Активаторы глюкокиназы

Активаторы глюкокиназы

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I:

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR ⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R⁴ обозначает (O)NHR⁴⁰ или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶ , -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH ₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶ или его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения являются активаторами глюкокиназы, которые усиливают секрецию инсулина при лечении диабетов типа II. 4 с. 28 з. п. ф-лы.

Глюкокиназа (ГК) - одна из четырех гексокиназ, найденных у млекопитающих (Colowick, S.P., в The Ensymes, том 9 (Р. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, cc.1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, а именно превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа распространена в клетках весьма ограниченно, она сосредоточена главным образом в -клетках поджелудочной железы и паренхимальных клетках печени. К тому же ГК является ферментом, который лимитирует скорость метаболизма глюкозы в клетках этих двух типов, что, как известно, играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме (Chipkin, S.R., Kelly, K.L., и Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea и Febiger, Филадельфия, шт. Пенсильвания, cc.97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой ГК проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. Для других трех гексокиназ насыщение глюкозой достигается при ее гораздо более низких концентрациях (<1 мМ). Следовательно, поток глюкозы через ГК путь метаболизма начинается, когда концентрация глюкозы в крови повышается от уровня голодания (5 мМ) до уровня, возникающего после приема пищи, содержащей углеводы (10-15 мМ) (Printz, R.G., Magnuson, M.A. и Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition том 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, и D.B. McCormick, eds.). Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993). Более десяти лет назад эти результаты привели к появлению гипотезы, согласно которой ГК действует как глюкозный сенсор в -клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. и Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, Е1-Е13, 1984). Исследования, проведенные в последние годы на трансгенных животных, подтвердили, что ГК действительно играет решающую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Животные, которые не экспрессировали ГК, умирали от тяжелой формы диабета через несколько дней после рождения, в то время как животные с суперэкспрессией ГК проявляли улучшенную толерантность к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, А. и др., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. и др., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение продолжительности воздействия глюкозы с участием ГК приводило к усилению секреции инсулина в -клетках, к увеличению отложения гликогена в гепатоцитах и, вероятно, к уменьшению образования глюкозы.

То, что у человека ГК также функционирует как сенсор глюкозы, подтверждается тем, что потеря способности к мутации в гене ГК вызывает у молодых (MODY-2), как было установлено, диабет взрослых типа II (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. и др., Biochem-J. 309, 167-173, 1995). Дополнительное доказательство, подтверждающее важную роль ГК в регулировании метаболизма глюкозы у человека, было получено при идентификации пациентов, для которых характерна экспрессия мутантной формы ГК с повышенной ферментной активностью. Эти пациенты обнаруживали голодную гипогликемию, связанную с несоответственно высоким уровнем инсулина в плазме (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. и др., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Хотя мутации гена ГК не были найдены у большинства пациентов с диабетом типа II, соединения, которые активируют ГК и, следовательно, повышают чувствительность сенсора системы ГК, полезны, по-видимому, при лечении гипергликемии, характерной для всех диабетов типа II. Активаторы глюкокиназы увеличивают, по-видимому, скорость потока глюкозы при ее метаболизме в -клетках и гепатоцитах, что приводит, вероятно, к усилению секреции инсулина. Такие соединения могут быть использованы и при лечении диабета типа II.

По настоящему изобретению предлагается соединение, представляющее собой амид формулы I:

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом;

R¹ и R² каждый независимо обозначает атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил. гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂) _n-OR⁶, -(СН₂)_n-С(O)OR ⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR ⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(CH₂) _n-C(O)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n - -C(O)OR⁶;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил;

R⁶ , R⁷ и R⁸ каждый независимо обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле I соединения * обозначает асимметричный углеродный атом в этом соединении. Соединение формулы I может существовать либо в форме рацемата, либо в R конфигурации при показанном асимметричном углеродном атоме. Предпочтительны R-энантиомеры.

Было установлено, что соединения формулы I in vitro активируют глюкокиназу. Активаторы глюкокиназы могут быть использованы для усиления секреции инсулина при лечении диабетов типа II.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более того, объектом настоящего изобретения является применение таких соединений при приготовлении лекарственных средств для лечения диабетов типа II. Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы I. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ терапевтического лечения диабетов типа II, который включает введение в организм человека или животного соединения формулы I.

Во всем настоящем описании заявки понятия "атом галогена" и "гало" во всех случаях, если не указано иное, использованы для обозначения любого из четырех атомов галогена, т.е. фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительным атомом галогена является атом хлора.

