Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов

Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

в которой Ar₁ означает пиразол, который может быть замещен одной или несколькими группами R₁, R ₂ или R₃; Ar₂ означает нафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 группами R₂ ; Х означает С₅-С₈циклоалкенил, фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С₁-С ₄алкоксигруппой, фуран, пиридинонил, пиразолил, пиридинил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С₁-С ₄алкоксигруппой, пиперидинил; Y означает связь или насыщенную разветвленную или неразветвленную С₁-С₄ углеродную цепь, при этом одна метиленовая группа необязательно заменена на NH, или а Y необязательно независимо замещен оксогруппой; Z означает морфолин, о-группу, пиридинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфон, вторичный или третичный амин, причем атом азота аминогруппы ковалентно связан со следующими группами, выбранными из ряда, включающего C₁-С₃алкил и С₁-С₅ алкоксиалкил; R₁ означает С₃-С₁₀ алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован; R₂ означает разветвленный или неразветвленный С ₁-С₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, галоген; R₃ означает фенил, пиримидинил, пиразолил, которые замещены одним разветвленным или неразветвленным С₁-С₆алкилом, и пиридинил, необязательно замещенный С₁-С₃алкоксигруппой или аминогруппой, W означает O и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения 1 ингибируют продуцирование цитокинов, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции и для лечения заболевания опосредуемого цитокинами. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Сведения о дате заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных заявок на патент США 60/124148 от 12 марта 1999 г. и 60/165867 от 16 ноября 1999 г.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют продуцирование цитокинов, участвующих в воспалительных процессах, и поэтому могут применяться для лечения болезней и патологических состояний, сопровождающихся воспалением, таких как хронические воспалительные заболевания. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Предпосылки создания изобретения

Фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1 (IL-1) представляют собой важные биологические факторы, в целом называемые провоспалительными цитокинами. Наряду с некоторыми другими родственными молекулами они опосредуют воспалительную реакцию, связанную с иммунологическим распознаванием инфекционных агентов. Воспалительная реакция играет важную роль в ограничении развития патогенных инфекций и борьбе с ними.

Повышенные уровни провоспалительных цитокинов также связаны с многочисленными аутоиммунными болезнями, такими как синдром токсического шока, ревматоидный артрит, остеоартрит, диабет и воспалительное заболевание кишечника (С.A. Dinarello и др., Rev. Infect. Disease 6: 51, 1984). При таких болезнях хроническое усиление воспалительной реакции обостряет или вызывает многие наблюдаемые патологические проявления. Так, например, при ревматизме в синовиальную ткань проникают воспалительные клетки, что приводит к разрушению хряща и кости (А.Е. Koch и др., J. Invest. Med. 43: 28-38, 1995). При таких болезнях важным и признанным терапевтическим подходом, основанным на возможном использовании лекарственных средств, является уменьшение уровней провоспалительных цитокинов, таких как TNF (в виде выделенной из клеток формы также называемый TNF) и IL-1. В настоящее время проходят клинические испытания большое количество терапевтических средств, предназначенных для лечения опосредуемых цитокинами болезней. Для многочисленных аутоиммунных болезней была подтверждена эффективность применения моноклонального антитела к TNF (Р. Heath, "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF Antibody", материалы конференции IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Филадельфия, шт. Пенсильвания, 24-25 апреля 1997 г.). Такие области применения включают лечение ревматоидного артрита, болезни Крона и язвенного колита (E.C.C. Rankin и др., British J. Rheum. 35: 334-342, 1997; W.A. Stack и др., Lancet 349: 521-524, 1997). Предполагается, что моноклональное антитело осуществляет свою функцию путем связывания как растворимого TNF, так и связанного с мембраной TNF.

