Применение эпотилонов для лечения рака

Применение эпотилонов для лечения рака

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения рака различной локализации. Для этого вводят эпотилон В с интервалом от одной до шести недель, при этом однократную дозу в мг/м² рассчитывают по формуле: (0,1-Y)·N, где Y=6, а N - количество недель между введением. Способ обеспечивает высокое противоопухолевое действие при хорошей переносимости препарата. 28 з.п. ф-лы, 11 табл.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение относится к лечению пролиферативной болезни, прежде всего к определенным схемам лечения с использованием эпотилона, прежде всего эпотилона В; предпочтительно опухоли желудочно-кишечного тракта, более предпочтительно (1) опухоли ободочной кишки и/или прямой кишки (колоректальная опухоль), прежде всего если она не поддается лечению с использованием (по крайней мере, одного) противоракового агента из класса таксана, в частности TAXOL® (паклитаксел в виде препаративной формы, предназначенной для клинического применения), и/или по крайней мере одному типу стандартного лечения другим химиотерапевтическим агентом, прежде всего 5-флуорацилом; (2) опухоли мочеполовой системы, более предпочтительно опухоли предстательной железы, включая первичные и метастатические опухоли, прежде всего опухоли, не поддающейся лечению гормонами ("рак предстательной железы, не поддающийся лечению гормонами"), и/или лечению другими стандартными химиотерапевтическими агентами; (3) эпидермоидной опухоли, более предпочтительно эпидермоидной опухоли головы и шеи, наиболее предпочтительно опухоли рта; (4) рака легкого, более предпочтительно немелкоклеточного рака легкого, прежде всего любой из таких опухолей, которые не поддаются лечению одним или несколькими химиотерапевтическими агентами (прежде всего вследствие множественной устойчивости к лекарствам), прежде всего к лечению с использованием противораковых агентов из класса таксана, в частности TAXOL®; или (5) опухоли молочной железы, более предпочтительно опухоли, которая обладает множественной устойчивостью к лекарствам, прежде всего к лечению с использованием противораковых агентов из класса таксана, в частности TAXOL®; изобретение также прежде всего относится к лечению обладающей множественной устойчивостью к лекарствам опухоли легкого (предпочтительно мелкоклеточной опухоли), обладающей множественной устойчивостью к лекарствам опухоли молочной железы или обладающей множественной устойчивостью к лекарствам эпидермоидной опухоли, или в более широком смысле изобретение относится к схеме лечения, предназначенной для лечения вышеуказанной или (в более широком смысле) любой другой опухоли, главным образом невосприимчивой к одному или нескольким химиотерапевтических агентам, прежде всего обладающей множественной устойчивостью к лекарствам и/или невосприимчивой к TAXOL®, таких как меланома, рак яичника, рак панкреатической железы, нейробластома, рак головы и шеи, или рак мочевого пузыря, или в более широком смысле рак почки, мозга или желудка; предусматривающему введение эпотилона, прежде всего эпотилона В в качестве цитотоксического агента; под понятие "лечение" также подпадает (I) способ лечения (лечение) указанной болезни, предусматривающий введение, по крайней мере однократное введение терапевтически эффективного количества указанного цитотоксического агента (предпочтительно эпотилона, прежде всего эпотилона В, в каждом случае предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем) теплокровному животному, прежде всего нуждающемуся в таком лечении; (II) применение указанного цитотоксического агента для лечения пролиферативной болезни; (III) применение указанного цитотоксического агента для изготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения указанной пролиферативной болезни (включая смешение указанного цитотоксичного агента с фармацевтически приемлемым носителем); (IV) фармацевтическая композиция, содержащая дозу указанного цитотоксического агента, необходимую для лечения указанной пролиферативной болезни. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к лечению пациентов (людей) или групп пациентов в том случае, когда другие способы лечения, прежде всего стандартная обработка химиотерапевтическими средствами, прежде всего 5-флуорацилом, или терапия с использованием противораковых агентов из класса таксана, таких как TAXOL®, оказалась неэффективной. Изобретение также относится к эпотилону, прежде всего к эпотилону В, предназначенному для лечения пролиферативной болезни, прежде всего болезни, не поддающейся к лечению стандартными терапевтическими средствами.

