Перфторалкилсодержащие соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическое средство, содержащее указанные соединения

Перфторалкилсодержащие соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическое средство, содержащее указанные соединения

Реферат

 

Описываются перфторалкилсодержащие металлические комплексы общей формулы I

R^F-L-A

где R^F является перфторированной, прямой или разветвленной углеродной цепью -C_nF_2nX, где Х означает концевой атом фтора, хлора, брома, йода или водорода, а n означает число от 4 до 30,

L является прямой связью, метиленовой группой, группой -NHCO, группой

,

при этом р означает число от 0 до 10, q и u независимо друг от друга означают числа 0 или 1, R¹ является атомом водорода, метильной группой, группой –CH₂-ОН-, -CH₂-CO₂H- или цепью C₂-C ₁₅, которая при необходимости прервана 1-3 атомами кислорода, 1-2>СО-группами или фенильной группой, необязательно замещенной 1-2-карбоксильными группами и/или замещена 1-4-гидроксигруппами, 1-2 С_1-4алкоксигруппами, 1-2-карбоксильными группами, группой -SO₃Н-, или является прямой, разветвленной, насыщенной или ненасыщенной С₂-₃₀ углеродной цепью, возможно содержащей 1-10 атомов кислорода, 1-3-NR’-групп, 1-2 атома серы, пиперазин, -CONR’-группу, -NR’CO-группу, группу SO₂, группу–NR’CO₂, 1-2-CO-группы, группу–CO-N-T-N(R’)-SO ₂-R^F, фенильную группу, возможно замещенную 1-2 карбоксильными группами, и/или которая прервана этими группами, и/или возможно замещена 1-3-OR’-группами, 1-2 оксогруппами, 1-2-NH-COR’-группами, 1-2-CONHR’-группами, 1-2-(CH₂)_p-CO ₂H-группами, 1-2 группами –(CH₂)_p -(O)_q-CH₂CH₂-R^F, где R¹, R^F, и p, и q имеют указанные выше значения и Т обозначает цепь С₂-С₁₀, которая при необходимости прервана 1-2 атомами кислорода или 1-2 –NHCO-группами, А представляет собой различные металлические комплексы или их соли органических и/или неорганических оснований, или аминокислот, или амидов аминокислот, способы их получения и фармацевтическое средство, их содержащее, в качестве контрастных веществ in vivo в ядерной спинтомографии (MPT), предпочтительно в качестве агента кровяного депо и как лимфографика. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 ил.

Изобретение относится к объектам изобретения, охарактеризованным в пунктах формулы изобретения, т.е. к новым мономерным, перфторалкилзамещенным, парамагнитным металлическим комплексам и солям комплексов, фармацевтическим средствам, содержащим эти металлические комплексы, способам их получения и их применению в качестве контрастных веществ в ¹H-ЯМР-диагностике и спектроскопии, в рентгеновской диагностике, радиодиагностике, а также в качестве радиотерапевтических средств.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) представляет собой сегодня широко применяемый метод медицинской диагностики, используемый для создания изображения in vivo, с помощью которого можно получить изображение сосудов и тканей тела (включая злокачественные опухоли), замеряя магнитные свойства протонов в жидкости организма. Для этой цели используют, например, контрастные вещества, которые благодаря воздействию определенных ЯМР-параметров протонов тела (например, времени релаксации Т¹ и Т²) способствуют усилению контрастности в получаемых изображениях или же делают эти изображения читаемыми. Прежде всего используются комплексы парамагнитных ионов, как, например, содержащие гадолиниевые комплексы (например, магневист, Magnevist), благодаря эффекту парамагнитных ионов, направленному на сокращение времени релаксации. Критерием сокращения времени релаксации является релаксация, которая указывается в мМ^-1· сек ^-1.

Парамагнитные ионы, такие как Gd³⁺ , Mn²⁺, Cr³⁺, Fe³⁺ и Cu ²⁺, не могут быть использованы в свободной форме в виде растворов, поскольку они являются высоко токсичными. Для того чтобы сделать их пригодными для применения in vivo, они, как правило, преобразуются в комплексы, что впервые было описано в Европейской заявке ЕР 0071564 A1 (комплексообразование с аминополикарбоновыми кислотами, например диэтилентриаминпентауксусной кислотой [DTPA]). Ди-N-метилглюкаминовая соль комплекса Gd-DTPA известна под названием магневист и применяется наряду с прочими препаратами для диагностики злокачественных опухолей человеческого мозга и почек.

Описанная в патенте Франции 2539996 меглуминовая соль Gd-DOTA (гадолиний-III-комплекс 1,4,7,10-тетракарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазоциклододекана) является еще одним контрастным веществом, которое очень хорошо зарекомендовало себя в ядерной спектрометрии и зарегистрировано под названием дотарем.

Однако эти контрастные вещества нельзя применять во всех случаях. Так, применяемые в настоящее время в клинических условиях контрастные вещества для современных способов получения изображения путем ядерной спинтомографии (ЯСГ) и компьютерной томографии (КТ), как, например Magnevist® , Pro Hance® , Ultravist® и Omniscan® , распределяются во всем внеклеточном пространстве тела (во внутрисосудистом пространстве и в промежуточном пространстве).

В частности, для изображения сосудов желательно все же иметь контрастные вещества, которые при введении во внутрисосудистое пространство исключительно в нем бы и распределялись, его тем самым маркируя (так наз. агент кровяного депо).

Были предприняты попытки решить эти проблемы путем применения комплексообразователей, которые связаны с макро- или биомолекулами. До сих пор это было недостаточно успешно.

Так, например, число парамагнитных центров в комплексах, которые описаны в ЕР 0088695 А1 и ЕР 0150844 A1, являются недостаточными для удовлетворительного изображения.