Был сконструирован рецептор растворимого TNF, который взаимодействует с TNF. Такой подход аналогичен подходу, описанному выше для моноклональных антител к TNF; оба агента связываются с растворимым TNF, снижая тем самым его концентрацию. Для одного из вариантов этой конструкции, названного Enbrel (фирма Immunex, Сиэтл, шт. Вашингтон), недавно в ходе фазы III клинических испытаний была продемонстрирована эффективность в отношении лечения ревматоидного артрита (Brower и др., Nature Biotechnology 15: 1240, 1997). Для другого варианта рецептора TNF, Ro 45-2081 (фирма Hoffman-LaRoche Inc., Натли, шт. Нью-Джерси), была продемонстрирована эффективность его применения на различных моделях с использованием животных аллергического воспаления легкого и острого повреждения легкого. Ro 45-2081 представляет собой рекомбинантную химерную молекулу, сконструированную путем слияния растворимого человеческого рецептора TNF, имеющего молекулярную массу 55 кДа, с геном шарнирной области тяжелой цепи IgG1, который экспрессируется в эукариотических клетках (Renzetti и др., Inflamm. Res. 46: стр.143, 1997).

IL-1 в качестве иммунологической эффекторной молекулы участвует в развитии многочисленных болезней. Антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) изучали в клинических испытаниях на людях. Была продемонстрирована его эффективность в отношении лечения ревматоидного артрита (антрил, амген). На фазе III клинического испытания на людях IL-1ra приводил к уменьшению смертности пациентов, страдающих синдромом септического шока (Dinarello, Nutrution 11, 492, 1995). Остеоартрит представляет собой слабо прогрессирующую болезнь, характеризующуюся разрушением хряща сустава. IL-1 обнаружен в синовиальной жидкости и в хрящевом матриксе суставов, пораженных остеоартритом. На различных экспериментальных моделях артрита было установлено, что антагонисты IL-1 позволяют уменьшить разложение компонентов хрящевого матрикса (Chevalier, Biomed Pharmacother., 51, 58, 1997). В последнее время было установлено, что оксид азота, являющийся медиатором сердечно-сосудистого гомеостаза, передачи нервного импульса и иммунной функции, играет важную роль в модуляции восстановления кости. Сильными стимуляторами продуцирования NO являются цитокины, такие как IL-1 и TNF. NO представляет собой молекулу, обладающую важной регуляторной функцией в кости, которая оказывает влияние на клетки выстилки остеобласта и остеокласта (Evans и др., J. Bone Miner Res. 11, 300, 1996). Усиление разрушения бета-клеток, приводящее к развитию инсулинзависимого сахарного диабета, зависит от IL-1. Некоторые из таких повреждений могут быть опосредованы другими эффекторами, такими как простагландины и тромбоксаны. IL-1 может оказывать влияние на этот процесс путем контроля уровня экспрессии как циклооксигеназы II, так и индуцибельной синтетазы оксида азота (McDaniel и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 211, 24, 1996). Предполагается, что ингибиторы продуцирования цитокинов блокируют экспрессию индуцибельной циклооксигеназы (СОХ-2). Установлено, что экспрессия СОХ-2 увеличивается под действием цитокинов и предполагается, что она представляет собой изоформу циклооксигеназы, которая обусловливает воспаление (М.К. O'Banion и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888, 1992). Поэтому следует ожидать, что ингибиторы цитокинов, таких как IL-1, должны обладать эффективностью в отношении нарушений, которые в настоящее время лечат с использованием ингибиторов СОХ, таких как обычные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС). Такие нарушения включают острую и хроническую боль, а также воспалительные симптомы и сердечно-сосудистые заболевания.

Было установлено, что уровень определенных цитокинов повышается при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК). У пациентов, страдающих ВЗК, имеется дисбаланс IL-1 и IL-1ra в слизистой оболочке кишечника. Недостаточное продуцирование эндогенного IL-1ra может влиять на патогенез ВЗК (Cominelli и др., Aliment. Pharmacol. Ther. 10, 49, 1996). Болезнь Альцгеймера отличается присутствием отложений бета-амилоидного протеина, наличием нейрофибриллярных сплетений и холинергической дисфункции в области гиппокампа. Структурное и метаболическое нарушение, обнаруживаемое при болезни Альцгеймера вероятно обусловлено постоянным повышенным уровнем IL-1 (Holden и др., Med. Hypotheses, 45, 559, 1995). Установлено, что IL-1 играет определенную роль в патогенезе, обусловленном вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Установлена четкая связь IL-1ra с острыми воспалениями, а также с различными стадиями болезни при патофизиологии ВИЧ-инфекций (Kreuzer и др., Clin. Exp. Immunol., 109, 54, 1997). IL-1 и TNF принимают участие в болезни периодонта. Процесс разрушения, связанный с болезнью периодонта, может быть обусловлен нарушением регуляции как IL-1, так и TNF (Howells, Oral Dis. 1, 266, 1995).