Предпосылки создания изобретения

Рак является главной нерешенной до сих пор медицинской проблемой. Первоочередным лечением болезни часто является лечение путем хирургического вмешательства, лечение с помощью облучения или сочетание этих способов, однако часто болезнь возобновляется (появляются метастазы). Химиотерапевтические обработки для большинства видов рака не приводят к излечению, а только замедляют развитие болезни. Как правило, опухоли и их метастазы становятся нечувствительными к химиотерапии, это явление известно под названием развитие множественной устойчивости к лекарствам. Во многих случаях опухоли с самого начала присуща устойчивость к определенным классам химиотерапевтических агентов [см. DeVita V.T., Principles of Cancer Management: Chemotherapy. B: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita V.T. и др. (ред.), 5-е изд., Lippincot-Raven, Philadelphia, New York, стр. 333-347, (1977); или Cleton F.J., Chemotherapy: general aspects. B: Oxford Textbook of Oncology; Peckham M. и др., Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo, том. 1, стр. 445-453 (1995)]. Это имеет место, например, в случае опухоли легкого, прежде всего, мелкоклеточной карциномы легкого, или также эпидермоидных опухолей, таких как эпидермоидные опухоли головы и шеи, прежде всего рта, или также опухолей молочной железы. Другими механизмами, обуславливающими то, что опухоли не излечиваются (не поддаются лечению), могут быть, например, наличие мутаций тубулина или механизмов, опосредуемых глутатионом.

Рак кишки, прежде всего колоректальный рак, представляет собой особый случай нерешенных медицинских проблем лечения рака. Первоочередным лечением болезни часто является лечение путем хирургического вмешательства, лечение с помощью облучения или сочетание этих способов, однако часто болезнь возобновляется (появляются метастазы). Основные химиотерапевтические обработки при рецидиве колоректального рака включают применение 5-флуорацила. Однако в лучшем случае такое лечение обеспечивает лишь замедление развития болезни, так как опухоли обычно становятся невосприимчивыми к лечению. Химиотерапия на этой стадии развития устойчивости болезни включает применение других классических цитотоксических агентов, однако все они считаются недостаточно эффективными [см. Cohen и др., Cancer of the colon. B: Cancer. Principles and Practice of Oncology; DeVita и др. (ред.), 5-е издание, Lippincott Raven, Philadelphia, New York, стр. 1144-1197, 1997; или Rowinsky, Ann. Rev. Med. 353-374 (1997)]. Также и для рака мочеполовой системы, прежде всего рака предстательной железы, представляющего собой еще одну нерешенную медицинскую проблему, первоочередное лечение, как отмечалось выше для колоректального рака, сталкивается с аналогичными проблемами. Основное химиотерапевтическое лечение при рецидиве рака предстательной железы включает применение антиандрогенов и рецидив часто является зависимым от андрогена. Однако такое лечение обеспечивает только замедление развития болезни, поскольку опухоли почти всегда становятся невосприимчивыми к антиандрогенам в течение периода времени от 6 месяцев до 2 лет (опухоли предстательной железы, не поддающиеся лечению гормонами). Химиотерапия болезней на этой стадии развития устойчивости к антиандрогенам включает применение митоксантрона или других классических противораковых цитотоксических агентов, однако все они считаются недостаточно эффективными [см. Oesterling и др., Cancer of the prostate. B: Cancer. Principles and Practice of Oncology; DeVita и др. (ред.), 5-е издание, Lippincott Raven, Philadelphia, New York, стр. 1322-1386, 1997; Sternberg, Cancers of the genitourinary tract. B: Cavalii и др. (ред.). Textbook of Medical Oncology; или Roth B.J., Semin. Oncol. (6 дополн. 14), 49-55 (1996)].

Среди цитотоксичных агентов, предназначенных для лечения опухолей, очень важным соединением является TAXOL®, стабилизирующий микротрубки агент, пользующийся большим спросом на рынке [см. Rowinsky E.K., The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 353-374 (1997)].

