2242224 - Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы

Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы

Реферат

Изобретение относится к области медицины и касается применения соединений формулы I для повышения активности пируватдегидрогеназы, что обеспечивает более эффективное лечение целого ряда заболеваний человека. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 61 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые повышают активность пируватдегидрогеназы (PDH), к способам их получения, к содержащим их в качестве активного ингредиента фармацевтическим композициям, способам лечения болезненных состояний, связанных с пониженной активностью PDH, к их применению в качестве лекарственных средств и к их применению при производстве лекарственных препаратов, используемых для повышения активности PDH у теплокровных животных, например человека. Энергию для синтеза комплексных молекул в тканях и в мышцах для сокращения обеспечивает аденозинтрифосфат (АТР). АТР генерируется в результате расщепления богатых энергией субстратов, например глюкозы или свободных жирных кислот с длинной цепью. В окисляемых тканях, таких как мышцы, большая часть АТР генерируется из ацетил КоА, который поступает в результате цикла лимонной кислоты, поэтому поступление (восполнение) ацетил КоА является решающим фактором для продуцирования АТР в окисляемых тканях. Ацетил КоА получается или за счет -окисления жирных кислот, или в результате метаболизма глюкозы посредством гликолитического пути обмена. При регулировании скорости образования из глюкозы ацетил КоА основным регуляторным ферментом является PDH, который катализирует окисление пирувата в ацетил КоА и диоксид углерода с сопутствующим восстановлением никотинамидадениндинуклеотида (NAD) в NADH.

При болезненных состояниях, таких как неинсулинозависимый (NIDDM) и инсулинозависимый (IDDM) сахарный диабет, увеличивается окисление липидов, сопровождаемое уменьшением использования глюкозы, что способствует гипергликемии. Уменьшенное использование глюкозы при IDDM и NIDDM связано с уменьшением активности PDH. Кроме того, дополнительным последствием уменьшенной активности PDH может быть увеличение концентрации пирувата, результатом которого является повышенная доступность лактата в качестве субстрата для печеночного глюконеогенеза. Можно вполне ожидать, что кроме уменьшения выброса печеночной глюкозы повышение активности PDH может увеличить скорость окисления глюкозы и, следовательно, ее общее использование.

Другим фактором, способствующим развитию сахарного диабета, является пониженная секреция инсулина, которая, как было показано (в генетической модели сахарного диабета грызунов Zhou et al. (1996), Diabetes 45:580-586), связана с уменьшенной активностью PDH в панкреатических -клетках.

Окисление глюкозы способно давать большее количество молекул АТР/моль кислорода, чем окисление жирных кислот. При таких состояниях, когда потребность в энергии может превосходить подвод энергии, например при ишемии миокарда, перемежающейся хромоте, церебральной ишемии и реперфузии, можно ожидать (Zaidan et al., 1998, J.Neurochem. 70:233-241), что сдвиг баланса использования субстрата в пользу метаболизма глюкозы, за счет повышения активности PDH, улучшит способность поддержания уровней АТР и, следовательно, функцию.

Можно ожидать, что средство, которое способно повышать активность PDH, является полезным при лечении таких состояний, при которых является очевидным избыток циркулирующей молочной кислоты, например в некоторых случаях сепсиса.

Было показано (Vary et al., 1988, Circ.Shock, 24:3-18), что агент дихлоруксусная кислота (DCA), который повышает активность PDH после экстренного введения животным, оказывает предсказанное действие на уменьшение гликемии (Stacpoole et al., 1978; N.Engl. J.Med. 298:526-530) и является лекарственным средством для лечения ишемии миокарда (Bersin and Stacpoole, 1997; American Heart Journal, 134:841-855) и молочной ацидемии (Stacpoole et al., 1983; N.Engl.J.Med. 309:390-396).