Провоспалительные цитокины, такие как TNF and IL-1, являются также важными медиаторами септического шока и связанной с ним сердечно-легочной дисфункции, острого респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и множественной недостаточности органов. TNF также участвует в кахексии и деградации мышечной ткани, связанной с ВИЧ-инфекцией (Lahdiverta и др., Amer. J. Med., 85, 289, 1988). Ожирение сопровождается повышенной вероятностью возникновения инфекции, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что для каждого из указанных выше состояний имеются аномалии в уровне экспрессии TNF (Loffreda и др., FASEB J. 12, 57, 1998). Предполагается, что повышенные уровни TNF присутствуют и при других нарушениях, связанных с питанием, таких как нервная анорексия и булимия. Обнаружены патофизиологические параллели между нервной анорексией и раковой кахексией (Holden и др., Med. Hypotheses 47, 423, 1996). С использованием экспериментальной модели было установлено, что ингибитор продуцирования TNF HU-211 улучшает реабилитацию после закрытой травмы головного мозга (Shohami и др., J. Neuroimmunol. 72, 169, 1997). Известно, что в развитии атеросклероза присутствует воспалительный компонент и предполагается, что такие цитокины, как IL-1 и TNF, стимулируют развитие болезни. На модели с использованием животных было установлено, что антагонист рецептора IL-1 ингибирует образование жировой прослойки (Elhage и др., Circulation, 97, 242, 1998).

Аномальная экспрессия индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) сопровождалась развитием гипертензии у крыс со спонтанной гипертензией (Chou и др., Hypertension, 31, 643, 1998). IL-1 оказывает влияние на экспрессию iNOS и поэтому также может участвовать в патогенезе гипертензии (Singh и др., Amer. J. Hypertension, 9, 867, 1996).

Установлено, что IL-1 индуцирует развитие увеита у крыс, которое поддается ингибированию с помощью блокаторов IL-1 (Xuan и др., J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31, 1998). Продемонстрировано, что цитокины, включая IL-1, TNF и GM-CSF, стимулируют пролиферацию бластов острой миелогенной лейкемии (Bruserud, Leukemia Res. 20, 65, 1996). Установлено, что IL-1 имеет важное значение для развития как воспалительного, так и аллергического контактного дерматита. Сенсибилизация поверхности кожи может быть предотвращена путем введения моноклонального антитела к IL-1 перед нанесением аллергена на кожу (Muller и др., Am. J. Contact. Dermal. 7, 177, 1996). Результаты, полученные в опытах на мышах, у которых отсутствовал IL-1, свидетельствуют о том, что этот цитокин имеет решающее значение в развитии лихорадки (Kluger и др., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 25, 141, 1998). Различные цитокины, включая TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, инициируют острую фазу реакции, которая обычно характерна для лихорадки, при недомогании, миалгии, головных болях, клеточном гиперметаболизме и многочисленных эндокринных и ферментативных ответах (Beisel, Am. J. Clin. Nutr. 62, 813, 1995). После травмы или заражения патогенными организмами быстро начинается продуцирование этих воспалительных цитокинов.

Другие провоспалительные цитокины связаны с различными болезненными состояниями. Уровень IL-8 коррелирует с притоком нейтрофилов в места воспаления или повреждения. С использованием блокирующих антител к IL-8 было установлено, что IL-8 играет определенную роль в опосредуемом нейтрофилами повреждении ткани при остром воспалении (Harada и др., Molecular Medicine Today 2, 482, 1996). Таким образом, ингибитор продуцирования IL-8 может применяться для лечения болезней, которые в основном опосредуются нейтрофилами, таких как удар и инфаркт миокарда, возникшими в результате тромболитической терапии или независимо от нее, тепловое повреждение, респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), множественное повреждение органов в результате травмы, острый гломерулонефрит, дерматозы, включающие компоненты острого воспаления, острый гнойный менингит или другие нарушения центральной нервной системы, гемодиализ, лейкофериз, синдромы, связанные с трансфузией гранулоцитов, и некротический энтероколит.

