2242251 - Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями

Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями

Реферат

Настоящее изобретение относится в основном к фармацевтическим композициям, способам и устройствам и более конкретно к композициям и способам получения трансплантируемых стентов, с целью придать им способность лучше сцепляться со стенкой сосуда или более легко включаться в нее. Предлагаются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, при этом указанный стент высвобождает средство, которое индуцирует in vivo адгезию трансплантируемого стента со стенкой сосуда или в другом случае индуцирует или ускоряет in vivo фиброзную реакцию, способствующую тесному сцеплению указанного трансплантируемого стента с сосудистой стенкой. Предлагаются также способы изготовления и использования таких трансплантируемых стентов. Технический результат: изобретение обеспечивает придание трансплантируемым стентам способности лучше сцепляться со стенкой сосуда или более легко включаться в него. 7 с. и 29 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Трансплантируемые стенты разрабатывались не только для того, чтобы при их использовании держать в открытом состоянии просвет сосуда, но и для того, чтобы с их помощью создать мостик от здорового сосуда к здоровому сосуду через поврежденные сосуды. Но чаще трансплантируемые стенты применяют для создания анастомоза при аневризме брюшной аорты (АБА). В общих чертах, процедура состоит в том, что трансплантируемый стент вставляет через направляющий зонд от бедренной или подвздошной артерии и развертывают внутри аневризмы, что приводит к поддержанию нужного потока крови от аорты у приемлемого размера (обычно нормальном) до части аорты или подвздошной(ых) артерии(ий) приемлемого (обычно нормального) размера ниже аневризмы. При этом исключается образование мешковидной аневризмы. В этом случае исключаются тромбозы в мешковидной аневризме, поскольку в аневризме отсутствует поток крови, а это существенно снижает давление и, следовательно, тенденцию к прободению сосудов.

Доступные в настоящее время трансплантируемые стенты создают множество проблем при работе с ними. Так, например, существующие трансплантируемые стенты характеризуются наличием постоянного подтекания вокруг зоны внедрения трансплантируемого стента. В этой связи давление внутри мешка остается на уровне или приблизительно на уровне артериального давления, так что сохраняется риск разрыва. Выделяют 3 основных типа подтекания вокруг трансплантата. К первому типу относится непосредственное подтекание вокруг зоны внедрения трансплантируемого стента. В этом случае подтекание происходит постоянно, начиная с момента установления из-за плохого сцепления между трансплантируемым стентом и стенкой сосуда, или указанное подтекание может развиться позже, когда нарушается достигнутый тесный контакт. Кроме того, указанная проблема может возникнуть в связи с изменениями в положении и ориентации трансплантируемого стента относительно аневризмы, что может происходить с течением времени после начала лечения в связи с ростом аневризмы, ее сморщиванием, удлинением или укорачиванием. Второй тип подтекания вокруг трансплантата может возникать в связи с тем, что боковые сосуды могут выступать из сегмента кровеносного сосуда, подвергнутого лечению. Поскольку аневризма блокируется при использовании такого устройства, поток крови может пойти в обратном направлении внутри таких сосудов и продолжать наполнять мешковидную аневризму вокруг трансплантируемого стента. Третий тип подтекания вокруг трансплантата может возникнуть из-за экзартикуляции устройства (в случае модулярных устройств) или в результате образования отверстий внутри трансплантируемого материала, в связи с тем, что постоянная пульсация сосуда приводит к трению трансплантируемого материала о металлический стент, вызывая постепенно повреждение трансплантата. Экзартикуляция устройства может развиваться в связи с происходящими с течением времени после начала лечения изменениями в форме аневризмы при ее росте, сморщивании, удлинении или укорачивании.

Трансплантируемые стенты имеют также ограничения, связанные с тем, что могут применяться только у пациентов с определенными типами аневризм. Так, например, эндоваскулярные стенты могут с успехом использоваться при лечении АБА, поскольку позволяют избежать стандартной процедуры лечения, которая представляют собой серьезное оперативное вмешательство, сопряженное со значительным уровнем заболеваемости, смертности, длительной госпитализацией и долгим периодом восстановления. Однако недостатком эндоваскулярной техники является то, что она применима лишь к определенным пациентам с АБА и не может использоваться в случае (а) отсутствия приемлемого способа доступа через кровеносные сосуды к нужному участку развертывания, что мешает внедрению такого устройства и (б) определенных анатомических особенностей, исключающих возможность использования такой техники.