PDH представляет собой интрамитохондриальный многоферментный комплекс, состоящий из многочисленных копий нескольких субъединиц, включающий три ферментативные активности Е1, Е2 и Е3, необходимые для завершения превращения пирувата в ацетил КоА (Patei and Roche, 1990; FASEB J., 4:3224-3233). E1 катализирует необратимое удаление из пирувата СO₂; Е2 образует ацетил КоА и Е3 восстанавливает NAD в NADH. С комплексом связаны две дополнительные ферментативные активности: специфическая киназа, которая способна к фосфорилированию трех сериновых остатков Е1, и свободносвязанная специфическая фосфатаза, которая изменяет направление фосфорилирования. Фосфорилирование только одного из трех сериновых остатков делает Е1 неактивной. Доля PDH в его активном (дефосфорилированном) состоянии определяется балансом между активностью киназы и фосфатазы. Активность киназы можно регулировать in vivo относительной концентрацией метаболических субстратов, например NAD/NADH, КоА/ацетил КоА и адениндифосфата (ADP)/ATP, а также доступностью самого пирувата.

В описаниях Европейских патентов №617010 и 524781 раскрыты соединения, которые способны расслаблять гладкую мышцу мочевого пузыря и которые могут быть использованы при лечении недержания мочи. Заявитель обнаружил, что соединения настоящего изобретения являются в значительной степени подходящими для повышения активности PDH, т.е. свойство, которое не упоминается в ЕР 0617010 и ЕР 524781.

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что определенные соединения повышают активность PDH, это свойство имеет особое значение для лечения болезненных состояний, связанных с нарушениями использования глюкозы, например сахарного диабета, ожирения (Curto et al., 1997; Int.J.Obes. 21:1137-1142) и молочной ацидемии. Ожидается, что, кроме того, соединения могут найти применение при лечении таких заболеваний, где ограничена подача в ткани богатых энергией субстратов, например при лечении заболеваний периферических сосудов (включая перемежающуюся хромоту), сердечной недостаточности и некоторых кардиальных миопатий, мышечной слабости, гиперлипемии и атеросклероза (Stacpoole et al., 1978; N.Eng.J.Med. 298:526-530). Соединение, которое активирует PDH, может быть также пригодным для лечения болезни Альцгеймера (AD) (J.Neural Transm (1998) 105, 855-870).

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение предусматривает применение соединений формулы (I)

их солей и фармацевтически приемлемых расщепляемых in vivo пролекарств указанного соединения формулы (I); фармацевтически приемлемых солей указанного соединения или указанных пролекарств при производстве лекарственных препаратов, применяемых для повышения активности PDH у теплокровных животных, например людей, где

кольцо С является таким, как определено в (а) или (b);

R¹ является таким, как определено в (с) или (d);

n равно 1 или 2;

R² и R³ являются такими, как определено в (е) или (f);

(А-В) имеет значения, как определено в (g) или (h), и

R⁴ является таким, как определено в (i) или (j),

где (а) кольцо С является фенилом или углерод-связанным гетероарилом, выбранным из пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, где указанный фенил или гетероарил замещен на углероде в одном или обоих мета-положениях относительно положения связующей группы А-В или на углероде в пара-положении относительно положения связующей группы А-В заместителем Р¹ и Р² (где Р¹ и Р² являются такими, как они определены далее), и, кроме того, указанный фенил или гетероарил необязательно замещен на углероде в любом оставшемся мета-положении(ях) или пара-положении заместителем Р¹ или Р³ (где Р¹ и Р³ являются такими, как они определены далее);

(b) кольцо С выбирают из следующих пяти групп:

(i) фенила или углерод-связанного гетероарила, выбранного из пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, где указанный фенил или гетероарил является незамещенным, за исключением замещения посредством (R¹)_n , где R¹ и n являются такими, как они определены далее;

(ii) углерод-связанного триазина, необязательно замещенного на кольцевом углероде в мета- или и пара-положении относительно связующей группы А-В одним заместителем, выбранным из Р¹, Р², Р³ и Р⁴, где Р¹, Р², Р³ и Р⁴ являются такими, как они определены далее;

(iii) 6-членной углерод-связанной гетероарильной группы, содержащей 1-3 атома азота, где один или более кольцевых атомов азота окислены с образованием N-оксида, и гетероарильная группа необязательно замещена в любом из мета- или пара-положений относительно связующей группы А-В 1-3 заместителями, выбранными из Р¹, Р², Р³ и Р ⁴, где Р¹, Р², Р³ и Р⁴являются такими, как они определены далее;