Риновирус инициирует продуцирование различных провоспалительных цитокинов, преимущественно IL-8, что приводит к симптоматическим болезням, таким как острый ринит (Winther и др., Am. J. Rhinol. 12, 17, 1998).

Другие болезни, в развитии которых принимает участие IL-8, включают ишемию сердечной мышцы и реперфузию, воспалительные заболевания кишечника и многие другие болезни.

Провоспалительный цитокин IL-6 участвует в острой фазе реакции. IL-6 представляет собой фактор роста при многих онкологических болезнях, включая множественную миелому и родственные дискразии клеток плазмы (Treon и др., Current Opinion in Hematology 5: 42, 1998). Установлено, что он является важным медиатором воспаления в центральной нервной системе. Повышенные уровни IL-6 выявлены при некоторых неврологических нарушениях, включая комплекс деменций, связанных со СПИДом, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, системную красную волчанку, травму ЦНС и вирусный и бактериальный менингит (Gruol и др., Molecular Neurobiology 15: 307, 1997). IL-6 также играет важную роль при остеопорозе. При моделировании на мышах было установлено, что он опосредует резорбцию кости и индуцирует активность остеокластов (Ershler и др., Development and Comparative Immunol. 21: 487, 1997). Выраженные различия уровней цитокинов, например уровней IL-6, обнаружены in vivo между остеокластами здоровой кости и кости пациентов, страдающих болезнью Пэджета (Mills и др., Calcif Tissue Int. 61, 16, 1997). Установлено, что многие цитокины участвуют в развитии раковой кахексии. Серьезность основных симптомов кахексии может быть снижена путем лечения с использованием антител к IL-6 или антагонистов рецептора IL-6 (Strassmann и др., Cytokins Mol. Ther. 1, 107, 1995). При некоторых инфекционных болезнях, таких как грипп, IL-6 и IFN являются основными факторами как для формирования симптомов, так и для защиты хозяина (Hayden и др., J. Clin. Invest. 101, 643, 1998). Сверхэкспрессия IL-6 опосредует патологию многих болезней, включая множественную миелому, ревматоидный артрит, болезнь Кастлемана, псориаз и постменопаузальный остеопороз (Simpson и др., Protein Sci. 6, 929, 1997).

Соединения, которые оказывают влияние на продуцирование цитокинов, включая IL-6 и TNF, оказались эффективными в отношении блокирования пассивной кожной анафилаксии у мышей (Scholz и др., J. Med. Chem., 41, 1050, 1998).

GM-CSF представляет собой другой провоспалительный цитокин, связанный с многочисленными терапевтическими болезнями. Он влияет не только на пролиферацию и дифференциацию стволовых клеток, но и регулирует также некоторые другие клетки, участвующие в остром и хроническом воспалении. Предпринимались попытки лечения с использованием GM-CSF многих болезненных состояний, включая заживление ран, вызванных ожогом, рассасывание трансплантата кожи, а также мукозит, индуцированный цитостатическими агентами и радиотерапией (Masucci, Medical Oncology 13: 149, 1996). GM-CSF, вероятно, также играет определенную роль в репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в клетках выстилки макрофагов при терапии СПИДа (Crowe и др., Journal of Leukocyte Biology 62, 41, 1997). Бронхиальная астма характеризуется наличием воспалительного процесса в легких. Участвующие при этом цитокины включают среди прочего GM-CSF (Lee, J. R. Coll. Physicians Lond., 32, 56, 1998).