Более конкретно, для целей исключения аневризмы трансплантируемый материал должен обладать определенной прочностью и стойкостью, в противном случае он может порваться. В типичном варианте эта проблема сводится к необходимости применять трансплантируемый материал Dacron или ПТФЭ стандартной “хирургической” толщины, поскольку именно толщина материала является тем параметром, который определяет его прочность. Так что толщина трансплантируемой части устройства должна составлять в диаметре до 10,67 мм (32 French). При этом почти всегда возникает потребность хирургического обнажения участка для внедрения стента, обычно это бывает общая бедренная артерия, что ограничивает применение указанной технологии, поскольку с более крупными устройствами доставки труднее работать через подвздошную артерию для доставки их в нужный участок. Даже устройства “низкого профиля”, которые использует более тонкий трансплантируемый материал, имеют все еще достаточно большой размер с точки зрения необходимости хирургического вскрытия кровеносного сосуда, через который устройство должно вставляться. Если подвздошные артерии или аорта очень искривлены (что часто бывает в случае АБА) или сильно кальцинированы и поражены (другие часто встречающиеся сопутствующие явления при АБА), это может быть противопоказанием для лечения или стать причиной безуспешности предпринятого лечения, связанными с невозможностью вставить устройство в участок развертывания, или может представлять угрозу повреждения подвздошной артерии.

Кроме того, трансплантируемый стент в типичном случае соединяет поврежденную артерию (обычно аневризму), простираясь от расположенного выше участка артерии приемлемого размера к расположенному ниже участку приемлемого размера. Для достижения длительного действия устройства находящаяся выше артерия приемлемого размера (“проксимальная шейка”) должна иметь длину по меньшей мере 1,5 см и не содержать отходящих от нее крупных боковых сосудов, а расположенная снизу артерия приемлемого размера (“дистальная шейка”) должна иметь длину по меньшей мере 1,0 см и также не включать отходящего от нее крупного сосуда на расстоянии 1 см. Более короткие суженные участки или “шейки” на каждом конце пораженного сегмента, а также шейки с конфигурацией, более скошенной чем цилиндрические, или шейки, меньшие чем аневризма, но уже более расширенные в сравнении с нормальным диаметром сосуда в данном местоположении, скорее всего не позволят достичь нужной пригонки вокруг трансплантируемого стента или вызовут с течением времени подтекание вокруг трансплантата.

Еще одна трудность, присущая имеющимся в настоящее время трансплантируемым стентам, заключается в том, что со временем некоторые устройства смещаются от брюшной аорты в дистальном направлении. Такая миграция приводит к отрицательному результату действия устройства, возникновению протечек возле трансплантата и окклюзии сосуда.

И, наконец, имеется неопределенность относительно длительного использования технологии трансплантируемых стентов как способа лечения АБА. Дело в том, что стандартная процедуpa лечения открытой аневризмы чрезвычайно длительна. При этом неопределенность в отношении использования эндоваскулярных трансплантируемых стентов заключается в том, будут ли они снижать риск разрыва аневризмы, уровень протекания вокруг трансплантата, степень миграции устройства, способны ли они эффективно исключать аневризму в течение длительного времени использования, а также насколько велик риск разрыва устройства или экзартикуляции.

Настоящее изобретение раскрывает новые композиции, способы их получения и устройства, относящиеся к трансплантируемым стентам, а также раскрывает другие связанные с указанной технологией достоинства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В кратком изложении настоящее изобретение относится к трансплантируемым стентам, композициям для покрытия трансплантируемых стентов, а также к способам создания и использования указанных трансплантатов. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения в нем раскрываются трансплантируемые стенты, которые индуцируют адгезию или фиброз в стенках сосудов, что повышает или ускоряет сцепление трансплантируемого стента со стенкой сосуда. В соответствии с различными вариантами реализации изобретения такой процесс сцепления или фиброза индуцируется при высвобождении соответствующего средства из трансплантируемого стента.