(iv) фенила или углерод-связанного гетероарила, выбранного из пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, где указанный фенил или гетероарил замещен в мета- или пара-положении относительно связующей группы А-В одним заместителем, выбранным из Р³ и Р⁴, где Р³ и Р⁴ являются такими, как они определены далее, и

(v) фенила или углерод-связанного гетероарила, выбранного из пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, где указанный фенил или гетероарил замещен в любом из мета- или пара-положений относительно связующей группы А-В 2-3 заместителями, выбранными из Р¹, Р² , Р³и Р⁴, при условии, что, если один или более заместителей являются Р¹ или Р² , тогда, по меньшей мере, одним из других заместителей является Р⁴, при этом Р¹, Р², Р³ и Р⁴ являются такими, как они определены далее;

Р¹ является циано, трифторметилом, нитро, трифторметокси или трифторметилсульфанилом;

Р² является -Y¹Ar¹, где Аr¹ выбирают из группы, состоящей из фенила, углерод-связанного 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, и углерод-связанного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, при этом указанное фенильное или гетероарильное кольцо необязательно замещено на углероде 1-4 заместителями, выбранными из Q¹, где Q¹ является таким, как он определен далее, и Y¹ выбирают из -СО-, -SO- и -SО₂-;

Р³ является C_1-4 -алкилом, галоген-С_2-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-C_2-4-алкокси, С₂-С₄-алкенилокси, галогеном или гидрокси;

Р⁴ выбирают из следующих восьми групп:

1) галогенсульфонила, цианосульфанила;

2) -X¹-R⁵, где X¹ является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂ -, -SO₂O-, -NR⁶-, -N⁺O^-R⁶-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁷-, -NR⁸CO-, -OCONR⁹-, -CONR¹⁰SO ₂-, -NR¹¹SO₂-, -CH₂ -, -NR¹²COO-, -CSNR¹³-, -NR¹⁴ CS-, -NR¹⁵CSNR¹⁶-, -NR¹⁷CONR ¹⁸- или -NR¹⁹CONR²⁰SO₂ - (где каждый из R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² , R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ , R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет собой водород или C_1-4-алкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила) и R⁵ выбирают из водорода, С_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила, при этом C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_2-6-алкенил или С_2-6 -алкинил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси и гидрокси-С_1-6-алкила, при условии, что Р⁴ не является трифторметилсульфанилом, гидрокси, C_1-4-алкилом, галоген-C_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси или С_2-4-алкенилокси;

3) -X¹-C_1-6-aлкил-X²-R²¹, где X¹ является таким, как он определен выше, X² является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SО₂-, -OSO₂ -, -SO₂O-, -NR²²-, -N⁺O^-R²²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR²³ -, -NR²⁴CO-, -NR²⁵COO-, -SO₂ NR²⁶-, -NR²⁷SO₂-, -CH₂ -, -SO₂NR²⁸CO-, -OCONR²⁹-, -CSNR ³⁰-, -NR³¹CS-, -NR³²CSNR³³-, -NR³⁴CONR³⁵-, -CONR³⁶ SO₂-, -NR³⁷CONR³⁸SO₂ -, -SO₂NR³⁹CONR⁴⁰- или -SO₂NR³⁹CNNR⁴⁰- (где каждый из R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляет собой водород или C_1-4-алкил, причем C_1-4 -алкил может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, С₁-С₄-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила) и R²¹ является водородом или C_1-4-алкилом, причем C_1-4-алкил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси и гидрокси-C_1-6-алкила, или R²¹ является R⁴¹, где R⁴¹ является фенилом или 4-12-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической, и указанный фенил или гетероциклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из Q³, где Q³является таким, как он определен далее, при условии, что Р⁴не является C_1-4-алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси или галоген-С_1-4-алкокси;

4) -Х¹-С_2-6-алкенил-Х²-R²¹, где Х¹, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше при условии, что Р⁴ не является С_2-4-алкенилокси;

5) -Х¹ -С_2-6-алкинил-Х²-R²¹, где X¹, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

6) -Х¹-С_3-7-циклоалкил-Х ²-R²¹, где Х¹, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