Установлено, что интерферон (IFN-) участвует в развитии многих болезней. Он связан с повышенным отложением коллагена, которое представляет собой основной гистопатологический признак болезни "трансплантат против хозяина" (Parkman, Curr. Opin. Hematol., 5, 22, 1998). У одного из пациентов после трансплантации почки была диагностирована острая миелогенная лейкемия. Ретроспективный анализ цитокинов периферической крови выявил повышенные уровни GM-CSF и IFN-. Эти повышенные уровни коррелируют с увеличением количества лейкоцитов в периферической крови (Burke и др., Leuk. Lymphoma. 19, 173, 1995). Развитие инсулинзависимого диабета (типа 1) может коррелировать с накоплением в клетках панекреатического островка Т-клеток, которые продуцируют IFN- (Ablumunits и др., J. Autoimmun., 11, 73, 1998). IFN- наряду с TNF, IL-2 и IL-6 приводит к активации большинства периферических Т-клеток перед развитием повреждений в центральной нервной системе при таких болезнях, как рассеянный склероз (PC) и комплекс деменций, связанных со СПИДом (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Атеросклеротические повреждения вызывают артериальную болезнь, которая может привести к инфаркту сердца и головного мозга. В областях таких повреждений присутствуют многие активированные иммунные клетки, в основном Т-клетки и макрофаги. Указанные клетки продуцируют большие количества провоспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1 и IFN. Предполагается, что эти цитокины участвуют в стимулировании апоптоза (т.е. запрограммированной гибели клеток) окружающих клеток гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к атеросклеротическим повреждениям (Geng, Heart Vessels Suppl., 12, 76, 1997). В организме людей, страдающих аллергией, после заражения ядом осы (р. Vespula) продуцируется мРНК, специфичная для IFN- (Bonay и др., Clin. Exp. Immunol., 109, 342, 1997). Установлено, что после гиперчувствительной реакции замедленного типа увеличивается экспрессия многих цитокинов, включая IFN-, что свидетельствует о роли IFN- в развитии атопического дерматита (Szepietowski и др., Br. J. Dermatol. 137, 195, 1997). Для случаев заболевания фатальной церебральной малярией были проведены гистопатологические и иммуногистопатологические исследования. Был выявлен повышенный уровень IFN- по сравнению с другими цитокинами, что свидетельствует о его роли в развитии этой болезни (Udomsangpetch и др., Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501, 1997). Установлено, что различные свободные радикалы участвуют в патогенезе различных инфекционных болезней. В качестве ответа на заражение определенными вирусами происходит активация пути синтеза оксида азота в результате индукции провоспалительных цитокинов, таких как IFN- (Akaike и др, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64, 1998). У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В (ВГВ), может развиться цирроз и карцинома клеток печени. Экспрессия вируса гена и его репликация в трансгенных мышах, зараженных ВГВ, может быть подавлена с помощью посттранскрибционного механизма, опосредуемого IFN-, TNF и IL-2 (Chisari и др., Springer Semin. Immunopathol. 17, 261, 1995). IFN- может избирательно ингибировать индуцированную цитокином резорбцию кости. Этот процесс происходит, вероятно, при участии оксида азота (NO), который представляет собой важный регуляторный агент, оказывающий влияние на восстановление кости. NO может участвовать в качестве медиатора болезни кости для таких болезней, как ревматоидный артрит, связанная с остеолизом опухоль и постменопаузальный остеопороз (Evans и др., J. Bone Miner Res. 11, 300, 1996). Исследования, проведенные на мышах с дефицитом гена, продемонстрировали, что зависящее от IL-12 продуцирование IFN играет решающую роль в борьбе с ростом паразитов на начальной стадии. Хотя этот процесс не зависит от оксида азота, эффективность борьбы с хронической инфекцией зависит, по-видимому, от NO (Alexander и др., Philos. Trans. R. Soc. Lond. В. Biol. Sci. 352, 1355, 1997). NO является важным сосудорасширяющим средством, при этом имеются подтверждения того, что он играет определенную роль в развитии сердечно-сосудистого шока (Kilbourn и др., Dis. Mon. 43, 277, 1997). IFN- участвует в развитии хронического воспаления кишечника при таких болезнях, как болезнь Крона и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), преимущественно вследствие присутствия CD4+-лимфоцитов, относящихся, как полагают, к ТН1-фенотипу (Sartor, Aliment Pharmacol. Ther. 10, приложение 2, 43, 1996). Повышенные уровни сыворотки IgE связаны с различными атопическими болезнями, такими как бронхиальная астма и атопический дерматит. Уровень IFN- отрицательно коррелирует с уровнем IgE в сыворотке, что свидетельствует о роли IFN- в развитии атопических болезней у пациентов (Teramoto и др., Clin. Exp. Allergy 28, 74, 1998).