Однако TAXOL® имеет много недостатков. Прежде всего серьезную проблему представляет собой его плохая растворимость в воде. Оказывается необходимым вводить TAXOL® в виде композиции с Cremophor EL® (полиэтоксилированное касторовое масло; фирма BASF, Ludwigshafen, Германия), которое обладает серьезными побочными действиями, вызывая среди прочего аллергические реакции, которые, как сообщалось, в одном случае даже привели к смерти пациента. Более того, известно, что некоторые типы опухолей являются невосприимчивыми к обработке TAXOL® даже в том случае, если лекарство вводят в качестве начальной (интенсивной) терапии, или у опухолей развивается устойчивость к TAXOL® после нескольких циклов применения.

Хотя таксан, являющийся представителем класса противораковых противомикротубулярных агентов, был назван "вероятно наиболее важным вкладом в арсенал химиотерапевтических средств борьбы с раком в течение последних нескольких десятилетий" [см. Rowinsky E.K., Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)] и несмотря на коммерческий успех TAXOL®, имеются ограничения для эффективного применения TAXOL®. Лечение с помощью TAXOL® связано с возникновением целого ряда существенных побочных эффектов и некоторые важные классы твердых опухолей, а именно опухоли ободочной кишки и предстательной железы слабо поддаются действию этого соединения (см. Rowinsky E.K., в упомянутом месте). В частности, считается, что при применении в качестве индивидуально TAXOL® обладает слабой клинической активностью в отношении колоректального рака, рака почки, предстательной железы, панкреатической железы, желудка и головного мозга [см. Rowinsky E.K., в упомянутом месте; Bitton R.J. и др., Drug Saf. 196-208 (1995); или Arbuck S.G. и др., J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 11-24 (1993)]. Например, эффективность TAXOL® может быть серьезно ограничена механизмами приобретенной устойчивости к лекарству, опосредованных различными механизмами, такими как сверхэкспрессия фосфогликопротеинов, действующих как насосы, откачивающие лекарства.

Таким образом, существует необходимость в нахождении соединений и разработке соответствующих схем приема лекарственных средств с использованием этих соединений, расширяющих арсенал средств для лечения рака, прежде всего применительно к большинству случаев, когда лечение таксанами и другими соединениями, обладающими противораковой активностью, не обеспечивает выживание в течение продолжительного периода.

Эпотилоны, прежде всего эпотилоны А и В представляют собой новый класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. у Gerth К. и др., J. Antibiot. 560-563 (1966); или у Hoefle и др. DE 4138042), описываются формулой:

где R обозначает атом водорода (эпотилон А) или метил (эпотилон В).

Эти соединения обладают следующими преимуществами:

(I) они обладают лучшей растворимостью в воде, чем TAXOL®, и вследствие этого более пригодны для включения в композицию; и

(II) имеются данные о том, что в опытах с использованием культур клеток они также обладают активностью в отношении пролиферации клеток, которые в результате активности связанного с Р-гликопротеином "откачивающего насоса" стали обладать множественной устойчивостью к лекарствам, проявляя устойчивость к обработке другими химиотерапевтическими агентами, например TAXOL® [см. у Bollag D.M. и др., "Epotilones, a new class of tubule-stabilizing agents with a Taxol-like mechanism of action". Cancer Research 2325-2333 (1995); и у Bollag D.M., Exp. Opin. Invest. Drugs 867-873 (1997)]; и

(III) установлено, что несмотря на то, что они, по-видимому, имеют одинаковую мишень, т.е. стерически проксимальный сайт связывания на микротрубке, эпотилоны обладают более высокой активностью в отношении устойчивой к действию TAXOL® линии клеток карциномы яичника с модифицированным -тубулином [см. у Kowalski R.J. и др., J. Biol. Chem. 272(4), 2534-2541 (1997)].

С другой стороны, они являются высокотоксическими и поэтому считалось, что их применение для лечения рака in vivo практически невозможно [см., например, PNAS 9642-9647 (1998)]. При создании изобретения неожиданно было установлено, что на самом деле могут быть найдены схемы приема лекарственных средств, которые позволяют, с одной стороны, осуществлять лечение опухолей с помощью эпотилонов, прежде всего эпотилона В; и с другой стороны, проводить лечение определенных групп пациентов, которые являются невосприимчивыми к другим видам лечения вследствие множественной устойчивости к лекарствам, таким как таксаны, например TAXOL®, не поддаются лечению вследствие развития множественной устойчивости к лекарствам и/или какого-либо другого механизма.