В соответствии с другими родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, причем указанный трансплантируемый стент высвобождает средство, которое индуцирует in vivo сцепление трансплантируемого стента с сосудистыми стенками. В контексте настоящего описания выражение “индуцирует адгезию с сосудистыми стенками” относится к средствам или композициям, которые повышают или ускоряют реакцию между трансплантируемым стентом и сосудистой стенкой, так что достигается фиксация положения трансплантируемого стента внутри сосуда. Выражение “высвобождение средства” относится к любому статистически значимому присутствию средства или его субкомпонента, который выделяется из трансплантируемого стентa.

В соответствии с другим родственным аспектом настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, включающие эндолюминальный стент и трансплантат, причем указанный трансплантируемый стент индуцирует или ускоряет in vivo реакцию фиброза, которая способствует сцеплению или адгезии трансплантируемого стента со стенкой сосуда.

В соответствии с другими родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются трансплантируемые стенты, которые конструируются таким образом, что указанный трансплантат сам включает материалы, которые индуцируют сцепление или фиброз со стенками сосудов.

В соответствии с различными вариантами реализации настоящего изобретения указанный трансплантируемый стент покрывают композицией или соединением, которые задерживают начало сцепления или фиброза. Репрезентативные примеры таких средств включарт гепарин, PLGA/MePEG, PLA и полиэтиленгликоль. В соответствии с другими вариантами реализации изобретения указанный трансплантируемый стент активируют перед использованием (например, указанное средство вначале активируют из ранее неактивного состояния с получением активного средства, или в другом варианте трансплантируемый стент активируют из вначале неактивного состояния трансплантируемого стента в такое состояние стента, при котором указанное устройство индуцирует или yскopяeт in vivo реакцию фиброза). Такая активация может быть достигнута либо перед установкой, во время установки, либо после установки устройства.

В рамках другого варианта реализации изобретения указанный трансплантируемый стент приспосабливают для высвобождения агента-раздражителя стенок сосуда. Репрезентативные примеры таких раздражающих средств включают порошок талька, металлический бериллий и силикагель. Другие средства, которые могут высвобождаться трансплантируемым стентом, включают компоненты внеклеточного матрикса, фибронектин, полилизин, этиленвинилацетат и воспалительные цитокины, такие как TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6, а также гормон роста и адгезивные средства, такие как цианакрилат.

В зависимости от участка сосуда и вида предстоящего лечения в рамках настоящего изобретения могут использоваться различные трансплантируемые стенты. Такие трансплантируемые стенты могут быть, например, разветвленными или трубчатыми трансплантатами, иметь цилиндрическую форму или быть суживающимися, представлять собой устройство, саморасширяющееся или расширяющееся с помощью баллона, быть однокомпонентным устройством или модульным. Кроме того, трансплантируемый стент может быть адаптирован для высвобождения желательного средства либо только на дистальных концах, либо вдоль всего корпуса трансплантируемого стента.

Настоящее изобретение относится также к способам лечения больных с аневризмами (например, с аневризмами брюшной, грудной или подвздошной аорты), для шунтирования пораженного участка сосуда или для создания сообщения или прохода между одним сосудом или другим (например, от артерии к вене или наоборот, или от артерии к артерии, или от вены к вене), так что риск разрыва аневризмы снижается. В контексте настоящего описания следует понимать, что выражение “ снижение риска разрыва” или “предупреждение риска разрыва” относится к статистически значимому снижению с точки зрения величины, времени наступления или уровня разрыва, а не означает полный запрет любого разрыва.

В соответствии с другими аспектами настоящего изобретения в нем рассматриваются способы производства трансплантируемых стентов, включающие стадию нанесения на трансплантируемый стент покрытия (например, распылением, погружением или обертыванием) средством, которое индуцирует адгезию трансплантируемого стента с сосудистыми стенками (включая, например, индукцию in vivo реакции фиброза с сосудистыми стенками). В соответствии с родственными аспектами настоящего изобретения в нем рассматривается трансплантируемый стент, сконструированный на основе материалов, которые высвобождают средство, способное индуцировать адгезию или реакцию фиброза с сосудистыми стенками, или сами могут выступать в качестве такого индуктора.

