Способ получения оксазолинов из тетрагидрофуранов и способ получения нелфинавира

Способ получения оксазолинов из тетрагидрофуранов и способ получения нелфинавира

Реферат

 

Изобретение относится к эффективным и экономичным способам получения промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ВИЧ-протеазы, родственных нелфинавир-мезилату и включающих нелфинавир-мезилат. Способ получения оксазолина, где заместитель R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, и заместитель R_C представляет собой водород, -COR(3) или -SO₂R(2); где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу:

из тетрагидрофурана, где заместитель R_a представляет собой -COR(l), а заместитель R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу,

включает обработку тетрагидрофурана оксофильным электрофильным реагентом, таким способом, который эффективно дает оксазолин. Также описано получение ключевых реакционных промежуточных соединений для получения нелфинавира. 9 н. и 21 з.п. ф-лы.

Область техники

Настоящее изобретение относится к химическим способам получения промежуточных соединений при синтезе ингибитора протеазы нелфинавир-мезилата и его свободного основания, которые полезны при лечении ВИЧ-инфицированных больных.

Уровень техники

Лечение ВИЧ-инфицированных больных с помощью ингибиторов ВИЧ-протеазы выявлено в качестве важного способа предупреждения или ингибирования быстрого размножения вируса в тканях человека. Ингибиторы ВИЧ-протеазы блокируют ключевой ферментативный путь обмена в вирусе, приводя к существенно пониженным вирусным нагрузкам, что замедляет постепенное разрушение иммунной системы и происходящее в результате этого вредное воздействие на здоровье человека. Показано, что ингибитор ВИЧ-протеазы нелфинавир-мезилат эффективен при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Нелфинавир-мезилат и способ его получения описан в патенте США № 5484926, который включен в описание для сведения.

Также представлены другие методики получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Например, в публикации PCT/JP96/02756 (WO97/11937) описано получение нелфинавир-мезилата и его свободного основания с использованием оксазолиновых промежуточных соединений, которые могут быть получены из 1,3-диоксепан-5-ола или его производных. Публикация PCT/JP96/02757 (WO97/11938) описывает близкий способ, в котором 1,3-диоксепан-5-ол превращают в нелфинавир-мезилат и его свободное основание через N-бензилокси-карбониламинобутандиольные промежуточные соединения. Каждый из этих способов, по имеющимся сообщениям, обеспечивает определенные улучшения с точки зрения эффективности получения нелфинавира. Однако были бы желательны дополнительные усовершенствования.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к эффективным и экономичным способам получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Конкретно, способы настоящего изобретения включают получение оксазолина,

из тетрагидрофурана

который включает обработку тетрагидрофурана, где заместитель R_a представляет собой -COR(l), а заместитель Р _b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂ R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, оксофильным электрофильным реагентом таким образом, который эффективен для получения оксазолина, где заместитель R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, а заместитель Re представляет собой Н, -COR(3) или -SO ₂R(2); где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу. Преимущественно способы настоящего изобретения обеспечивают получение нелфинавир-мезилата и его свободного основания с относительно высоким выходом и включают меньше синтетических стадий, чем способы предшествующего уровня техники.

Настоящее изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, которые могут быть использованы в способах получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения хиральных исходных материалов, которые полезны в способах получения нелфинавир-мезилата и его свободного основания в соответствии с настоящим изобретением.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает новые и полезные способы превращения производных аминотетрагидрофурана в оксазолиновые промежуточные соединения, которые полезны при получении нелфинавир-мезилата и его свободного основания. Все соединения заявляемых способов настоящего изобретения, которые содержат, по меньшей мере, один хиральный центр, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров, если не указано особо. Подразумевается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Более того, объем рассматриваемого изобретения не ограничен реакциями выбранных изомеров. Хотя реакционные схемы, представленные в описании, могут быть проиллюстрированы с использованием соединений, изображенных в виде отдельного энантиомера или диастереомера, подразумевается, что способы настоящего изобретения охватывают реакции любого из изомеров или рацемической смеси этих соединений.