Задачей настоящего изобретения прежде всего является разработка схем эффективного лечения in vivo с использованием эпотилонов, предпочтительно эпотилона А или прежде всего эпотилона В, позволяющих осуществлять лечение болезней, связанных с опухолью, например меланомы, рака яичника, рака панкреатической железы, нейробластомы, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, почки, головного мозга, желудка или предпочтительно колоректального рака, рака предстательной железы, молочной железы, легкого (прежде всего немелкоклеточного рака легкого) или эпидермоидов, например эпидермоидного рака головы и шеи, прежде всего рта.

Хотя в целом схема лечения позволяет осуществлять лечение различных типов опухолей уже в форме основного лечения, изобретение предпочтительно относится к лечению опухолей, которые, как это предполагается или установлено, не поддаются лечению другими химиотерапевтическими агентами, например стандартному лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, прежде всего флуорацилом и/или таксаном, например лечению с использованием TAXOL®.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что пролиферация даже таких клеток опухоли и опухолей, которые не поддаются стандартному лечению другими химиотерапевтическими агентами, например, 5-флуорацилом; и/или лечению соединением из класса таксанов, наиболее предпочтительно TAXOL®, прежде всего таких опухолей, как колоректальная опухоль, прежде всего такая, которая также не поддается стандартному лечению, например, с помощью 3-флуорацила; или опухоль легкого, прежде всего немелкоклеточный рак легкого; эпидермоидная опухоль, более предпочтительно эпидермоидная опухоль головы и шеи, такая, как опухоль рта; или опухоль молочной железы; и/или их метастазы, может быть уменьшена или приостановлена, так что даже возможны регресс или исчезновение опухоли.

Подробное описание предпочтительных объектов изобретения

Настоящее изобретение предпочтительно касается следующего объекта, являющегося частью изобретения:

Если в описании употребляется понятие "лечение пролиферативной болезни" или опухоли, рака или т.п., то подразумевается

а) способ лечения (то же, что и лечение) пролиферативной болезни, включающий стадию введения (по крайней мере в виде однократной обработки) эпотилона, предпочтительно эпотилона А и/или В, прежде всего эпотилона В, (предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем) теплокровному животному, прежде всего человеку, нуждающемуся в таком лечении, в такой дозе, которая позволяет осуществлять лечение болезни (то же, что и терапевтически эффективное количество), предпочтительно в дозе (в количестве), указанной (м) выше и ниже в настоящем описании в качестве предпочтительной (го);

б) применение эпотилона, предпочтительно эпотилона А и/или В, прежде всего эпотилона В для лечения пролиферативной болезни, или эпотилона, прежде всего эпотилона В, для применения при лечении болезни (прежде всего у человека);

в) применение эпотилона, предпочтительно эпотилона А и/или В, прежде всего эпотилона В, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения пролиферативной болезни; и/или

г) фармацевтическая композиция, включающая дозу эпотилона, предпочтительно эпотилона А и/или В, прежде всего эпотилона В, пригодную для лечения пролиферативной болезни; или любая комбинация объектов изобретения, указанных в разделах а), б), в) и г), допустимая для патентования в стране, в которой подается данная заявка;

д) способ применения эпотилона для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения пролиферативной болезни, предусматривающий смешение эпотилона с фармацевтически приемлемым носителем. В тех случаях, когда вместо понятия "пролиферативная болезнь" употребляется понятие болезнь, связанная с опухолью, или конкретная опухоль (например, опухоль ободочной кишки, карцинома ободочной кишки или рак ободочной кишки; или опухоль предстательной железы, карцинома предстательной железы или рак предстательной железы), то следует понимать, что оно относится ко всем объектам, перечисленным в разделах а)-д), это означает, что в соответствии с патентуемым объектом изобретения в разделах а)-д) вместо понятия "пролиферативная болезнь" может быть записана соответствующая болезнь, связанная с опухолью; предпочтительно любое лечение согласно а)-д) относится к лечению людей.

