Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Реферат

 

Изобретение относится к кристаллическому полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (VI). Также описано лекарственное средство, обладающее антибактериальными свойствами, на основе этого соединения. Технический результат – получена новая форма 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающая хорошей растворимостью в воде. 3 н.п. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.

Настоящее изобретение относится к полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к содержащему ее антибактериальному средству. 8-Циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) в дальнейшем будет обозначаться как CCDC.

CCDC известна из DE-A 19 633 805 или РСТ-заявки №97 903 260.4. Она получается соответственно путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II),

где Hal - фтор или предпочтительно хлор

с

(1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III)

в присутствии вспомогательного основания и в одном из подходящих растворителей.

С CCDC формулы (I) возможно достижение растворимости в воде около 0,02% (масса/масса). Эта растворимость не является достаточной для практического применения (растворы для инъекций или пероральные формы применения). Для многих других хинолинкарбоновых кислот известно, что они используются в рецептурах в форме определенных солей. В качестве солей используются при этом, с одной стороны, соли металлов хинолинкарбоновой кислоты (например, щелочные карбоксилаты), а с другой, кислые аддукты (протонирование основного центра остатка амина замещенной хинолинкарбоновой кислоты). В качестве таких кислых аддуктов часто применяются, например, мезилаты, тозилаты и гидрохлориды. Гидрохлориды особенно просто изготавливаются, фармацевтически приемлемы и обладают отчетливо лучшей растворимостью, чем нейтральные соединения.

CCDC-гидрохлорид формулы (IV)

известен из WO 97/31001.

Это соединение может характеризоваться своими рентгено-дифрактограммой порошка, дифференциально-термическим анализом (ДТА) и инфракрасным спектром (ИК).

Рентгено-дифрактограмма порошка представлена в виде приведенных в Таблице 1 рефлексов (2 (2 тэта)) высокой и средней интенсивности ( >30% относительной интенсивности).

Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-гидрохлорида формулы (IV) также представлена на Фиг.1.

Температура плавления CCDC-гидрохлорида, определенная с помощью ДТА, составляет 305 - 307°С (при разложении). Дифференциально-термическая диаграмма приведена на Фиг.2.

ИК-спектр CCDC-гидрохлорида формулы (IV) представлен на Фиг.3.

CCDC-гидрохлорид формулы (IV) может быть получен в принципе известными методами. Так, например, возможно раствор CCDC формулы (I) в воде смешать с одним моль-эквивалентом НСl и раствор выпарить досуха. Другой метод заключается в том, что этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (V)

омыляется обводненной соляной кислотой и выпавший CCDC-гидрохлорид формулы (IV) выделяется.

С CCDC-гидрохлоридом формулы (IV) возможно получить растворимость в воде примерно равную 2,8% (мас/мас). Вместе с тем он лучше растворим в воде, чем CCDC формулы (I), но не для всех форм в желательных количеств.

Согласно данному изобретению, было установлено, что неожиданно CCDC-плугидрохлорид формулы (VI)

особенно хорошо растворим в воде. С CCDC-полугидрохлоридом формулы (VI) можно приготовить 19%-ный (мас/мас) раствор в воде.

Объектом изобретения является кристаллический CCDC-полугидрогидрохлорид формулы (VI), который в том числе отличается тем, что имеет рентген-дифрактограмму порошка в виде приведенных в таблице 2 рефлексов высокой и средней интенсивности (>30% относительной интенсивности)

Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-полугидрохлорида формулы (VI) представлена на Фиг.4.

CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что температура его плавления, определенная путем дифференциально-термического анализа, составляет 278-280°С. Соответствующая дифференциально-термическая диаграмма представлена на Фиг.5.

CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что имеет инфракрасный спектр, измеренный в КВr, приведенный на Фиг.6.

CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) неизвестной кристаллической формы можно также в принципе изготовить известным способом, например, смешивая водный раствор CCDC формулы (I) с 0,5 моль-эквивалентом НСl, и испарить этот раствор досуха.