При использовании для описания определенного соединения понятие "хиральный" в данном случае служит для того, чтобы показать, что соединение является по существу энантиомерно и/или диастереомерно чистым, например, как в случае определения "хиральный аминотетрагидрофуран". Соединения, которые являются по существу энантиомерно чистыми, содержат, по меньшей мере, 90% одного изомера и предпочтительно содержат, по меньшей мере, 95% одного изомера. Более предпочтительно хиральные соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, 97,5% одного изомера и наиболее предпочтительно содержат, по меньшей мере, 99% одного изомера. Соединения, определяемые здесь как отдельные стереоизомеры, означают соединения, которые присутствуют в форме, содержащей, по меньшей мере, 90% одного изомера. Определение "рацемат" или "рацемическая смесь" относится к смеси равных количеств энантиомерных соединений, которые включают смеси энантиомеров и/или смеси энантиомерных диастереомеров.

Способ настоящего изобретения обеспечивает превращение амино-тетрагидрофурана I в оксазолин II, как представлено ниже:

R_a представляет собой атом водорода или -COR(1);

R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу;

R_c представляет собой атом водорода, -COR(3) или -SO₂R(2);

где заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу.

Как оно используется в данном описании, определение "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно содержащую от одного до восьми, более предпочтительно содержащую от одного до шести, и наиболее предпочтительно содержащую от одного до четырех атомов углерода. Определение "C₁-С₆-алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до шести атомов углерода. Примерами C₁-С₆ -алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил пентил, неопентил, гексил, изогексил и др. Термин "C₁-С₆-алкил" включает в свое определение понятие "C₁-С₄-алкил".

Определение "циклоалкил" означает группу, содержащую насыщенную или частично ненасыщенную, моно- или поликарбоциклическую систему, предпочтительно содержащую 5-14 атомов углерода в цикле. Примерами циклоалкилов являются моноциклические системы, содержащие от 3 до 7, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и т.д. Примером циклоалкила является C₅ -С₇-циклоалкил, который представляет собой углеводородную циклическую структуру, содержащую от пяти до семи атомов углерода.

Определение "арил" означает группу, содержащую ароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 6, 10, 14 или 18 атомов углерода в цикле, который может быть конденсирован с одной или несколькими циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или гетероарильными группами, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами арильных групп являются, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, флуорен-2-ил, индан-5-ил и т.д.

Определение "гетероциклоалкил" означает группу, содержащую неароматический, моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, который является насыщенным или ненасыщенным и содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в цикле, и который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и который может быть сконденсирован с одной или несколькими циклоалкильными группами, арильными группами или гетероарильными группами, которые могут быть незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами гетероциклоалкильных групп являются, но не ограничиваются только ими, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, дигидро-пиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло-[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил, 1,5,9-триазациклододецил и т.д.

Определение "гетероарил" означает группу, содержащую ароматический моновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов в цикле, в том числе 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, которые могут быть конденсированы с одним или несколькими циклоалкильными группами, гетероциклоалкильными группами или арильными группами, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Иллюстративными примерами гетероарильных групп являются, но не ограничиваются только ими, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, бензотиазолил, бензимида золил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.

В настоящем изобретении каждая из приведенных выше алкильных, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных групп может быть замещена одним или несколькими заместителями. Если заместители сами по себе несовместимы со способами настоящего изобретения, то такие заместители могут быть защищены подходящей защитной группой, которая стабильна в реакционных условиях, используемых в этих способах. Защитная группа может быть удалена на подходящем этапе реакционной последовательности способа с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и методы защиты и снятия защиты для различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам; примеры можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd. Ed. 1991), которая включена в описание в качестве справочного материала. В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран так, чтобы он реагировал в реакционных условиях, используемых в способах настоящего изобретения. В таких случаях реакционные условия обеспечивают превращение выбранного заместителя в другой заместитель, который либо является полезным в промежуточных соединениях настоящего изобретения, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.