Первый объект настоящего изобретения относится к лечению пролиферативной болезни, которая не поддается лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, при котором эпотилон, предпочтительно эпотилон А и/или В, прежде всего эпотилон В, вводят теплокровному животному, прежде всего человеку, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, прежде всего в терапевтически эффективном количестве.

Второй объект настоящего изобретения относится к схеме лечения in vivo пролиферативной болезни, прежде всего рака, который не поддается лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, прежде всего из класса таксана, такими как TAXOL®, и/или 5-флуорацилом, согласно которому эпотилон, предпочтительно эпотилон А и/или В, прежде всего эпотилон В, вводят теплокровному животному, прежде всего человеку, в дозе, находящейся в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 100%, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 100% (однократное введение) от максимальной переносимой дозы (МПД); и одну или несколько (предпочтительно от двух до семи) дополнительных доз, каждая из которых предпочтительно находится в указанном выше диапазоне доз, вводят в течение одного или нескольких дополнительного (ых) цикла(ов) обработки, прежде всего с интервалом между циклами обработки, составляющим одну неделю или более одной недели после предыдущей обработки, более предпочтительно через приблизительно 1 - приблизительно б недель, наиболее предпочтительно через приблизительно 1 - приблизительно 3 недели после предыдущего цикла обработки соответственно. В целом такая схема лечения, при которой высокую дозу вводят в течение двух или большего количества циклов обработки с перерывами в течение одной-шести, предпочтительно в течение одной-трех недель между введениями, является более предпочтительным по сравнению с более частыми обработками меньшими дозами, прежде всего потому, что это позволяет уменьшить частоту и продолжительность госпитализации и потому, что такой режим вызывает более сильные противоопухолевые воздействия и обладает меньшей токсичностью по сравнению с более частыми обработками и более сильной противоопухолевой эффективностью по сравнению с менее частыми обработками.

Предпочтительно дозу эпотилона В, предназначенную для введения людям, вычисляют согласно формуле (I)

где N (выше и ниже в настоящем описании представляет собой целое (например, 1, 2 или 3) или дробное число (например, 1,5 или 2,3)) обозначает число недель между обработками (предпочтительно число, находящееся в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 6 (это соответствует интервалу от приблизительно 1 до приблизительно 6 недель), прежде всего от приблизительно 1 до приблизительно 3 (это соответствует предпочтительному интервалу от приблизительно 1 до приблизительно 3 недель) и у равно 6 или предпочтительно 5, более предпочтительно 4.

Более предпочтительно дозу для обработки вычисляют согласно формуле II

еще более предпочтительно дозу для обработки вычисляют согласно формуле III

и наболее предпочтительно дозу для обработки вычисляют согласно формуле IV

где в каждой из формул II-IV N имеет значение, указанное для формулы I. Для доз, рассчитанных согласно любой из формул I-IV, должно соблюдаться следующее условие: доза для однократного введения, даже если расчет дает более высокое значение, не должна превышать приблизительно 18 мг/м². Предпочтительно для еженедельной обработки применяют дозу от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мг/м², предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг/м², более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мг/м², еще более предпочтительно от 0,1 до 1,7 мг/м² и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 мг/м ²; для трехнедельного режима обработки (обработка через каждые три недели или на каждой третьей неделе) применяют дозу от приблизительно 0,3 до приблизительно 18 мг/м² , предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 15 мг/м², более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 12 мг/м², еще более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 7,5 мг/м², еще более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 5 мг/м² и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мг/м². Эту дозу предпочтительно вводят человеку внутривенно (в.в.) в течение 2-180 мин, предпочтительно в течение 2-120 мин, более предпочтительно в течение периода времени от приблизительно 5 до приблизительно 30 мин, наиболее предпочтительно в течение периода времени от приблизительно 10 до приблизительно 30 мин, например в течение приблизительно 30 мин.