В настоящем описании понятие "(низш.)алкил" использовано как охватывающее как прямоцепочечные, так и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительны метил и этил. Что касаются R³, то его предпочтительными значениями являются изопропил и н-пропил. Понятие "гало(низш.)алкил" использовано в настоящем описании для обозначения (низш.)алкильной группы, один из водородных атомов которой замещен атомом галогена, который указан выше, причем этот заместитель может находиться в любом месте (низш.)алкила, в том числе на конце. Предпочтительной гало(низш.)алкильной группой является хлорэтил. Подобным же образом "гидрокси(низш.)алкил" обозначает (низш.)алкильную группу, один из водородных атомов которой замещен гидроксилом в любом месте, в том числе на конце. Предпочтительные гидрокси(низш.)алкильные группы включают этанол, изопропанол и н-пропанол. Понятие "перфтор(низш.)алкил" в настоящем описании использовано для обозначения (низш.)алкильной группы, все водородные атомы которой замещены или заменены атомами фтора. Среди перфтор(низш.)алкильных групп предпочтительны трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и.т.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилтио" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилтио" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфонил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилсульфонил" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфинил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфинильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "гидроксиаминогруппа" обозначена аминогруппа, где один из водородных атомов замещен гидроксилом.

В настоящем описании понятием "циклоалкил" обозначено насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 7 углеродных атомов, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Предпочтительным циклоалкилом является циклопентил.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкенил" обозначена алкиленовая группа, содержащая от 2 до 6 углеродных атомов с двойной связью, находящейся между двумя любыми смежными углеродными атомами этой группы. Предпочтительными (низш.)алкенильными группами являются аллил и кротил.

Понятием "(низш.)алкокси" в настоящем описании охватываются как прямоцепочечные, так и разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, предпочтительны метокси и этокси.

Понятием "арил" в настоящем описании обозначены арильные моноциклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, толил и т.д., которые могут быть незамещенными или замещенными в одном или нескольких положениях атомами галогена, нитрогруппой, (низш.)алкильными или (низш.)алкоксизаместителями, и полициклические арильные группы, такие как нафтил, антрил и фенантрил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими вышеупомянутыми группами. Предпочтительными арильными группами являются замещенные и незамещенные моноциклические арильные группы, в частности фенил. Понятием "арилалкил" обозначена алкильная группа, предпочтительно (низш.)алкил, у которой один из водородных атомов замещен арильной группой. Примерами арилалкильных групп служат бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил и т.п.

Понятие "низшая алифатическая кислота" в настоящем описании использовано для обозначения низших алифатических кислот, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионовая кислота, уксусная кислота и т.п. Понятие "(низш.)алканоил" использовано для обозначения одновалентных алканоильных групп, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионоил, ацетил и т.п. Понятием "ароиловые кислоты" обозначены арилалифатические кислоты, у которых арил имеет значения, указанные выше, а алифатический остаток содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Понятие "ароил" использовано для обозначения ароиловых кислот, у которых арил имеет значения, указанные выше, а водородная группа из остатка СООН удалена. Из ароильных групп предпочтителен бензоил.

Гетероароматическое кольцо в R⁴ может быть незамещенным или монозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из ряда, включающего атомы кислорода, азота и серы, и связанным кольцевым углеродным атомом с аминогруппой вышеописанной амидной группы. Гетероароматическое кольцо содержит первый азотный атом, смежный с соединительным кольцевым углеродным атомом, а в случае наличия другими гетероатомами могут быть атомы серы, кислорода или азота. Такие гетероароматические кольца включают, например, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил и пиразолил. Среди гетероароматических колец предпочтительные включают пиридинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил и имидазолил. Те гетероароматические кольца, которые обозначены R⁴, посредством кольцевых углеродных атомов связаны с амидной группой с образованием амидов формулы I. Кольцевой углеродный атом гетероароматического кольца, который присоединен посредством амидной связи с образованием соединения формулы I, какого-либо заместителя содержать не может. Когда R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, предпочтительны те кольца, каждое их которых содержит азотный гетероатом, смежный с соединительным углеродным атомом, и второй гетероатом, смежный с этим соединительным углеродным атомом или смежный с упомянутым первым гетероатомом. Предпочтительные пятичленные гетероароматические кольца содержат по 2 или 3 гетероатома, причем особенно предпочтительны тиазолил, имидазолил, оксазолил и тиадиазолил. Когда гетероароматическое кольцо представляет собой шестичленное гетероароматическое кольцо, это последнее посредством кольцевого углеродного атома связано с показанной аминогруппой, причем один азотный гетероатом является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом. Предпочтительные шестичленные гетероароматические кольца включают, например, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил.