7) -Х¹-С_1-6-алкил-С_3-7-циклоалкил-Х ²-R²¹, где Х¹, X² и R²¹являются такими, как они определены выше, и

8) -Y²Ar², где Y² является X¹, где Х¹ является таким, как он определен выше, и Ar выбирают из следующих шести групп:

(i) фенила, углерод-связанного 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, и углерод-связанного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанный фенил или гетероарильное кольцо замещено на углероде 1-4 заместителями, выбранными из Q¹ и Q², выключающими, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из Q², где Q¹ и Q² являются такими, как они определены далее;

(ii) углерод-связанного триазина или углерод-связанного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 3-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанное гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из Q¹ и Q², где Q¹ и Q² являются такими, как они определены далее;

(iii) 4-12-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из Q³, где Q³ является таким, как он определен далее, при условии, что если Аr² является азот-связанным гетероциклическим кольцом, Y²не является -SO₂-;

(iv) 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота, замещенный группой, выбранной из C_1-6-алкила, C_1-6-алканоила, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6-алкил) ₂карбамоила, бензоила или фенилсульфонила, и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из Q³, где Q³ является таким, как он определен далее;

(v) углерод-связанной 7-12-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из Q³, где Q³ является таким, как он определен далее, и

(vi) Ar¹, при условии, что если Аr² имеет значение Аr¹, тогда Y² не является -СО-, -SO- или -SO₂-; Q¹ является C_1-4-алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси, C_2-4-алкенилокси, циано, нитро, галогеном или трифторметилсульфанилом;

Q² выбирают из следующих десяти групп:

(1) кислорода (образующего при связывании с кольцевым углеродом оксогруппу и при окислении кольцевого азота N-оксид);

(2) галогенсульфонила, цианосульфанила;

(3) -X³-R ⁵, где X³ является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -SO₂ O-, -NR⁴²-, -N⁺O^-R⁴² -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁴³-, -NR⁴⁴CO-, -NR⁴⁵COO-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂-, -CH₂-, -SO₂NR⁴⁸CO-, -OCONR⁴⁹-, -CSNR⁵⁰-, -NR⁵¹CS-, -NR⁵²CSNR⁵³-, -NR⁵⁴ CONR⁵⁵-, -CONR⁵⁶SO₂-, -NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂-, -SO₂NR⁵⁷CNNR⁵⁸- или -SO₂NR⁵⁹ CONR⁶⁰- (где каждый из R⁴², R⁴³ , R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷ , R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ , R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵ , R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо представляет собой водород или C _1-4-алкил, при этом C_1-4-алкил может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила), и R⁵ является таким, как он определен выше, но при условии, что Q² не является трифторметилсульфанилом, C_1-4-алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси или С_2-4-алкенилокси;

(4) R⁴¹, где R⁴¹ является таким, как он определен выше;

(5) X³-С_1-6-алкил-Х²R²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше, но при условии, что Q² не является C_1-4-алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси или галоген-C_1-4-алкокси;

(6) -х³-C_2-6-алкенил -X²-R ²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше, при условии, что Q ² является С_2-4-алкенилокси;

(7) -Х³-C_2-6-алкинил-Х²-R²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

(8) -X³-С_3-7-циклоалкил-Х²R²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

(9) -х³-С_1-6-алкил-С _3-7-циклоалкил-Х²-R²¹, где X ³, X² и R²¹являются такими, как они определены выше, и

(10) -X³-R⁴¹, где R⁴¹ и X³ являются такими, как они определены выше;

Q³ выбирают из следующих четырех групп:

1) кислорода (образующего при связывании с кольцевым углеродом оксогруппу и при окислении кольцевого азота N-оксид);

2) циано, нитро или галогена;