Примерами заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, являются арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, нитрогруппа (NO₂), амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппа, карбамоил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, диалкиламиногруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, атом галогена, гидроксил, алканоил, ацилоксигруппа, ароил, ароилоксигруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбониламиногруппа, арилкарбониламино-, меркапто-, алкилтио-, арилтиогруппа, где любой из арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных остатков, присутствующих в указанных заместителях, может быть дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, арилами, нитрогруппами (NO₂ ), аминогруппами, атомами галогена, гидроксилами, алкокси-, арилокси-, меркапто-, алкилтио- или арилтиогруппами. Примерами заместителей, которые могут присутствовать на указанных выше арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных группах, являются алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, нитрогруппа (NO ₂), амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппа, карбамоил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, диалкиламиногруппа, алкоксигруппа, арилоксигруппа, атом галогена, гидроксил, алканоил, ацилоксигруппа, ароил, ароилоксигруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбониламино-, арилкарбониламино-, меркапто-, алкилтио-, арилтиогруппа, где любой из алкильных, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных остатков, присутствующих в указанных заместителях, может быть дополнительно замещен одним или несколькими алкилами, арилами, нитрогруппами (NO₂), аминогруппами, атомами галогена, гидроксилами, алкокси-, арилокси-, меркапто-, алкилтио- или арилтиогруппами.

Определение "атом галогена" и "галоген" относится к атомам хлора, фтора, бром или йода.

Примерами замещенных алкилов являются галоген-(C ₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкилькую цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней. Примерами галоген (C₁-С₄) алкильных групп являются хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобутил, йодтретбутил, трифторметил и т.д. Другим примером замещенного алкила является гидрокси (C ₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с гидроксильной группой, присоединенной к ней. Примерами гидрокси (C₁-С₄) алкильных групп являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4-гидроксибутил и другие подобные группы. Еще одним примером замещенного алкила является (C₁ -С₄)алкилтио (C₁-С₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную (C ₁-С₄) алкильнуго группу с присоединенной к ней (C₁-С₄) алкилтиогруппой. Примерами (C ₁-С₄) алкилтио(C₁-С₄) алкильных групп являются метилтиометильная, этилтиометильная, пропилтиопропильная, вторбутилтиометильная и другие. Еще одним примером замещенного алкила является гетероциклоалкил (C ₁-С₄) алкил или гетероарил(C₁-С ₄) алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода, к которым присоединена гетероциклоалкильная или гетероарильная группа. Примерами гетероциклоалкил(C₁-С₄ )алкильной и гетероарил(C₁-С₄)алкильной групп являются пирролилметил, хинолинилметил, 1-индолилэтил, 2-фурилэтил, 3-тиен-2-илпропил, 1-имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и другие. Еще одним примером замещенного алкила является арил(C ₁-С₄)алкил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепочку, содержащую от одного до четырех атомов углерода с арильной группой, присоединенной к ней. Примерами арил(C₁-С₄)алкильных групп являются фенилметил (бензил), 2-фенилэтил, 3-нафтилпропил, 1-нафтилизопропил, 4-фенилбутил и другие подобные группы.

Примерами замещенных арилов являются фенильное или нафтильное кольца, замещенные одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним-тремя заместителями, независимо друг от друга выбираемых из атома галогена, гидроксила, морфолино(C₁-С₄) алкоксикарбонила, пиридил-(C ₁-С₄)алкоксикарбонила, галоген (C₁ -С₄) алкила, (C₁-С₄) алкила, (C₁-С₄) алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C₁-С₄) алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C ₁-С₄) алкиламинокарбонила, аминогруппы, (C₁-С₄)алкиламиногруппы, ди(C₁ -С₄) алкиламиногруппы или группы формулы -(СН ₂)_а-R₇, где а равно 1, 2, 3 или 4, a R₇ представляет собой гидроксигруппу, (C₁ -С₄)алкоксигруппу, карбоксигруппу, (C₁-С ₄)алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C ₁-С₄) алкиламиногруппу или ди(C₁-С ₄)алкиламиногруппу.