Указанные выше и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из приведенного ниже подробного описания. Кроме того, ниже даны различные ссылки, которые более подробно описывают некоторые процедуры или композиции и которые полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Перед подробным описанием изобретения следует для лучшего понимания привести определение некоторых используемых в нем терминов.

Термин “трансплантируемый стент” относится к устройствам, включающим трансплантат или лоскут (состоящий из текстильного, полимерного или другого подходящего материала, такого как биологическая ткань), который поддерживает поток жидкости (например, крови) от одной части сосуда к другой и эндоваскулярную основу, которые держат в открытом состоянии проход между сосудами и/или поддерживают трансплантат или лоскут. Указанные трансплантат или лоскут могут быть соединены со стентом, находящимся внутри просвета стента, и/или являющимся внешним относительно стента.

В соответствии с вышесказанным настоящее изобретение относится к композициям, способам и устройствам, связанным с трансплантируемыми устройствами, которые приводят к существенному повышению результативности и расширению возможностей применения трансплантируемых стентов. В частности, такие трансплантируемые стенты могут ускорять или повышать окклюзию просвета кровеносного сосуда за пределами трансплантируемого стента и повышать, таким образом, прочность и стойкость трансплантатного участка устройства.

Ниже в более подробном варианте приведено описание способов создания трансплантируемых стентов, получения композиций и способов получения трансплантируемых стентов, обладающих адгезией к сосудистой стенке, а также способов использования таких трансплантируемых стентов.

КОНСТРУКЦИИ ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫХ СТЕНТОВ

Как отмечалось выше, трансплантируемые стенты относятся к устройствам, включающим трансплантат или лоскут, которые поддерживают поток жидкости (например, крови) от одного участка сосуда к другому или от одного кровеносного сосуда к другому, и эндоваскулярную основу или стент, которые держат открытым проход и/или поддерживают трансплантат или лоскут.

Трансплантируемая часть стента может состоять из текстильного, полимерного или другого приемлемого материала, такого как биологическая ткань. Репрезентативные примеры приемлемых трансплантируемых материалов включают текстильные материалы, такие как найлон, Orlon, Dacron, или плетенный тефлон (Teflon), и нетекстильные материалы, такие как расширяющийся политетрафторэтилен (ПТФЭ). Трансплантат или лоскут могут быть соединены внутри стента, содержать внутри просвета стента и/или являющимся внешним по отношению к стенту.

Эндоваскулярная основа или стент приспособлены к тому, чтобы держать в открытом состоянии проход и/или поддерживать трансплантат или лоскут. Репрезентативные примеры трансплантируемых стентов и способы получения и использования таких трансплантатов описаны более детально в патенте США No 5810870, озаглавленном “Intraluminal Stent Graft”; в патенте США No 5776180, озаглавленном “Bifurcated Endoluminal Prosthesis”; в патенте США No 5755774, озаглавленном “Bistable Luminal Graft Endoprosthesis”; в патентах США No 5735892 и 5700285, озаглавленных “Intraluminal Stent Graft; в патенте США No 5723004, озаглавленном “Expandable Supportive Endoluminal Grafts”; в патенте США No 5718973, озаглавленном “Tubular Intraluminal Graft”; в патенте США No 5716365, озаглавленном “Bifurcated Endoluminal Prosthesis”; в патенте США No 5713917, озаглавленном “Apparatus and Method for Engrafting a Blood Vessel”; в патенте США No 5693087, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5683452, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5683448, озаглавленном “Intraluminal Stent and Grafts”; в патенте США No 5653747, озаглавленном “Luminal Graft Endoprosthesis and Manufacture Thereof”; в патенте США No 5643208, озаглавленном “Balloon Device of Use in Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5639278, озаглавленном “Expandable Supportive Bifurcated Endoluminal Graft”; в патенте США No 5632772, озаглавленном “Expandable Supportive Branched Endoluminal Graft”; в патенте США No 5628788, озаглавленном “Selt-Expanding Endoluminal Stent-Graft”; в патенте США No 5591229, озаглавленном “Aortic Graft for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5591195, озаглавленном “Apparatus and Methods for Engrafting a Blood Vessel”; в патенте США No 5578072, озаглавленном “Aortic Graft and Apparatus for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5578071, озаглавленном “Aortic Graft”; в патенте США No 5571173, озаглавленном “Graft to Repair a Body Passageway”; в патенте США No 5571171, озаглавленном “Method for Repairing an Artery in a Body”; в патенте США No 5522880, озаглавленном “Method for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”; в патенте США No 5405377, озаглавленном “Intraluminal Stent”; и в патенте США No 5360443, озаглавленном “Aortic Graft for Repairing an Abdominal Aortic Aneurysm”.