Соединения, которые обладают способностью модулировать один или несколько из указанных выше воспалительных цитокинов, могут применяться для лечения болезней, опосредуемых высвобождением этих цитокинов. Так, например, в WO 98/52558 описаны производные гетероарилмочевины, которые могут применяться для лечения опосредуемых цитокинами болезней. В WO 99/23091 описан другой класс производных мочевины, которые могут применяться в качестве противовоспалительных агентов.

В патенте US 5162360 описаны (N-замещенный арил)-N'-гетероциклилзамещенные производные мочевины, которые могут применяться для лечения гиперхолестеромии и атеросклероза.

Процитированные выше публикации свидетельствуют о том, что ингибирование продуцирования цитокинов может иметь важное значение при различных болезненных состояниях. Некоторые терапевтические средства на основе протеина находятся в стадии разработки или разрешены к применению в определенных случаях. Терапевтические средства на основе протеина являются дорогостоящими, и для них характерны определенные проблемы, связанные с биологической доступностью и стабильностью. Поэтому существует необходимость в разработке новых ингибиторах цитокинов с малой молекулярной массой, обладающих оптимальной эффективностью, фармакокинетическими характеристиками и профилями безопасности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С учетом указанных выше публикаций в данной области техники существует необходимость в соединениях, которые ингибировали бы продуцирование цитокинов с целью лечения различных болезненных состояний.

Таким образом, в основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения, которые ингибируют высвобождение воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 и фактор некроза опухоли.

Еще одной задачей изобретения является разработка способа лечения воспалительных заболеваний и патологических состояний, таких как хронические воспалительные заболевания, с использованием новых соединений по изобретению.

Задачей изобретения является далее разработка способа получения вышеуказанных новых соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с первым объектом в изобретении предлагаются соединения формулы (I)

в которой Ar₁ выбран из группы, включающей пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, оксазол, тиазол, фуран и тиофен, при этом Ar₁ может быть замещен одной или несколькими группами R₁, R₂ или R₃ ,

Ar₂ означает фенил, нафтил, хинолин, изохинолин, тетрагидронафтил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензимидазол, бензофуран, инданил, инденил или индол, каждый из которых необязательно замещен 0-3 группами R₂,

Х означает

а) С₅-С₈циклоалкил или циклоалкенил, необязательно замещенный 0-2 оксогруппами или 0-3 разветвленными либо неразветвленными С₁-С ₄алкильными, C₁-С₄алкокси- или C ₁-С₄алкиламиноцепями или

б) фенил, фуран, тиофен, пиррол, имидазолил, пиридин, пиримидин, пиридинон, дигидропиридинон, малеимид, дигидромалеимид, пиперидин, пиперазин или пиразин, каждый из которых независимо друг от друга необязательно замещен 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей разветвленный или неразветвленный С₁-С₄алкил, C₁ -С₄алкоксигруппу, гидроксигруппу, нитрил, моно- либо ди(С₁-С₃алкил)аминогруппу, группу С₁-С₆алкил-S(О)_m или галоген,

Y означает связь или насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную С₁-С₄углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом одна или несколько метиленовых групп необязательно заменены на О, NH, S(O), S(O)₂ или S, а Y необязательно независимо замещен 0-2 оксогруппами и одной или несколькими разветвленными или неразветвленными С₁-С₄алкильными группами, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена,