Примеры замещенных гетероциклоалкилов и гетероарилов могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из атома галогена, галоген (C₁-С₄) алкила, (C₁-С₄ )алкила, (C₁-С₄)алкоксигруппы, карбоксигруппы, (C₁-С₄) алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C ₁-С₄)алкилкарбамоила, N-(C₁-С ₄) алкиламинокарбонила, аминогруппы, (C₁ -С₄) алкиламиногруппы, ди(C₁-C₄ )алкиламиногруппы или группы, имеющей строение -(CH₂ )_a-R₇, где а равно 1, 2, 3 или 4, a R ₇ представляет собой гидрокси-, (C₁-С₄ )алкокси-, карбоксильную группу, (C₁-С₄ ) алкоксикарбонил, аминогруппу, карбамоил, (C₁-С ₄) алкиламино- или ди(C₁-С₄)алкиламиногруппу.

Примерами замещенных гетероциклоалкилов являются, но без ограничения только ими, 3-Н-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолинил и 6-N-третбутилкарбоксамидооктагидротиено-[3,2-с]пиридинил. Примерами замещенных гетероарилов являются, но без ограничения только ими, 3-метилимидазолил, 3-метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4-аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6-метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4-метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8-диметилнафтил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, N-метилхинолин-2-ил, 2-третбутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и другие.

В общем смысле превращение тетрагидрофурана I в оксазолин II может быть осуществлено путем обработки тетрагидрофурана, где R_a представляет собой -COR(l) и R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, оксофильным электрофильным реагентом, который облегчает раскрытие тетрагидрофуранового кольца с образованием оксазолина, где R_b представляет собой атом водорода, -COR(3), -SO₂R(2) или подходящую гидроксилзащитную группу, a R_c представляет собой атом водорода, -COR(3) или -SC₂R(2). Следовательно, гидроксилзащитные группы, которые могут подходить для использования в способе настоящего изобретения (в виде R_b), представляют собой такие гидроксилзащитные группы, которые стабильны относительно оксофильных электрофильных реагентов или относительно комбинации описанных здесь реагентов. Подходящие защитные группы и способы введения защиты и снятия защиты для гидроксильных заместителей, в которых используются такие подходящие защитные группы, хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам; примеры могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше).

Обычно первая стадия способа настоящего изобретения включает образование хирального тетрагидрофуранамида В из известного аминотетрагидрофурана А с использованием любой подходящей обычной методики. Примеры таких обычных методик могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше) и включают обработку подходящим галогенангидридом кислоты R(1)COX в присутствии основания, где Х представляет собой галоген, обработку подходящей кислотой R(1)COOH в присутствии подходящего сочетающего агента, например дициклогексилкарбодиимида, и др. Предпочтительно реакцию проводят с использованием хлорангидрида кислоты в присутствии триэтиламина в качестве основания.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гидроксильный остаток хирального тетрагидрофуранамида В может быть замещен заместителем R_b где заместитель R _b представляет собой -SO₂R(2) или подходящую защитную группу, как описано выше. Предпочтительно гидроксильный остаток превращают в алкил- или арилсульфонат (-SO₂ R(2)), более предпочтительно в мезилат или тозилат. Способы образования таких -OSO₂R(2)групп хорошо известны в данной области техники и могут быть осуществлены с использованием любой обычной методики. Примеры таких обычных методик также могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). Предпочтительно эту реакцию проводят с использованием метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида в присутствии триэтиламина в качестве основания.