Точно таким же образом в принципе можно смешать CCDC формулы (I) и CCDC формулы (IV) в молярном отношении один к одному в воде, чтобы суммарная концентрация оставалась менее 20%. Полученный раствор можно затем испарить досуха.

Кроме того, согласно данному изобретению было найдено, что неожиданно можно непосредственно изготовить CCDC-полугидрохлорид формулы (VI), который характеризуется через ранее приведенную рентгено-дифрактограмму порошка и ранее приведенную дифференциально-термическую диаграмму.

Предметом настоящего изобретения таким образом, кроме того, является CCDC-полугидрохлорид формулы (VI), который отличается тем, что получен путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II), в которой галоген - фтор или предпочтительно хлор, с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III), при необходимости в присутствии основания в одном из следующих растворителей или смесей растворителей:

а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода, как, например, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 1-пентанол.

б) смесь алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода, как, например, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол или 1-пентанол с полярным апротонным растворителем N-метил-пирролидоном.

в) смесь пропанола и N,N-диметилформамида или

г) смесь этанола с N-метил-пирролидоном с добавкой основания в виде третичного амина, как, например, трипропиламин, трибутиламин, N-этил-морфолин, N-пропилморфолин и/или N-бутилморфолин.

Предпочтительны варианты с растворителем в виде смеси б) или в) (смесевые растворители) с соотношением смеси от 1:1 до 3:1 и в особенности предпочтительно с вариантом выполнения от 1:1 до 2:1.

Пригодными основаниями согласно вариантам изготовления являются растворители и смесевые растворители от а) до в) в виде третичных аминов, как, например, триэтиламин, трипропиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), трибутиламин, N-этилморфолин, N-пропилморфолин, N-бутилморфолин.

При вариантах изготовления от а) до г) предпочтительны формы выполнения, при которых применяется избыток (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана формулы (III).

При вариантах изготовления от а) до г) применяется на 1 моль соединения (II) преимущественно от 1 до 2 моль основания, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,5 моль основания.

Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при нормальном или повышенном давлении между 1-100 бар, предпочтительно между 1-20 бар.

Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при температуре между 0 - 200°С, предпочтительно между 20 - 150°С.

На 1 моль соединения (II) применяется преимущественно 1-2 моля, наиболее предпочтительно 1-1,5 моля соединения (III).

CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) выпадает из реакционной смеси и может быть отфильтрован. Отфильтрованное твердое вещество может очищаться при необходимости с помощью промывки водой со спиртом, применяемым в реакции.

Исходные продукты формул (II) и (III), используемые для изготовления CCDC, известны (сравни DE-A 19 633 805).

CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Его широкое применение основано на свойствах CCDC.

Рентген-дифрактограмма порошка для характеристики кристаллических модификаций CCDC-гидрохлорида и CCDC-полугидрохлорида была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с чувствительным детектором (PSD2) фирмы Stoe.

Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 20 К/мин.

ИК-спектр был получен на приборе FTS 60A фирмы Biorad в КВr.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Описанные растворители/системные основания в следующих примерах особенно предпочтительны.

Сравнительный пример

Получение ССDС-гидрохлорида формулы (IV)

850 г Этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 1600 мл воды и 800 мл 10% соляной кислоты. Нагревают реакционную смесь до кипения, причем эфир остается в растворе, и затем вскоре продукт начинает выпадать. Суспензию продолжают нагревать в течение трех часов при кипении. Затем смесь охлаждают до 50°С и добавляют к ней 1500 мл этанола. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают 1 час при этой температуре. Отфильтровывают твердое вещество (осадок), промывают его затем 1000 мл этанола и сушат при температуре 60°С до постоянного веса. Получают 845,5 г вещества бежевого цвета.

Элементный анализ (вычисленная формула для гидрохлорида

C₂₁ H₂₂ClFN₄O₃, молекулярная масса 432,89);

Углерод: эксп. 58,2% (вычисл. 58,27%)

Водород: эксп. 5,1% (вычисл. 5,12%)

Хлор: эксп. 8,1% (вычисл. 8,19%).