3) галогенсульфонила, цианосульфанила и

4) -X⁴-R⁶¹, где X⁴ является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SО₂-, -OSO₂-, -SO₂O-, -NR⁶² -, -N⁺O^-R⁶²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁶³-, -NR⁶⁴CO-, -NR⁶⁵COO-, -SO₂NR⁶⁶-, -NR⁶⁷-, -CH₂-, -SO₂NR⁶⁸CO-, -OCONR⁶⁹ -, -CSNR⁷⁰-, -NR⁷¹CS-, -NR⁷² CSNR⁷³-, -NR⁷⁴CONR⁷⁵-, -CONR ⁷⁶SO₂-, -NR⁷⁷CONR⁷⁸ SO₂-, -SO₂NR⁷⁹CNNR⁸⁰ - или -SO₂NR⁷⁹CONR⁸⁰- (где каждый из R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ , R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹ , R⁷⁰, R⁷¹, R⁷², R⁷³ , R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷ , R⁷⁸, R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой водород или C_1-4-алкил, при этом C_1-4-алкил может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила) и R⁶¹ выбирают из водорода, C_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-7-алкенила и С_2-6-алкинила, при этом C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_2-6 -алкенил или С_2-6-алкинил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси и гидрокси-С_1-6-алкила;

(с) R¹ связан с кольцом С в орто-положении углерода относительно положения связующей группы А-В, и его выбирают из группы, состоящей из C_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси, С_2-4-алкенилокси, циано, нитро, галогена, трифторметилсульфанила и гидрокси;

(d) R¹ связан с кольцом С в орто-положении кольцевого атома углерода относительно положения связующей группы А-В, и его выбирают из следующих двух групп:

1) -X⁵-R⁸¹, где X⁵ является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -SO₂O-, -NR⁸²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁸³-, -NR⁸⁴CO-, -NR⁸⁵COO-, -SO₂NR⁸⁶-, -NR⁸⁷SO₂-, -CH₂-, -SО₂NR⁸⁸CO-, -OCONR⁸⁹ -, -CSNR⁹⁰-, -NR⁹¹CS-, -NR⁹² CSNR⁹³-,-NR⁹⁴CONR⁹⁵-, -CONR⁹⁶SO₂-, -NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂-, -SO₂NR⁹⁹CNNR¹⁰⁰- или -SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰- (где каждый из R⁸², R⁸³, R⁸⁴, R⁸⁵ , R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁸⁹ , R⁹⁰, R⁹¹, R⁹², R⁹³ , R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷ , R⁹⁸, R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо представляет собой водород или C _1-4-алкил, при этом C_1-4-алкил может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила) и R⁸¹ выбирают из водорода, C_1-6-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила, при этом C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_2-6 -алкенил или С_2-6-алкинил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси и гидрокси-С_1-6-алкила, при условии, что R¹ не является трифторметилсульфанилом, гидрокси, C_1-4 -алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-акокси, галоген-С_1-4-алкокси или С_2-4-алкенилокси, и

2) X⁶-R¹⁰¹, где X⁶ выбирают из прямой связи -СО-, -О-, -ОСН₂-, -S-, -SO-, -SO₂- и -NR¹⁰²- (где R¹⁰² является водородом или C_1-4-алкилом, при этом C_1-4-алкил может быть необязательно замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, амино, галогена, C_1-4-алкоксикарбонила, карбокси, C_1-6-алкокси или C_1-3-алкилсульфанила) и R¹⁰¹ является фенилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из циано, нитро, трифторметилсульфанила, C_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкокси, С_2-6-алкенилокси, галогена, гидрокси и амино;

n равно 1 или 2;

(е) каждый из R² и R³ независимо является C_1-3-алкилом, необязательно замещенным атомами в количестве от 1 до (2k+1), выбранными из фтора и хлора, где k представляет собой число атомов углерода в C_1-3-алкиле, при условии, что R² и R³ оба не могут быть метилом,

или R² и R³, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное атомами фтора в количестве от 1 до (2m-2), где m представляет собой число атомов углерода в указанном кольце;

(f) R² и R³ оба являются метилом или один из R² и R³ является водородом или галогеном и другой является галогеном или C_1-3-алкилом, необязательно замещенным атомами в количестве от 1 до (2k+1), выбранными из фтора и хлора, где k представляет собой число атомов углерода в C_1-3-алкиле, при условии, что когда или R², или R³ является галогеном, R⁴ не является гидрокси, и при условии, что когда или R², или R³ является водородом, R⁴ не является водородом;

(g) А-В выбирают из -NHCO-, -OCH₂-, -SCH₂-, -NHCH₂-, транс-винилена и этинилена;

(h) А-В является -NHCS- или -СОСН₂ -;

(i) R⁴ является гидрокси;

(j) R⁴ является водородом, галогеном, амино или метилолом,

но исключая соединения, где кольцо С выбирают из (а), и R¹ выбирают только из (с), и R² и R³ выбирают из (е), и А-В выбирают из (g), и R⁴ выбирают из (i).