Композиции и способы создания трансплантируемых стентов, которые обладает адгезией к сосудистой стенке

Трансплантируемые стенты согласно настоящему изобретению покрывают соответствующим материалом или иным способом приспосабливают для целей высвобождения средства, которое индуцирует адгезию с сосудистыми стенками. Трансплантируемые стенты могут быть адаптированы для целей высвобождения такого средства (а) непосредственным связыванием с имплантатом или устройством желательного средства или композиции (например, либо напылением на трансплантируемый стент полимерной/лекарственной пленки, либо погружением имплантата или устройства в раствор полимера/лекарственного средства, либо с использованием другого способа, с ковалентной или нековалентной связью); либо (б) при нанесении на трансплантируемый стент покрытия, включающего соответствующее вещество, такое как гидрогель, который, в свою очередь, абсорбирует желательное средство или композицию; (в) при вплетении в трансплантируемом стенте нити, покрытой агентом или композицией (например, полимером, который высвобождает образуемое средство в иглу), в имплантат или устройство; (г) при вставлении рукава или сетки, которые состоят из желательного агента или композиции или покрыты ими; (д) при конструировании трансплантируемого стента в сочетании с желательным агентом или композицией; или (е) при использовании другого способа пропитывания трансплантируемого стента желательным средством или композицией. Подходящие средства, индуцирующие адгезию, могут быть легко определены на основе использования животных моделей, описанных в примере 14 (процедура скрининга для оценки реакции вокруг трансплантата) и в примере 15 (модель оценки аневризмы брюшной аорты у животных).

Репрезентативные примеры средств, индуцирующих адгезию, включают раздражающие вещества (например, порошок талька, металлический бериллий и силикагель), компоненты внеклеточного матрикса (например, фибронектин), полимеры (например, полилизин и этиленвинилацетат), воспалительные цитокины (например, TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-a, IL-1, IL-8, IL-6 и гормон роста) и воспалительные микрокристаллические вещества (например, кристаллические минералы, такие как кристаллические силикаты). Другие репрезентативные примеры включают моноцитарный белок хемотаксиса, стимулирующий фактор 1 фибробластов, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-I, ангиотензин II, бычий коллаген, бромокриптин, метилсергид, метотрексат, N-карбоксибутилхитозан, четыреххлористый углерод, тиоацетамид, порошок талька, металлический бериллий (или его оксиды), порошок кварца, полилизин, фиброзин и этанол.