Z означает

а) фенил, пиридин, пиримидин, пиридазин, имидазол, фуран, тиофен, пиран, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆ алкоксигруппу, гидроксигруппу, моно- либо ди(C₁-С ₃алкил) аминогруппу, группу С₁-С₆ алкил-S(O)_m, группу СООН и фениламиногруппу, при этом фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₆алкила и С₁ -С₆алкоксигруппы,

б) тетрагидропиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид, пиперидин, пиперидинон, пиперазин, тетрагидропиримидон, циклогексанон, циклогексанол, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид или тетраметиленсульфон, которые необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из нитрила, C₁-C₆алкила, С ₁-С₆алкоксигруппы, гидроксигруппы, моно- либо ди(С₁-С₃алкил)амино-С₁-С ₃алкила, фениламино-С₁-С₃алкила и С₁-С₃алкокси-С₁-С₃ алкила, или

в) С₁-С₆алкоксигруппу, вторичный или третичный амин, где аминный азот ковалентно связан с группами, выбранными из ряда, включающего C₁-С ₃алкил, С₁-С₅алкоксиалкил, пиридинил-С ₁-С₃алкил, имидазолил-C₁-С ₃алкил, тетрагидрофуранил-С₁-С₃алкил, фениламиногруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 атомами галогена, C₁-С₆алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С₁-С₃ алкил)аминогруппами, группу С₁-С₆алкил-S(O) _m и группу фенил-S(O)_m, в которой фенильное кольцо необязательно замещено 1-2 атомами галогена, С₁ -С₆алкоксигруппами, гидроксигруппами или моно- либо ди(С₁-С₃алкил)аминогруппами,

R ₁ означает

а) разветвленный или неразветвленный С ₃-С₁₀алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован и необязательно замещен 1-3 фенильными, нафтильными или гетероциклическими группами, выбранными из ряда, включающего пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, при этом каждый такой фенил, нафтил или гетероцикл, выбранный из описанного выше в этом абзаце ряда, замещен 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, разветвленный или неразветвленный C₁-C₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, С₃-С₈циклоалкил, С₅-С₈циклоалкенил, гидроксигруппу, нитрил, С₁-С₃алкилоксигруппу, которая необязательно частично или полностью галогенирована, группу NH₄C(O) и ди(С₁-С₃)алкиламинокарбонил,

б) С₃-С₇циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил и бициклогептанил, каждый из которых необязательно частично или полностью галогенирован и необязательно замещен 1-3 C₁-С₃алкильными группами, или аналог подобной циклоалкильной группы, в котором 1-3 кольцевые метиленовые группы заменены на группы, независимо друг от друга выбранные из ряда, включающего О, S, CHOH, >C=O, >C=S и NH,

в) разветвленный С₃-С₁₀ алкенил, который необязательно частично или полностью галогенирован и необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из разветвленного или неразветвленного С₁-С₅алкила, фенила, нафтила или гетероциклических групп, при этом каждая такая гетероциклическая группа независимо выбрана из ряда, включающего пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, а каждая из указанных фенильных, нафтильных или гетероциклических групп замещена 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, разветвленный или неразветвленный С₁-С₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил, циклогептанил, бициклопентанил, бициклогексанил, бициклогептанил, гидроксигруппу, нитрил, C₁-С ₃алкоксигруппу, которая необязательно частично или полностью галогенирована, группу NH₂C(O) и моно- либо ди(С ₁-С₃)алкиламинокарбонил,

г) С₅ -С₇циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом каждая такая циклоалкенильная группа необязательно замещена 1-3 C₁-С₃ алкильными группами,

д) нитрил или

е) разветвленный или неразветвленный C₁-С₆алкоксикарбонил, разветвленный или неразветвленный С₁-С₆ алкиламинокарбонил, разветвленный или неразветвленный С₁ -С₆алкилкарбониламино-С₁-С₃ алкил,

R₂ означает разветвленный или неразветвленный C₁-С₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, ацетил, ароил, разветвленную или неразветвленную С₁-С₄алкоксигруппу, которая необязательно частично или полностью галогенирована, галоген, метоксикарбонил или фенилсульфонил,