Перед проведением реакции различные функциональные группы, такие как у свободных карбоновых кислот и гидроксильные группы, как правило, защищают посредством обычных гидролизуемых сложноэфирных или простых эфирных защитных групп. В настоящем описании понятие "гидролизуемые сложноэфирные или простые эфирные защитные группы" служит для обозначения остатков любых сложных или простых эфиров, которые обычно применяют для защиты карбоновых кислот или спиртов и которые способны гидролизоваться с образованием соответствующих гидроксильных или карбоксильных групп. К примерам сложноэфирных групп, которые могут быть использованы с этой целью, относятся те, у которых ацильные остатки дериватизированы из (низш.)алифатических, арил(низш.)алифатических или (низш.)алифатических дикарбоновых кислот. К тем активированным кислотам, которые могут быть использованы с получением таких групп, относятся ангидриды кислот и галоангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды кислот и бромангидриды кислот, дериватизированные из арил- или (низш.)алифатических кислот. Примерами ангидридов являются ангидриды, дериватизированные из монокарбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, ангидрид бензойной кислоты и ангидриды низших алифатических дикарбоновых кислот, в частности янтарный ангидрид, а также хлорформиаты, в частности трихлорангидриды, причем предпочтителен этилхлорформиат. Приемлемыми простыми эфирными защитными группами для спиртов являются, например, остатки тетрагидропираниловых эфиров, таких как 4-метокси-5,6-дигидрокси-2Н-пираниловых эфиров. Другими являются ароилметиловые эфиры, такие как бензиловый, бензгидриловый и третиловый эфиры или -(низш.)алкокси-(низш.)алкиловые эфиры, например метоксиметиловый или аллиловый эфиры, или алкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир.

Понятием "аминзащищающей группы" обозначают любую обычную аминзащищающую группу, которую можно отщеплять с получением свободной аминогруппы. Предпочтительными защитными группами являются обычные аминзащищающие группы, используемые в синтезе пептидов. Особенно предпочтительны те аминзащищающие группы, которые способны отщепляться в мягких кислых условиях при рН примерно от 2,0 до 3. Особенно предпочтительными аминзащищающими группами являются трет-бутоксикарбонил (БОК), карбобензилокси (КБО) и 9-фторенилметоксикарбонил (ФМОК).

Использованное в настоящем описании понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает все соли как с минеральными, так и органическими фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает также все фармацевтически приемлемые основные соли, такие как аминовые соли, триалкиламиновые соли и т.п. Такие соли могут быть достаточно легко получены специалистами в данной области техники с применением стандартных методов.

По одному из предпочтительных вариантов объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, циано-, нитрогруппу, (низш.)алкил, -OR, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидогруппу;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов;

R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶ , -(СН₂)_n-С(O)ОR⁷, -(CH ₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ , -(CH₂)_n-NHR⁶;

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил; а

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

По другому предпочтительному варианту объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR⁴⁰;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(СН₂) _n-С(О)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n -C(O)OR⁶;

R⁵ и R⁶ каждый обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными гетероароматическими остатками в R ⁴ являются незамещенные или монозамещенные пяти- или шестичленные гетероароматические кольца, выбранные из ряда, включающего тиазолил, пиридинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридазинил, пиримидинил и тиадиазолил. Особенно предпочтительны незамещенный тиазолил, незамещенный пиридинил и пиридинил, замещенный атомом галогена, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или -C(O)OR⁵ , где R⁵ обозначает (низш.)алкил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R⁴⁰ являются (низш.)алкил или (низш.)алкенил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R¹ являются атомы водорода и галогена, нитро- и цианогруппы, более предпочтительны атомы водорода или галогена.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R² являются атом водорода, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, атом галогена или -OR⁵ , где R⁵ обозначает перфтор(низш.)алкил, более предпочтительны атом галогена или (низш.)алкил-сульфонил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками

R ³ являются циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтителен циклопентил.

Во всех случаях, если не указано иное, у описанных ниже соединений R⁴ обозначает группу -C(O)NHR⁴⁰, где R⁴⁰ имеет значения, указанные выше.