В рамках настоящего изобретения желательное средство, индуцирующее адгезию, может быть необязательно предварительно смешано, объединено, конъюгировано или иным способом модифицировано с тем, чтобы содержать в составе композиции полимер, который может быть либо биодеградируемым, либо не биодеградируемым. Репрезентативные примеры биодеградируемых композиций включают альбумин, коллаген, желатин, гиалуроновую кислоту, крахмал, целлюлозу (метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, ацетат-фталатцеллюлозу, ацетат-сукцинатцеллюлозу, фталат-гидроксипропилметилцеллюлозу), казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, поли(D,L-лактид), поли(D,L-лактид-ко-гликолид), поли (гликолид), поли(гидроксибутират), поли(алкилкарбонат) и поли(ортоэфиры), полиэфиры, поли(гидроксимасляная кислота), полидиоксанон, поли(этилентерефталат), поли(малоновая кислота), поли(тартроновая кислота), полиангидриды, полифосфазены, поли(аминокислоты) и их полимеры (см. в основном: Illum, L., Davids, S.S. (eds) “Polymers in Controlled Drug Delivery” Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; Holland et. al., J.Controlled Release 4:155-0180, 1986). Репрезентативные примеры недеградируемых полимеров включают: сополимеры поли(этилен-винилацетат) (“ЭВА”), силиконовую смолу, акриловые полимеры (полиакриловую кислоту, полиметилакриловую кислоту, полиметилметакрилат, полиалкилцианоакрилат), полиэтилен, полипропилен, полиамиды (найлон 6,6), полиуретан, поли (сложные эфиры уретана), поли(эфиры уретана), поли(сложный эфир мочевины), полиэфиры (поли(этиленоксид), поли(пропиленоксид), Плуроники(Pluronic) и поли(тетраметиленгликоль)), силиконовые смолы и виниловые полимеры (поливинилпирролидон, поли(виниловый спирт), поли(винилацетатфталат)). Могут быть также разработаны полимеры, которые имеют либо анионную природу (например, представляют собой альгинат, каррагенан, карбоксиметилцеллюлозу и поли(акриловую кислоту)), либо катионную природу (например, представляют собой хитозан, поли-L-лизин, полиэтиленимин и поли(аллиламин)) (см. в основном: Dunn et al., J.Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993; Cascone et al., J.Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. 16(11):1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int’l J.Pharm. 120:115-118, 1995; Miyazaki et al., Int’l J.Pharm. 118:257-263, 1995). Особенно предпочтительные полимерные носители включают поли(этиленвинилацетат), полиуретаны, олигомеры и полимеры поли (D,L-молочной кислоты), олигомеры и полимеры поли(L-молочной кислоты), поли(гликолевую кислоту), сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, поли(капролактон), поли (валеролактон), полиангидриды, сополимеры поли(капролактона) или поли(молочной кислоты) с полиэтиленгликолем (например, MePEG), и композиции, смеси и сополимеры любого из указанных компонентов. Другие предпочтительные полимеры включают полисахариды, такие как гиалуроновая кислота, хитозан и фуканы, и сополимеры полисахаридов с деградируемыми полимерами.

Все указанные выше полимеры могут быть смешаны или сополимеризованы в различных композициях, как это потребуется.

Полимерные носители могут быть представлены в виде различных форм с желательными характеристиками высвобождения и/или со специфическими желательными свойствами. Так, например, полимерные носители могут иметь форму, пригодную для высвобождения терапевтического средства при воздействии специфических запускающих условий, таких как действие рН (см., например, Heller et al., “Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems”, in Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, pp. 175-188; Kang et al., J. Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Release 19:171-178, 1992; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 15:141-152, 1991; Kim et al., J.Controlled Release 28:143-152, 1994: Cornejo-Dravo et al., J.Controlled Release 33:223-229, 1995; Wu and Lee, Pharm. Res. 10(10):1544-1547, 1993: Serres et al., Pharm. Res. 13(2):196-201, 1996; Peppas. “Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems”, in Gurny et al., (eds.). Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pp.41-55; Doelker, “Cellulose Derivatives”, 1993, in Peppas and Langer (eds.), Biopolymers I, Springer-Verlag, Berlin). Репрезентативные примеры рН-чувствительных полимеров включают поли(акриловую кислоту) и ее производные (включающие, например, гомополимеры, такие как поли(аминокарбоновая кислота), поли(акриловая кислота), поли(метилакриловая кислота)), сополимеры таких гомополимеров и сополимеры поли(акриловой кислоты) и акрилмономеров, как указано выше. Другие рН-чувствительные полимеры включают полисахариды, такие как ацетат-фталатцеллюлозу, фталат-гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-сукцинат-гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат-тримеллилатцеллюлозу и хитозан. Другие примеры рН-чувствительных полимеров включают любую смесь рН-чувствительного полимера и водорастворимого полимера.