Продукт демонстрирует рентген-дифрактограмму порошка, приведенную на Фиг.1, диференциально-термическую диаграмму, приведенную на Фиг.2, и ИК-спектр, приведенный на Фиг.3.

Получение ССDС-полугидрохлорида формулы VI

Пример 1

9,2 г 7-Хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 30 мл бутанола, 18 мл N-метил-пирролидона и 4,85 г сильного основания. Нагревают до образования обратной флегмы и прикалывают затем 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при стекающей флегме, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, промывают его в общей сложности 20 мл бутанола и сушат при 60-70°С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса.

Получают 8,54 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет показанную на Фиг.4 рентгено-дифрактограмму порошка и показанную на Фиг.5 диаграмму ДТА.

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁ H_22,5Cl_0,5FN₄O₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 2

Смесь из 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 60 мл бутанола и 4,85 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 20 мл бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 10,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5Cl_0,5FN₄O ₃, молекулярная масса 414,658):

Углерод: эксп. 60,55% (вычисл. 60,83%

Водород: эксп. 5,3% (вычисл. 5,23%)

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Азот: эксп. 13,5% (вычисл. 13,51%)

Кислород: эксп. 11,7% (вычисл. 11,58%).

Пример 3

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду.

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁ H_22,5Cl_0,5FN₄O₃ , молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).

Пример 4

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изопропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изопропанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,3 г твердого вещества бежевого цвета.

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида С₂₁H_22,5 Сl_0,5FN₄O₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп.4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 5

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 2-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 2-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5Cl_0,5FN₄O ₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп.4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 6

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изобутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (18,68)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изобутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,99 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5Cl_0,5FN₄O ₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 7

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл трет-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл подогретого трет-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,38 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5Cl_0,5FN₄O ₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 8

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 1-пентанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 1-пентанола и сушат до постоянного веса. Получают 3,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорид С₂₁Н_22,5Сl_0,5FN₄О ₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).

Пример 9

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 3,47 г трибутиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида С₂₁ H_22,5Сl_0,5FN₄O₃ , молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Пример 10

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,16 г N-этилморфолина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,4 г твердого вещества бежевого цвета.

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5Cl _0,5FN₄O₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).

Пример 11

Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N,N-диметилформамида и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,4 г твердого вещества бежевого цвета.

Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C₂₁H_22,5 Cl_0,5FN₄O₃, молекулярная масса 414,658):

Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).

Формула изобретения

1. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

2. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты(CCDC-полугидрохлорид), имеющий рентгено-дифрактограмму порошка со следующими рефлексами (2 тэта) высокой и средней интенсивности:

2(2 тэта)

5,86

6,90

7,26

8,98

9,35

10,13

10,68

10,97

12,41

13,67

14,57

14,89

15,73

16,07

16,47

16,87

17,78

18,91

19,81

20,04

20,62

20,75

20,93

21,46

21,74

22,92

25,36

25,71

26,98

27,58

28,24

30,61

3. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (CCDC-полугидрохлорид) по п.1 или 2, имеющий установленную с помощью ДТА температуру плавления 278-280°С.

4. CCDC-полугидрохлорид по п.1 или 2, получаемый путем взаимодействия 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II)

где Hal - фтор или хлор,

с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III)

в среде одного из следующих растворителей или смесей растворителей:

а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода.

б) смесь, например, алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода с растворителем N-метил-пирролидоном,

в) смесь пропанола и N,N-диметилформамида,

при необходимости, в присутствии основания или

г) смесь этанола с N-метил-пирролидоном с добавкой основания, выбранного из группы трипропиламина, трибутиламина, N-этилморфолина, N-пропилморфолина и/или N-бутилморфолина.

5. Антибактериальное лекарственное средство, отличающееся тем, что наряду со вспомогательными веществами и наполнителями содержит CCDC-полугидрохлорид по одному из пп.1-4.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 16.11.2010

Дата публикации: 10.12.2011