У некоторых из таких амидных соединений R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил. Из таких амидов предпочтительны те, у которых R³ обозначает циклопентил, в особенности когда амид характеризуется конфигурацией R при показанном ассиметричном углеродном атоме.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹ и R² в амиде обозначают водородные атомы. Таким амидом является 1-(3-циклопен-тил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевина. У других вышеприведенных соединений один из R¹ и R ² обозначает водородный атом, а другой обозначает цианогруппу или атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом галогена (предпочтительно хлора).

Примерами таких амидов являются:

[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина

1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой обозначает нитрогруппу. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода, (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или перфтор(низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. В предпочтительном варианте один из R ¹ и R² обозначает водородный атом или (низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил, а в более предпочтительном варианте R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-{2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R² обозначает цианогруппу или атом галогена, а другой, предпочтительно R², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-этилмочевина;

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой, предпочтительно R ², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина. У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-ме-тилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У амидных соединений по настоящему изобретению, описанных выше, R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, а R³ обозначает циклопентил. У описанных ниже соединений R⁴⁰ имеет такие же значения, а R³ не обозначает циклопентил.

У некоторых из таких соединений один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает водородный атом. Примером такого амида является [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил] мочевина. Так, в частности, каждый из R¹ и R² может обозначать атом хлора. Примерами таких амидов являются:

[3-циклопропил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

[3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевина.

У других таких соединений R⁴⁰ имеет значения, указанные выше, a R³ обозначает циклогексил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

3-[циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил1-3-метилмочевина. У других таких соединений R имеет значения, указанные выше, а R³ обозначает циклогептил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примером такого амида является [3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R ⁴⁰ обозначает -(СН₂)_n-С(O)OR ⁵ или -C(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶ . У некоторых из таких соединений R³ амида обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена. Примерами вышеуказанных амидов являются:

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир 3-[3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо] пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}-3-оксопропионовой кислоты.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R⁴⁰ обозначает гидрокси(низш.)алкил или гало(низш.)алкил. У некоторых из таких амидных соединений R³ обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена и, кроме того, этот амид характеризуется конфигурацией R при показанном асимметричном углеродном атоме. Примерами вышеуказанных амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил) мочевина;

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина.

Во всех случаях, если не указано иное, у соединений, описанных ниже, R обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, атом галогена, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂ )_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n -C(O)NHR⁶, -С(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂ )_n-NHR⁶.

У некоторых из таких соединений R³ обозначает циклопентил (соединение I-Г). Вариантами соединения I-Г являются те соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный тиазол (соединение I-Г1). К различным вариантам соединения I-Г1 относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает атом галогена или перфтор (низш.) алкил;

б) один из R¹ и R² обозначает амино-, нитрогруппу, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает амино-, циано- или нитрогруппу;

в) один из R¹ и R ² обозначает (низш.)алкилтио, перфтор (низш.)алкилтио, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилтио;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, водородный атом, нитро-, циано-, амино-, гидроксиамино-, сульфонамидо- или галогруппу, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил;

д) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу или перфтор(низш.)алкил;

е) один из R¹ и R ² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил;

ж) один из R¹ и R² обозначает-OR⁵ или -C(O)OR⁵ , а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или-OR³, где R³ имеет значения, указанные выше; и

з) один из R¹ и R² обозначает-OR ⁵, а другой обозначает галогруппу. В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R ³ обозначает циклопентил, вариантами являются те соединения, у которых R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2). К различным вариантам соединения I-Г2 относятся те соединения, у которых монозаместителем является группа-(CH₂) _n-OR, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г2(а)). К вариантам соединения I-Г2(а) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R ² обозначает атом галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или водородный атом;

в) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозаместителем является (низш.)алкил, один из R ¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из R¹ и R² обозначает атом галогена (соединения I-Г2(б)).

К другим вариантам соединений I-Г относятся те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, в которой n обозначает 0 или 1, а R⁷ обозначает водородный атом или (низш.)алкил (соединения I-Г2(в)). К вариантам соединений формулы I-Г2(в) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу;

б) каждый из R¹ и R² независимо обозначает галогруппу;

в) один из R¹ и R ² обозначает нитро-, аминогруппу или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R ² обозначает (низш.) алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R ³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -C(O)-C(O)OR⁸ , в которой R⁸ имеет значения, указанные выше (соединения I-Г2(г)). К вариантам соединений I-Г2(г) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

б) один из R