Аналогично, полимерные носители могут быть изготовлены в виде термочувствительных продуктов (см., например, Chen et al., “Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery”, in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, “Molekular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery”, in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:111-112, Controlled Release Society Inc., 1995, Johnston et al., Pharm. Res. 9(3):425-433, 1992, Tung, Int’l J. Pharm. 107:85-90, 1994: Harsh and Gehrke, J, Controlled Release 17: 175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4):531-537, 1991; Dinarvand and D’Emanuele, J. Controlled Release 36:221-227, 1995; Yu and Grainger, “Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly N-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacryl-amide Network Synthesis and Physicochemical Characterization”, Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp.820-821; Zhou and Smid, “Physical Hydrogels of Associative Star Polymers”, Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, pp. 822-823; Hoffman et al., “Characterizing Pore Sizes and Water ‘Strucrure’ in Stimuli-Responsive Hydrogels”, Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, p.828; Yu and Grainger, “Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels”, Dept. of Chemical & Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Technology, Beaverton, OR, pp.829-830; Kim et al., Pharm. Res. 9(3):283-290, 1992; Bae et al., Pharm. Res. 8(5):624-628, 1991; Kono et al., J. Controlled Release 38:69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Release 32:97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Release 36: 125-133, 1995; Chun and Kim, J.Controlled Release 38:39-47, 1996; D’Emanuele and Dinarvand, Int’l J. Pharm. 118:237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Release 16:215-228, 1991; Hoffman, “Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species”, in Migliaresi et al., (eds.). Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, pp.161-167; Hoffman “Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics”, in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp.297-305; Gutowska et al., J. Controlled Release 22:95-104, 1992: Palasis and Gehrke, J.Controlled Release 18:1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Res. 12(12):1997-2002, 1995).

Репрезентативные примеры термочувствительных гелеобразующих полимеров в сочетании с данными по температуре гелеобразования (LCST (°С)), приведенными через запятую, включают гомополимеры, такие как поли(N-метил-N-n-пропилакриламид), 19,8; поли (N-n-пропилакриламид), 21,5; поли(N-метил-N-изопропилакриламид), 22,3; поли(N-n-пропилметакриламид), 28, 0; поли(N-изопропилакриламид), 30,9; поли(N,n-диэтилакриламид), 32,0; поли(N-изопропилметакриламид), 44,0; поли(N-циклопропилакриламид), 45,5; поли(N-этилметакриламид), 50,0; поли(N-метил-N-этилакриламид), 56,0; поли(N-циклопропилметакриламид), 59,0; поли(N-этилакриламид), 72,0. Кроме того, термочувствительные гелеобразующие полимеры могут быть получены сополимеризацией между указанными выше мономерами или при объединении таких гомополимеров с другими водорастворимыми полимерами, таким как акрилмономеры (например, акриловая кислота и ее производные, такие как метакриловая кислота, акрилат и его производные, такие как бутилметакрилат, акриламид и N-n-бутилакриламид).

Другие репрезентативные примеры термочувствительных гелеобразующих полимеров включают эфирные производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцелюлоза с температурой гелеобразования 41°С, метилцеллюлоза с температурой гелеобразования 55°С, гидроксипропилметилцеллюлоза с температурой гелеобразования 66°С, и этилгидроксиэтилцеллюлоза, а также плуроники (Pluronic), такие как F-127, 10-15°C; L-122, 19°C, L-92, 26°С, L-81, 20°С и L-61, 24°С.

Терапевтические средства могут связываться окклюзией в матрицах полимеров, соединяться ковалентными связками, или инкапсулироваться в микрокапсулы. В рамках определенных предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения терапевтические композиции предлагаются в виде некапсулярных композиций, таких как микросферы (с размерами, варьирующими в диапазоне от нанометров до микрометров), пасты, мази, включающие частицы разного размера, пленки и распыляемые композиции.

В рамках некоторых аспектов реализации настоящего изобретения терапевтическая композиция должна быть биосовместимой и высвобождать одно или более терапевтических средств за период времени, равный нескольким часам, дням или месяцам. Так, например, термин “быстрое высвобождение” или “выброс” в отношении терапевтических композиций означает, что достигается высвобождение более 10%, 20% или 25% (вес/объем) терапевтического средства за период времени от 7 до 10 дней. Такие композиции с “быстрым высвобождением” в рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения могут высвобождать хемотерапевтические количества (когда это приемлемо) желательного средства. В рамках других вариантов реализации настоящего изобретения предлагаются терапевтические композиции “медленного высвобождения”, которые высвобождают менее чем 1% (вес/объем) терапевтического средства за период времени от 7 до 10 дней. Кроме того, терапевтические композиции согласно настоящему изобретению должны быть предпочтительно стабильными в течение нескольких месяцев и соответствовать требованию продуцирования и поддерживания их в стерильных условиях.