Q¹ преимущественно является C_1-2-алкилом, галоген-С_1-2-алкилом, C_1-2 -алкокси, циано или галогеном.

В одном варианте настоящего изобретения Аr является фенилом или 4-пиридилом и необязательно замещенным, как определено выше.

В другом варианте настоящего изобретения Аr¹ является фенилом и необязательно замещенным, как определено выше.

Y¹ предпочтительно является -SO₂- или -SO-, более предпочтительно -SO₂ -.

Преимущественными значениями Х¹ являются прямая связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶ -, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁷-, -NR⁸СO-, -OCONR⁹-, -CONR¹⁰SO₂-, -NR¹¹SO₂-, -CH₂-, -NR¹²COO-, -CSNR¹³-, -NR¹⁴CS-, -NR¹⁵CSNR ¹⁶-, -NR¹⁷CONR¹⁸- и -NR¹⁹CONR²⁰SO₂- (где каждый из R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет собой водород или C_1-2-алкил, или C_1-2-алкоксиэтил).

Предпочтительными значениями X¹ являются

-О-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶-, -COO-, -CONR ⁷-, NR⁸СO-, -NR¹¹SO₂ -, -CH₂- и -NR¹²COO- (где каждый из R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹ и R¹² независимо представляет собой водород, C_1-2 -алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

Более предпочтительными значениями X¹ являются -SO- и -SО₂-.

R⁵ преимущественно выбирают из водорода, C_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, C_2-4 -алкенила и C_2-4-алкинила, при этом C_1-4 -алкил, С_3-7-циклоалкил, С_2-4-алкенил или C_2-4-алкинил необязательно замещен, как определено выше.

R⁵ предпочтительно выбирают из водорода, C_1-4-алкила и С_3-7-циклоалкила, при этом C_1-4-алкил или С_3-7-циклоалкил необязательно замещен, как определено выше.

Преимущественными значениями X² являются -О-, -NR²²-, -S-, -SO- и -SO ₂- (где R²² является водородом или C_1-4-алкилом).

Предпочтительными значениями X² являются -О-, -NR²²-, -S-, -SO- и -SO₂- (где R²² является водородом или C_1-2-алкилом).

Более предпочтительными значениями X² являются -О- и -NR²²- (где R²² является водородом или C_1-2-алкилом).

Преимущественными значениями X⁴ являются прямая связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂, -NR⁶²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR ⁶³-, -NR⁶⁴CO-, -NR⁶⁵COO-, -SO ₂NR⁶⁶-, -NR⁶⁷SO₂-, -CH₂-, -SO₂NR⁶⁸CO-, -OCONR⁶⁹-, -CSNR⁷⁰-, -NR⁷¹CS-, -NR⁷²CSNR⁷³-, -NR⁷⁴CONR⁷⁵ -, -CONR⁷⁶SO₂-, -NR⁷⁷CONR⁷⁸SO₂- и -SО₂NR⁷⁹CONR⁸⁰- (где каждый из R⁶², R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹, R⁷², R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶, R⁷⁷, R⁷⁸, R⁷⁹ и R⁸⁰ независимо представляет собой водород, C_1-2 -алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

Предпочтительными значениями X⁴ являются -О-, S-, -SO-, -SО₂ -, -NR⁶²-, -COO-, -CONR⁶³-, -NR⁶⁴ CO- и -NR⁶⁷SO₂-, (где каждый из R⁶², R⁶³, R⁶⁴ и R⁶⁷ независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

Более предпочтительными значениями X⁴ являются -О-, -S-, -SO- и -SO₂-.

В соответствии с другим аспектом изобретения более предпочтительными значениями X⁴ являются -О-, -S-, -SO-, -CONR⁶³- и -SO₂-.