Такой гидроксизамещенный хиральный тетрагидрофуранамид С затем может быть превращен в хиральный оксазолин D. Такое превращение может быть проведено с использованием оксофильного электрофильного реагента, который ускоряет раскрытие тетрагидрофуранового кольца и образование оксазолинового кольца. Используемое в данном описании понятие "оксофильный электрофильный реагент" относится к одному реагенту или к набору реагентов, которые, когда их объединяют, дают оксофильное электрофильное промежуточное соединение, которое ускоряет раскрытие тетрагидрофуранового кольца и образование оксазолинового кольца. Примерами оксофильных электрофильных реагентов являются, но без ограничения только ими, подходящие оксофильные кислоты Льюиса (например, кислоты Льюиса типа галогенидов металлов, такие как тетрахлорид титана или сильные оксофильные протонные кислоты, такие как трифторметансульфоновая кислота), ангидрид подходящей кислоты, комбинация подходящего ангидрида кислоты или подходящего галогенангидрида кислоты с подходящей кислотой Льюиса. Подходящими ангидридами и галогенангидридами кислот являются ангидриды и галогенангидриды (например, хлорангидриды) любой обычной алкил- или арилкарбоновой или сульфоновой кислоты, а также ангидриды сильных кислот, например трифторметансульфоновый ангидрид. Подходящими кислотами Льюиса являются хорошо известные кислоты Льюиса типа галогенидов металлов, такие как тетрахлорид титана, трихлорид алюминия и т.д., а также сильных протонных кислот, таких как серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота и другие подобные кислоты. Обычно реакцию тетрагидрофуранамида с оксофильным электрофильным реагентом с образованием оксазолина можно провести при температуре между -40°С и 70°С в апротонных растворителях, в том числе, но не ограничиваясь только ими, в этилацетате, изопропилацетате, дихлорметане, бензоле и толуоле, с использованием приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов оксофильного электрофильного реагента (относительно тетрагидрофуранамида).

В ходе рассматриваемой реакции первичный гидроксильный остаток, образованный при раскрытии тетрагидрофурана, может оказаться замещенным, причем заместителем является "катионный" остаток кислоты, используемой в реакции. При использовании кислоты Льюиса или сильной протонной кислоты в качестве оксофильного электрофильного реагента полученный оксазолин содержит незамещенный первичный гидроксильный остаток (когда R_c представляет собой Н) либо потому, что "катионный остаток" кислоты представляет собой Н⁺, либо потому, что быстрый гидролиз любого промежуточного соединения, образованного при использовании таких реагентов, дает этот продукт. Полученный гидроксильный остаток может быть превращен в любое известное в данной области производное с помощью любых обычных методик (например, в простой эфир путем алкилирования, в сложный эфир путем ацилирования, в карбонат путем обработки алкил- или арилоксикарбонилхлоридом или его эквивалентом, в карбамат путем обработки изоцианатом и т.д.).

Для получения нелфинавира или нелфинавир-мезилата тетрагидрофуранамид предпочтительно превращают в сложноэфирное производное оксазолина обработкой оксофильным электрофильным реагентом, включающим подходящий ангидрид, например трифторметансульфоновый ангидрид, или сочетанием ангидрида или галогенангидрида кислоты с кислотой Льюиса. Такие реагенты способны генерировать промежуточный ацилий-ион и хорошо известны в данной области техники. Например, подходящее промежуточное ацилий-соединение может быть приготовлено in situ обработкой подходящего ангидрида кислоты необязательно подходящей протонной кислотой или обработкой подходящего галогенангидрида кислоты подходящей кислотой Льюиса. Подходящие ангидриды кислот, галогенангидриды кислот и кислоты Льюиса описаны выше. В ходе реакции с применением этих реагентов первичный гидроксильный остаток, образующийся при раскрытии тетрагидрофурана, становится замещенным, причем заместителем является алкил- или арилкарбоксильный остаток ангидрида или галогенангидрида (представленным выше как R_с, где R_с представляет собой -COR(3), как это описано выше), используемого в реакции. Как показано в описании, полезная комбинация оксофильного электрофильного реагента состоит из уксусного ангидрида и серной кислоты. Следовательно, в этом варианте осуществления способа настоящего изобретения полученный оксазолин содержит ацетилированный остаток первичного гидроксила.