Предпочтительно особенно в случае еженедельной обработки для того, чтобы дать возможность достаточного восстановления после предыдущей обработки, например после 3, 4, 6, 8 или большего количества циклов обработки, следует устраивать периоды отдыха продолжительностью более чем одна неделя, более предпочтительно в течение 2-10 недель, еще более предпочтительно в течение 3-6 недель в зависимости от состояния пациента.

Третий объект изобретения касается схемы лечения in vivo пролиферативной болезни, прежде всего такой, которая не поддается лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, согласно которому эпотилон, предпочтительно эпотилон А и/или В, прежде всего эпотилон В вводят еженедельно теплокровному животному, прежде всего человеку, в дозе, составляющей менее 80%, более предпочтительно менее 50% от максимальной переносимой дозы (МПД).

Четвертый объект изобретения касается лечения in vivo пролиферативной болезни, прежде всего такой, которая не поддается лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, прежде всего 5-флуорацилом или стабилизирующим микротрубки агентом из класса таксана, прежде всего TAXOL®, например обладающей множественной устойчивостью к лекарствам опухоли, согласно которому теплокровному животному, прежде всего человеку вводят эпотилон, прежде всего эпотилон В.

Пятый объект изобретения касается лечения in vivo пролиферативной болезни, прежде всего такой, которая не поддается лечению одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, путем совместного введения (а) эпотилона, предпочтительно эпотилона А и/или эпотилона В, прежде всего эпотилона В, в сочетании с (б) другим противоопухолевым химиотерапевтическим агентом, предпочтительно режим совместного лечения является таким, что компоненты (а) и (б) вводят теплокровному животному, прежде всего человеку (прежде всего нуждающемуся в таком лечении) в комбинации в таких количествах, которые в сумме являются терапевтически эффективными в отношении пролиферативной болезни, предпочтительно такой, которая поддается лечению путем введения эпотилона, более предпочтительно эпотилона А и/или эпотилона В, прежде всего эпотилона В; предпочтительно такое введение осуществляют человеку, который страдает от опухоли, которая не поддается лечению другими химиотерапевтическими агентами, например прежде всего лечению 5-флуорацилом или прежде всего противораковыми агентами из класса таксана, такими как TAXOL®.

В этой связи изобретение также относится к комбинированной композиции, включающей компоненты (а) и (б), как они определены в последнем абзаце.

Изобретение также относится к предназначенному для лечения пролиферативной болезни продукту, который включает компонент (а) и компонент (б), как они определены выше во втором от данного абзаце, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или без них, представляющему собой комбинированную композицию, предназначенную для одновременного или поэтапного введения теплокровному животному, прежде всего человеку, в течение достаточно непродолжительного периода времени для того, чтобы действующие вещества, представляющие собой как компонент (а), так и компонент (б), могли совместно усилить антипролиферативную активность (прежде всего в отношении пролиферирующих клеток) в организме теплокровного животного.

Общие понятия, использованные выше и ниже в настоящем описании, если не указано иное, имеют следующие значения:

Пролиферативная болезнь представляет собой главным образом связанное с опухолью заболевание (или рак) (и/или любые метастазы), вне зависимости от того, где расположены опухоль или метастазы, более предпочтительно опухоль, выбранную из группы, включающей рак молочной железы, рак мочеполовой системы, рак легкого, рак желудочно-кишечной системы, эпидермоидный рак, меланому, рак яичника, рак панкреатической железы, нейробластому, рак головы и шеи (если используется это понятие, то оно означает рак головы и/или шеи, при этом подразумевается не только рак головы и шеи, но также и рак головы или шеи) или рак мочевого пузыря, или в более широком смысле рак почки, головного мозга или желудка; более предпочтительно (I) опухоль, выбранную из группы, включающей опухоль молочной железы; эпидермоидную опухоль, прежде всего эпидермоидную опухоль и головы и шеи, предпочтительно рта; и опухоль легкого, прежде всего немелкоклеточную опухоль легкого; или из группы, включающей опухоль желудочно-кишечной системы, прежде всего колоректальную опухоль; и опухоль мочеполовой системы, прежде всего опухоль предстательной железы (прежде всего опухоль предстательной железы, не поддающуюся лечению гормонами); или (II) (более предпочтительно) пролиферативную болезнь, не поддающуюся лечению другими химиотерапевтическими агентами, прежде всего соответствующую опухоль (и/или любые метастазы), более предпочтительно опухоль, выбранную из группы, включающей опухоли, не поддающиеся стандартному лечению другим(и) химиотерапевтическим(и) агентом (ами), прежде всего с помощью 5-флуорацила и/или (предпочтительно) стабилизирующего микротрубки агента из класса таксана, наиболее предпочтительно TAXOL®, еще более предпочтительно опухоль, выбранную из группы, включающей опухоли желудочно-кишечной системы, например колоректальной системы (прежде всего не поддающиеся стандартному лечению, например, с помощью 5-флуорацила и/или TAXOL®); и мочеполовой системы, например предстательной железы (и/или ее метастазов, прежде всего ее метастазов); наиболее предпочтительно опухоль желудочно-кишечной системы, прежде всего колоректальный рак; или (III) опухоль, которая не поддается лечению другими химиотерапевтическими агентами вследствие развития множественной устойчивости к лекарствам, прежде всего не поддающейся лечению с помощью стабилизирующих микротрубки агентов из класса таксана, предпочтительно TAXOL®, наиболее предпочтительно устойчивую ко многим лекарствам, прежде всего к TAXOL®, опухоль легкого (прежде всего немелкоклеточную опухоль легкого), устойчивую ко многим лекарствам опухоль молочной железы, или устойчивую ко многим лекарствам эпидермоидную опухоль, предпочтительно эпидермоидную опухоль головы и шеи, наиболее предпочтительно опухоль рта.

В более широком смысле изобретение относится к пролиферативной болезни, которая может быть выбрана из таких гиперпролиферативных состояний, как гиперплазия, фиброз (прежде всего фиброз легкого, но также и другие типы фиброза, такие как фиброз почки), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечной ткани в кровеносных сосудах, такая как ангиопластия, вызываемая стенозом или рестенозом.

Если выше и ниже в настоящем описании упоминается опухоль, болезнь, связанная с опухолью, карцинома или рак, то при этом подразумеваются и метастазы в исходном органе или ткани, и/или в любом другом месте по отдельности или сочетании вне зависимости от того, где расположены опухоль и/или метастазы.

Понятие "не поддающаяся лечению" означает, что при соответствующей пролиферативной болезни (прежде всего в случае опухоли и/или любых ее метастазов) в случае лечения (по крайней мере одним) химиотерапевтическим агентом, отличным от эпотилона, после обработки таким агентом не наблюдается никакой антипролиферативной реакции или она проявляется лишь в незначительной степени (не наблюдается ингибирования роста опухоли, или оно происходит лишь в незначительной степени), это означает, что опухоль у теплокровного животного, прежде всего у человека, совсем не может быть излечена или результаты оказываются неудовлетворительными при использовании других (предпочтительно стандартных) химиотерапевтических агентов (предпочтительно таких, которые указаны выше, прежде всего 5-флуорацила (прежде всего в случае колоректального рака, например рака ободочной кишки), антиандрогенов или предпочтительно митоксантрона (прежде всего в случае рака предстательной железы), или антиэстрогенов, таких как летрозол (предпочтительно в случае рака молочной железы); или предпочтительно химиотерапевтических агентов из класса таксана, например, таких как TAXOTERE® или TAXOL®; например, рост опухоли не прекращается, лишь слабо замедляется или не наблюдается его регресса. Если в настоящем описании упоминается лечение не поддающихся лечению опухолей и т.п., то следует понимать, что это относится не только к опухоли (ям), в отношении которых применение одного или нескольких химиотерапевтических агентов оказалось безуспешным при лечении пациента, но и к опухоли(ям), для которой(ых) тот факт, что она(и) не поддается (ются) лечению, выявлен другими средствами, например с помощью биопсии и культивирования в присутствии химиотерапевтических агентов.

Если выше и ниже в настоящем описании используется понятие "не поддающаяся лечению с помощью TAXOL®", то следует понимать, что это понятие относится не только к конечному продукту, но так же и к паклитакселу, действующему веществу TAXOL®. "Не поддающаяся лечению гормонами" или "не поддающаяся гормонам" в случае опухоли мочеполовой системы, прежде всего опухоли предстательной железы, означает, что она не поддается лечению с помощью антиандрогенов.