R⁶¹ преимущественно выбирают из водорода, C_1-4-алкила, С_3-7 -циклоалкила, С_2-4-алкенила и С_2-4-алкинила, при этом C_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С _2-4-акенил или С_2-4-алкинил необязательно замещен, как определено выше.

R⁶¹ предпочтительно выбирают из водорода, C_1-4-алкила и С_3-7 -циклоалкила, при этом C_1-4-алкил или С_3-7 -циклоалкил необязательно замещен, как определено выше.

Q³ преимущественно выбирают из следующих трех групп:

(i) кислорода (образующего при связывании с кольцевым углеродом оксогруппу и при окислении кольцевого азота N-оксид);

(ii) циано, нитро или галогена и

(iii) -X⁴ -R⁶¹, где X⁴ и R⁶¹ являются такими, как они определены выше.

R⁴¹ преимущественно является фенилом, 5-6-членным гетероциклическим ароматическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или 5-7-членной гетероциклической неароматической группой, содержащей 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, при этом фенил, гетероциклическое ароматическое кольцо или гетероциклическая неароматическая группа необязательно замещены, как определено выше.

R²¹ преимущественно является водородом или C_1-4-алкилом.

X³ преимущественно является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR ⁴²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁴³-, -NR⁴⁴CO-, -NR⁴⁵COO-, -SO₂NR⁴⁶ -, -NR⁴⁷SO₂-, -CH₂-, -SO₂NR⁴⁸CO-, -OCONR⁴⁹-, -CSNR⁵⁰-, -NR⁵¹CS-, -NR⁵²CSNR⁵³ -, -NR⁵⁴CONR⁵⁵-, -CONR⁵⁶SO₂-, -NR⁵⁷CONR⁵⁸SO₂- или -SO₂NR⁵⁹CONR⁶⁰- (где каждый из R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ , R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹ , R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³ , R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ , R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

X³ предпочтительно является -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴²-, -COO-, -CONR ⁴³-, -NR⁴⁴CO-, -SO₂NR⁴⁶-, -NR⁴⁷SO₂-, -SO₂NR⁴⁸CO- и -CONR⁵⁶SO₂-, (где каждый из R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁶ , R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁵⁶независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

Q² преимущественно выбирают из следующих семи групп:

2) галогенсульфонила, цианосульфанила;

3) -х³-R⁵, где X³ и R⁵ являются такими, как они определены выше, но при условии, что Q² не является трифторметилсульфанилом, C_1-4-акилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4 -алкокси, галоген-C_1-4-алкокси или С_2-4 -алкенилокси;

4) R⁴¹, где R⁴¹ является таким, как он определен выше;

5) -х³-С_1-4-алкил-Х^2-R²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

6) -х³-С_3-7-циклоалкил-Х²-R²¹, где X³, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше, и

7) -х³-R⁴¹, где R⁴¹ и X³ являются такими, как они определены выше.

Q² предпочтительно является -х³-R⁵, где X ³ и R⁵ являются такими, как они определены выше, но при условии, что Q² не является трифторметилсульфанилом, C_1-4-алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси или С_2-4-алкенилом.

Аr² преимущественно выбирают из следующих двух групп:

(1) фенила, углерод-связанного 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, и углерод-связанного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где указанный фенил или гетероарильное кольцо замещены при углероде 1-4 заместителями, выбранными из Q¹ и Q², включающими, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из Q², где Q¹ и Q²являются такими, как они определены выше, и

(2) Аr¹, при условии, что если Аr² имеет значение Аr¹, тогда Y² не является -СО-, -SO- или -SO₂-.

Аr² предпочтительно является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из Q².

Р⁴ преимущественно выбирают из следующих пяти групп:

(1) галогенсульфонила, цианосульфанила;

(2) -X¹-R⁵, где X¹ и R⁵ являются такими, как они определены выше, при условии, что Р⁴ не является трифторметилом, трифторметокси, трифторметилсульфанилом, гидрокси, C_1-4 -алкилом, галоген-С_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси или С_2-4-алкенилокси;

(3) -Х¹-С_1-4-алкил-Х² -R²¹, где X¹, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше;

(4) -Х¹-С_3-7-циклоалкил-Х²R²¹ , где X¹, X² и R²¹ являются такими, как они определены выше, и

(5) -Y²-Ar ², где Y² и Аr² являются такими, как они определены выше.