Обычно превращение тетрагидрофуранамида в оксазолин может быть осуществлено с использованием избытка молярного эквивалентного количества каждого реагента комбинации оксофильного электрофильного реагента. Эту реакцию можно провести при температуре между -40°С и 70°С в апротонных растворителях, включая, но, не ограничиваясь только ими, этилацетат, изопропилацетат, дихлорметан, бензол и толуол, с использованием приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящей кислоты и приблизительно от 1 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида (относительно тетрагидрофуранамида) и с использованием ангидрида кислоты и кислоты в относительном мольном соотношении приблизительно от 1:5 до 5:1 (ангидрид:кислота). Предпочтительно превращение может быть осуществлено с использованием избытка мольного эквивалентного количества оксофильного электрофильного реагента, то есть, по меньшей мере, от 2 до 20 мольных эквивалентов оксофильного электрофильного реагента. Более предпочтительно реакция может быть проведена при использовании приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов кислоты и приблизительно от 2 до 20 мольных эквивалентов подходящего ангидрида при отношении ангидрида к кислоте приблизительно от 1:1 до 5:1. Например, как показано в описании, превращение может быть осуществлено при использовании 7,5 эквивалентов сильной кислоты и 15 эквивалентов ангидрида (то есть, когда отношение ангидрида к кислоте составляет 2:1 (находится в интервале приблизительно от 1,5:1 до 3:1)).

Как описано в публикации PCT/JP96/02756 (WO97/11937), описание которой упомянуто здесь для сведения, полученный оксазолин D может быть использован при получении промежуточных соединений, полезных при синтезе нелфинавира, особенно соединений 20 и 19,

где заместитель R(4) представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, арильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, а заместитель R(5) представляет собой замещенную или незамещенную NH-алкильную, NН-арильную, O-алкильную или O-арильную группу, где каждый из алкильных и арильных остатков может быть незамещен или замещен заместителями, описанными выше.

Предпочтительно заместитель R(4) представляет собой

а заместитель R(5) представляет собой N-трет-бутил.

В другом варианте осуществления способа настоящего изобретения тетрагидрофуранамид В может быть непосредственно превращен в оксазолин Е. Амид может быть обработан способом, аналогичным способу, описанному выше. Например, тетрагидрофуранамид В может быть непосредственно обработан подходящим ангидридом кислоты в присутствии подходящей кислоты, такими как, например, уксусный ангидрид и серная кислота, с образованием сложного оксазолин-диэфира Е. Каждый гидроксильный остаток полученного оксазолина становится замещенным алкил- или арилкарбоксильным остатком (представленным как -COR(3), где R(3) имеет описанные выше значения) ангидрида, используемого в реакции. Соответственно, если в способе используют уксусный ангидрид, то оба гидроксильных остатка полученного оксазолина будут проацетилированы.

Каждый алкильный или арилкарбоксильный остаток сложного оксазолин-диэфира Е может быть удален (гидролизован до соответствующих гидроксильных остатков) с использованием обычных методик, например, путем обработки подходящим основанием в подходящем растворителе с образованием оксазолин-диола F. Основания, которые подходят для проведения такого гидролиза, хорошо известны в данной области техники и включают карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и др. Растворители, которые подходят для такого гидролиза, также хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваются только ими, низшие алканолы (метанол, этанол, изопропанол и др.). Примеры других обычных методик гидролиза сложных эфиров можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше).