TAXOL® предпочтительно обозначает конечный продукт, содержащий паклитаксел, но в широком смысле это название также включает паклитаксел сам по себе, входящий в состав любой другой композиции на основе паклитаксела в сочетании с одним или несколькими носителем (ями).

Предпочтительно понятие "не поддающаяся лечению" означает, что с использованием стандартной дозы получают, например, путем измерений in vivo или in vitro уменьшение роста опухоли, составляющее менее 50% (т.е. величина Т/С% равна или превышает 50%), по сравнению с контролем без использования химиотерапевтических агентов.

Связанное с опухолью заболевание, устойчивое к действию многих лекарств, представляет собой заболевание, в отношении которого обнаружена устойчивость к одному или нескольким химиотерапевтическим агентам, включая представителей класса таксана, прежде всего TAXOL®, или представителей класса антрациклина, прежде всего ADRIAMYCIN®. В основе этой устойчивости лежит экспорт, обусловленный действием насоса, зависящего от энергии (прежде всего от АТФ), расположенного на поверхности клеток соответствующей опухоли, прежде всего связанного с представителем семейства Р-гликопротеина, прежде всего самого Р-гликопротеина (P-gp). В настоящем изобретении подразумевается, что и другие механизмы сами по себе или в сочетании с указанным выше механизмом могут приводить к тому, что опухоль становится не поддающейся лечению химиотерапевтическими агентами, отличными от эпотилона. К возникновению такой устойчивости могут приводить, например, изменения в мишени лекарства (в рассматриваемом случае прежде всего в микротрубках), изменения внутриклеточного метаболизма, которые могут инактивировать соединение или изменения физиологии клетки, которые могут облегчать выключение или нейтрализацию механизма действия лекарства.

В контексте настоящего описания понятие "другой химиотерапевтический агент" или "стандартный химиотерапевтический агент" обозначает прежде всего любой химиотерапевтический агент, отличный от эпотилона; предпочтительно такой, который указан во введении, прежде всего 5-флуорацил (прежде всего в случае колоректального рака, например рака ободочной кишки), антиандроген или митоксантрон (прежде всего в случае рака предстательной железы), или антиэстроген, такой как летрозол (прежде всего в случае рака молочной железы); прежде всего понятие относится к 5-флуорацилу или (более предпочтительно) к стабилизирующим микротрубки агентам из класса таксана, таким как предпочтительно TAXOTERE® или более предпочтительно TAXOL®. "Стандартная обработка другими химиотерапевтическими агентами", "другая химиотерапевтическая обработка" или "стандартная химиотерапия" относятся к обработке по крайней мере одним таким "другим" или "стандартным химиотерапевтическим агентом".

Понятие эпотилон обозначает любой эпотилон или прозводное эпотилона. Предпочтительно понятие "эпотилон" означает эпотилон А, эпотилон В, любое производное эпотилона, описанное в WO 98/25929 (включенной в настоящее описание в виде ссылки), или любую их смесь; более предпочтительно оно обозначает эпотилон А и/или эпотилон В и наиболее предпочтительно оно относится к эпотилону В.

Во всех случаях, упомянутых выше и ниже в настоящем описании, введение может осуществляться орально, однако с точки зрения достижения лучшей и лучше контролируемой биологической доступности более предпочтительно осуществлять его парентерально, прежде всего внутривенно, например путем инфузии или инъекции. Далее, если употребляется понятие "инфузия", то оно предпочтительно означает внутривенную инфузию, являющуюся наиболее предпочтительным путем введения.

Далее основой для иллюстрации являются данные, относящиеся к взрослым пациентам. Однако считается само собой разумеющимся, что настоящее изобретение также относится к лечению пролиферативных болезней в педиатрии. Для этого дозы должны быть скорректированы согласно стандартным методам и с учетом возраста, состояния и других индивидуальных особенностей пациента.

Максимальную переносимую дозу (МПД) определяют согласно стандартным методам; предпочтительно для теплокровных ж