В рамках некоторых аспектов настоящего изобретения терапевтические композиции могут быть представлены с размерами, варьирующими от 50 нм до 500 мкм в зависимости от конкретного варианта их использования. Альтернативно, такие композиции могут также легко наноситься в виде спрея или распыляемой композиции, которая затвердевает с образованием пленки или покрывающей оболочки. Такие распыляемые композиции могут быть приготовлены из микросфер с очень широким разбросом размера частиц, включающих, например, частицы от 0,1 мкм до 3 мкм, от 10 мкм до 30 мкм и от 30 мкм до 100 мкм.

Терапевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть также приготовлены в виде различных паст или гелевых форм. Так, например, в рамках одного варианта реализации настоящего изобретения предлагаются терапевтические композиции, которые, будучи жидкими при одной температуре (например, при температуре больше чем 37°С, такой как 40°С, 45°С, 50°С, 55°С или 60°С), становятся твердыми или полутвердыми при другой температуре (например, при температуре тела или любой другой температуре ниже 37°С). Такие “термопасты” могут быть легко приготовлены с использованием множества известных технологий (см., например, публикацию РСТ WO 98/24427). Другие пасты могут наносится в виде жидкости, которая затвердевает in vivo в результате растворения водорастворимого компонента пасты и осаждения инкапсулированного средства в водной среде организма.

В рамках реализации других аспектов настоящего изобретения терапевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде пленки. Предпочтительно такие пленки имеют толщину в основном менее 5, 4, 3, 2 или 1 мм, более предпочтительно менее чем 0,75 мм, 0,5 мм, 0,25 мм или 0,10 мм толщиной. Могут быть также образованы пленки, имеющие толщину менее чем 50 мкм, 25 мкм или 10 мкм. Такие пленки предпочтительно характеризуются гибкостью в сочетании с хорошей прочностью на разрыв (например, характеризуются величиной более чем 50, предпочтительно более чем 100 и более предпочтительно более чем 150 или 200 Н/см²), хорошими адгезивными свойствами (например, сцепляются с мокрыми или влажными поверхностями) и обладают регулируемой проницаемостью.

В рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения указанные терапевтические композиции могут также включать дополнительные ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества (например, плуроники Pluronic), такие как F-127, L-122, L-101, L-92, L-81 и L-61).

В рамках других аспектов реализации настоящего изобретения предлагаются полимерные носители, которые адаптированы для содержания и высвобождения гидрофобного соединения, причем такой носитель включает указанное гидрофобное соединение в сочетании с углеводом, белком или полипептидом. В рамках некоторых вариантов реализации настоящего изобретения полимерный носитель содержит или включает участки, карманы или гранулы из одного или большего числа гидрофобных соединений. Так, например, в рамках одного варианта реализации изобретения гидрофобные соединения могут быть включены в матрицу, которая содержит гидрофобное соединение, и затем указанная матрица включается в полимерный носитель. Для этой цели может использоваться множество матриц, включая, например, углеводы и полисахариды, такие как крахмал, целлюлоза, декстран, метилцеллюлоза, хитозан и гиалуроновая кислота, белки или полипептиды, такие как альбумин, коллаген и желатин. В рамках альтернативных вариантов реализации настоящего изобретения гидрофобные соединения могут включаться в гидрофобное ядро, и указанное ядро далее включается в гидрофильную оболочку.

Другие носители, которые аналогичным образом могут использоваться для включения и доставки описанных выше терапевтических средств, содержат в том числе: гидроксипропил циклодекстрин (Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), липосомы (см., например, Sharma et al., Cancer Res. 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; WO 93/18751; патент США No 5242073), липосому/гель (WO 94/26254), нанокапсулы (Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), мицеллы (Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994), имплантаты (Jampel et al., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11):3076-3083, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994), наночастицы (Violante and Lanzafame PAACR), наночастицы-модифицированные (Патент США No 5145684), наночастицы (с модифицировнной поверхностью) (патент США No 5399363), эмульсию/раствор таксола (патент США No 5407683), мицеллу (поверхностно-активное вещество) (патент США No 5403858), синтетические фосфолипидные соединения (патент США No 4534899), дисперсию на основе газа (патент США No 5301664), жидкие эмульсии, пену, аэрозольную композицию, гель, лосьон, крем, мазь, диспергируемые везикулы, частицы или

Трансплантируемые стенты с биоактивными покрытиями

Патент 2242251