R₃ означает

а) фенильную, нафтильную или гетероциклическую группу, выбранную из ряда, включающего пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тетрагидрофурил, изоксазолил, изотиазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензпиразолил, бензотиофуранил, циннолинил, птериндинил, фталазинил, нафтилпиридинил, хиноксалинил, хинозолинил, пуринил и индазолил, при этом такая фенильная, нафтильная или гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, нафтил, гетероцикл, выбранный из описанного выше в этом абзаце ряда, разветвленный или неразветвленный С ₁-С₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, фенил-C₁-С₅алкил, нафтил-C₁-С ₅алкил, галоген, гидроксигруппу, нитрил, С₁ -С₃алкилоксигруппу, которая необязательно может быть частично или полностью галогенирована, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, где гетероциклический фрагмент выбран из описанного выше в этом абзаце ряда, нитрогруппу, аминогруппу, моно- либо ди(С₁-С₃)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, где гетероциклильный фрагмент выбран из описанного выше в этом абзаце ряда, группу NH₂C(O), моно- либо ди(С₁-С₃ )алкиламинокарбонил, С₁-С₅алкил-С(O)-С ₁-С₄алкил, амино-С₁-С₅ алкил, моно- либо ди(С₁-С₃)алкиламино-С ₁-С₅алкил, группу амино-S(O)₂ , группу ди(С₁-С₃алкиламино-S(O)₂ , R₄-С₁-С₅алкил, R₅ -С₁-С₅алкоксигруппу, R₆-C(O)-C ₁-С₅алкил, группу R₇-С₁ -С₅алкил(R₈)N, карбокси-моно- либо ди-С₁-С₅алкиламиногруппу,

б) конденсированный арил, выбранный из группы, включающей бензоциклобутанил, инданил, инденил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил, или конденсированный гетероциклил, выбранный из группы, включающей циклопентенопиридин, циклогексанопиридин, циклопентанопиримидин, циклогексанопиримидин, циклопентанопиразин, циклогексанопиразин, циклопентанопиридазин, циклогексанопиридазин, циклопентанохинолин, циклогексанохинолин, циклопентаноизохинолин, циклогексаноизохинолин, циклопентаноиндол, циклогексаноиндол, циклопентанобензимидазол, циклогексанобензимидазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноимидазол, циклогексаноимидазол, циклопентанотиофен и циклогексанотиофен, при этом указанные конденсированное арильное или конденсированное гетероциклильное кольца замещены 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей фенил, нафтил и гетероциклил, выбранный из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, изоксазолил и изотиазолил, разветвленный или неразветвленный C₁-С₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, галоген, нитрил, С₁-С ₃алкоксигруппу, которая необязательно частично или полностью галогенирована, фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, нитрогруппу, аминогруппу, моно- либо ди(С₁-С₃)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, нафтиламиногруппу, гетероциклиламиногруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из описанной выше в этом абзаце группы, группу NH₂C(O), моно- либо ди(С₁-С₃ )алкиламинокарбонил, группу С₁-С₄алкил-ОС(O), разветвленный или неразветвленный С₁-С₅ алкил-С(О)-С₁-С₄алкил, амино-С₁ -С₅алкил, моно- либо ди(С₁-С₃ )алкиламино-С₁-С₅алкил, R₉-С ₁-С₅алкил, R₁₀-С₁ -С₅алкоксигруппу, R₁₁-С(O)-С₁ -С₅алкил и группу R₁₂-C₁-C ₅алкил(R₁₃)N,

в) циклоалкил, выбранный из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклопентил, бициклогексил и бициклогептил, при этом такой циклоалкил необязательно частично или полностью галогенирован и необязательно замещен 1-3 С₁-С₃алкильными группами,

г) С₅-С₇ циклоалкенил, выбранный из группы, включающей циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, бициклогексенил и бициклогептенил, при этом такая циклоалкенильная группа необязательно замещена 1-3 C₁-С₃алкильными группами,

д) ацетил, ароил, алкоксикарбонилалкил или фенилсульфонил или

е) разветвленный или неразветвленный С₁-С ₆алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, или

R₁ и R₂ вместе могут необязательно