Превращение оксазолин-диола F в нелфинавир через соединение 19 может быть осуществлено способом, аналогичным способу, который описан в публикации PCT/JP96/02757 (WO97/11938) для превращения бензилового эфира 2(R),3-дигидрокси-1-(R)-фенилсульфанилметилпропил)карбаминовой кислоты в нелфинавир-мезилат и его свободное основание. Описание публикации PCT/JP96/02757 (WO97/11938) упомянуто здесь для сведения. Например, селективная функционализация первичных и вторичных гидроксильных остатков оксазолин-диола F может быть осуществлена вначале путем селективной защиты первичного гидроксильного остатка с использованием подходящей гидроксилзащитной группы. Подходящие гидроксилзащитные группы и способы защиты и снятия защиты для защищенных гидроксильных заместителей известны специалистам в данной области техники, примеры можно найти в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). Предпочтительно первичный гидроксильный остаток защищают в виде сложного эфира-пара-нитробензоата. Вторичный гидроксильный остаток может быть затем функционализирован путем превращения уходящей группы. Определение "уходящая группа", используемое в данном случае, относится к любой группе, которая уходит из молекулы по реакции замещения путем разрыва связи. Примерами уходящих групп являются, но не ограничиваются только ими, замещенные или незамещенные арилсульфонаты и алкилсульфонаты, полученные с использованием замещенного или незамещенного арил- или алкилсульфонилгалогенида. Предпочтительно гидроксильный остаток превращают в мезилат. Такой сульфонилированный защищенный оксазолин может быть затем превращен в соединение 20 путем добавления 3S,4аR,8аR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолина (PHIQ), как описано в PCT/JP96/02757.

В предпочтительном варианте осуществления способа настоящего изобретения заместитель R(1) представляет собой

где заместитель R_p представляет собой подходящую защитную группу для фенольного гидроксила, примеры которой могут быть найдены в публикации Т.Green & Р.Wuts (см. выше). В более предпочтительном варианте осуществления изобретения заместитель R(1) представляет собой

где ацетильный остаток, используемый для защиты фенольного гидроксильного остатка, способен вступить в реакцию в условиях гидролиза, используемых для превращения Е в F. Соответственно в этом варианте осуществления изобретения оксазолин F является триолом, где R(1) представляет собой

Селективная функционализация фенольного, первичного и вторичного гидроксильных остатков оксазолин-триола может быть осуществлена в первую очередь путем селективной защиты фенольного гидроксильного остатка с использованием подходящей гидроксилзащитной группы. Предпочтительно фенольный гидроксильный остаток защищают в виде сложного эфира-пара-нитробензоата. Первичный гидроксильный остаток может быть затем защищен с использованием той же или другой защитной группы. Если используются одинаковые защитные группы, то фенольный и первичный гидроксильные остатки могут быть защищены на одной стадии. Затем вторичный гидроксильный остаток может быть функционализирован путем превращения в мезилат. Такой сульфонилированный ди-защищенный оксазолин может быть затем превращен в соединение 20 путем добавления 3S,4aR,8aR-3-N-третбутилкарбоксамидодекагидроизохинолина (PHIQ) способом, аналогичным способу, описанному в публикации PCT/JP96/02757.

В настоящем изобретении также предлагается способ получения хирального тетрагидрофуранамида, где 4-гидроксильный остаток обладает стереохимией, противоположной стереохимии хирального тетрагидрофуранамида В, описанного выше. Такой способ включает превращение тетрагидрофуранамида В в конденсированный тетрагидрофуранил-оксазолин G обработкой замещенным или незамещенным сульфонилирующим агентом с использованием двух эквивалентов основания. Эта реакция может быть проведена при температуре между -78°С и 100°С в подходящих растворителях, включая, но без ограничения только ими, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, дихлорметан, тетрагидрофуран и др.

Указанный конденсированный гетероцикл G затем может быть превращен в хиральный тетрагидрофуранамид Н обработкой водными кислотами, в том числе, но без ограничения только ими, водной соляной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, фосфорной кислотой и др. Эта реакция может быть проведена при температуре между -40°С и 100°С в подходящих растворителях, в том числе, но без ограничения только ими, в воде, спиртовых растворителях и их смесях, где подходящими спиртовыми растворителями являются, но не ограничиваются только ими