Р⁴ предпочтительно выбирают из следующих трех групп:

(1) галогенсульфонила, цианосульфанила;

(3) -Y²Ar², где Y² и Аr² являются такими, как они определены выше.

R¹⁰¹ преимущественно является фенилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из циано, нитро, трифторметилсульфанила, C_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, галоген-С_1-4-алкокси, C_1-2-алкенилокси, галогена, гидрокси и амино.

X⁶ преимущественно выбирают из прямой связи, -СО-, -О-, -ОСН ₂-, -S-, -SO-, -SO₂- и -NR¹⁰² - (где R¹⁰² является водородом или C_1-2 -алкилом).

R⁸¹ преимущественно выбирают из водорода, C_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, С_2-4-алкенила и С_2-4-алкинила, при этом C_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_2-4-алкенил или С_2-4-алкинил необязательно замещен, как определено выше.

R⁸¹ предпочтительно выбирают из водорода, C_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, при этом C_1-4-алкил и С_3-7-циклоалкил необязательно замещен, как определено выше.

X⁵ преимущественно является прямой связью, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR ⁸²-, -CO-, -COO-, -OCO-, -CONR⁸³-, -NR⁸⁴CO-, -NR⁸⁵COO-, -SO₂NR⁸⁶ -, -NR⁸⁷SO₂-, -CH₂-, -SO₂NR⁸⁸CO-, -OCONR⁸⁹-, -CSNR⁹⁰-, -NR⁹¹CS-, -NR⁹²CSNR⁹³ -, -NR⁹⁴CONR⁹⁵-, -CONR⁹⁶SO₂-, -NR⁹⁷CONR⁹⁸SO₂- или -SO₂NR⁹⁹CONR¹⁰⁰- (где каждый из R⁸², R⁸³, R⁸⁴, R⁸⁵ , R⁸⁶, R⁸⁷, R⁸⁸, R⁸⁹ , R⁹⁰, R⁹¹, R⁹², R⁹³ , R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷ , R⁹⁸, R⁹⁹ и R¹⁰⁰ независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

X⁵ предпочтительно является прямой связью, -О-, -NR⁸²-, -СО-, -COO-, -CONR⁸³-, -NR⁸⁴CO-, -NR⁸⁷SO₂ - (где каждый из R⁸², R⁸³, R⁸⁴ и R⁸⁷ независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_1-2-алкоксиэтил).

Преимущественными значениями R¹ в группе (с) являются C_1-4 -алкил, C_1-4-галогеналкил, C_1-4-алкокси, циано, нитро, галоген и гидрокси.

Предпочтительными значениями R¹ в группе (с) являются C_1-2-алкил, C_1-2-алкокси, циано, нитро, галоген и гидрокси.

Более предпочтительными значениями R¹ в группе (с) являются метил, метокси, нитро, фтор, хлор, бром и гидрокси.

В особенности предпочтительными значениями R¹ в группе (с) являются метокси, нитро, фтор, хлор, бром и гидрокси.

В соответствии с одним аспектом изобретения R¹предпочтительно выбирают из галогена, нитро, C_1-4-алкила, C_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила и водорода.

В соответствии с другим аспектом изобретения R¹ предпочтительно выбирают из C_1-4-алкокси, галогена, нитро или R¹является X⁵-R⁸¹, где X⁵ является прямой связью, -NH-, -NHCO-, -SO-, -SO₂-, -NHSO₂ - и R⁸¹ является Н, C_1-6-алкилом, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом или R¹ является -X⁶-R¹⁰¹, где X⁶ является -СО- и R¹⁰¹ является фенилом, замещенным галогеном.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения R¹ предпочтительно выбирают из фтора и хлора.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения R¹предпочтительно не является водородом.

n предпочтительно равно 1.

Предпочтительным значением А-В в группе (g) является NHCO.

Преимущественными значениями кольца С в группе (а)

Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы

Патент 2242224