Если повышается число необходимых ионов металла за счет многократного введения комплексных единиц в макромолекулярную биомолекулу, то это связано с недопустимым ухудшением сродства и/или специфичности этой биомолекулы [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].

Макромолекулярные контрастные вещества для ангиографии, как например, альбумин-Gd-DTPA, описываются в Radiology 1987; 162:205. Однако альбумин-Gd-DTPA способствует у крыс спустя 24 часа после внутривенной инъекции обогащению в печеночной ткани, составляющему почти 30% дозы. Кроме того, через 24 часа выводится только 20% дозы.

Макромолекула полилизин-Gd-DTPA (ЕР 0233619 A1) может также использоваться в качестве агента кровяного депо. Однако это соединение состоит, что обусловлено процессом получения, из смеси молекул различной величины. Попытки их выделения у крыс показали, что эта макромолекула выделяется путем гломерулярной фильтрации через почки без изменений. Благодаря условиям синтеза полилизин-Gd-DTPA имеет, однако, также макромолекулы, которые имеют такую величину, что они в процессе гломерулярной фильтрации не могут пройти через капиллярные сосуды почек и остаются, таким образом, в организме.

Описаны были также и макромолекулярные контрастные вещества на основе углеводов, например декстрина (ЕР 0326226 A1). Недостаток этих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат только 5% усиливающего сигнал парамагнитного катиона.

Задача изобретения состоит в получении новых ¹Н-ЯМР-контрастных веществ, которые не обладают названными недостатками и, в частности, имеют более высокий показатель релаксации протонов и позволяют, таким образом, при повышении интенсивности сигнала уменьшить дозу. Далее, контрастные вещества должны быть стабильными, хорошо переносимыми и, прежде всего, обладать органоспецифическими свойствами, причем, с одной стороны, их ретенция в исследуемых органах должна быть достаточной для того, чтобы при меньшей дозировке сохранить число изображений, необходимое для постановки не вызывающего сомнение диагноза, а с другой стороны, должна обеспечивать по возможности быстрое и полное выведение металлов из организма.

Поставленная задача решается с помощью мономерных перфторалкилсодержащих соединений общей формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, которые характеризуются неожиданно высоким показателем релаксации протонов, равным 20-50 [мМ^-1· сек ^-1, 39°С, 0,47 Т]. Для сравнения можно привести показатель релаксации протонов для имеющихся в продаже контрастных веществ ¹Н-ЯМР, таких как Magnevist, Dotarem, Omniscan и Pro Hanse при значениях от 3,5 и 4,9 [мМ^-1· сек^-1, 39°С, 0,47 Т].

Наряду с этим соединения согласно изобретению пригодны для распознавания и локализации заболеваний сосудов, так как они при введении во внутрисосудистое пространство распределяются исключительно в нем. Соединения согласно изобретению позволяют с помощью ядерной спинтомографии отграничить хорошо снабжающиеся кровью ткани от тканей, плохо снабжающихся кровью, и таким образом диагностировать ишемию. Также и инфарцированная ткань вследствие своей анемии может быть отграничена от окружающей здоровой или ишемической ткани, если применяются контрастные вещества согласно изобретению. Этот факт имеет особое значение, если речь идет, например, о том, чтобы отличить инфаркт сердца от ишемии.

В противоположность используемым в качестве агента кровяного депо макромолекулярным соединениям, как, например, Gd-DTPA полилизин, соединения согласно изобретению характеризуются также более высоким показателем релаксации Т¹ (смотри таблицу 3) и отличаются, таким образом, большим повышением интенсивности сигнала при ЯМР-передаче изображения. Поскольку они на ряду с этим обладают продленной ретенцией в кровяном пространстве, то они могут вводиться также в относительно малых дозировках (например, 50 ммоль Gd/кг веса тела). Но прежде всего соединения согласно изобретению, не являющиеся полимерными соединениями, быстро и полностью выводятся из организма.

Далее, оказалось, что соединения настоящего изобретения пригодны не только в качестве агента кровяного депо, но и могут быть использованы в качестве лимфоспецифических МР-контрастных веществ (лимфографика).

Изображение лимфоузлов имеет важное значение для раннего распознавания поражения метастазами пациентов, больных раком. Контрастные средства согласно изобретению позволяют различать небольшие метастазы в неувеличенных лимфоузлах (<2 см) гиперплазии лимфоузлов без злокачественного поражения.

При этом контрастные вещества можно вводить интравазально или интерстициально/интрадермально. Введение интерстициально/интрадермально имеет преимущество, поскольку вещество непосредственно транспортируется от очага распространения (например, от первичной опухоли) через соответствующие лимфопути в потенциально затрагиваемые, региональные позиции лимфоузлов. Одновременно с помощью незначительной дозы можно достичь высокой концентрации контрастного вещества в лимфоузлах.

Соединения согласно изобретению удовлетворяют всем условиям, которые предъявляются к контрастным веществам в косвенной МР-лимфографии: хорошая локальная переносимость, быстрое выведение от места инъекции, быстрое и полное выведение из организма. Далее, они в высокой степени обогащают места расположения лимфоузлов и позволяют, тем самым, делать релевантные диагностические заключения. Была возможность на модели морских свинок продемонстрировать высокую концентрацию по множеству мест расположения лимфоузлов (в области подколенной артерии, паха, в подвздошной области) после введения подкожно (2,5-10 мкмоль/кг веса тела, инъекция между пальцами задней лапы). В особо подходящих случаях таким образом были обнаружены во второй (паховой) и в третьей (подвздошной) области еще и концентрации гадолиния соответственно 200 или 300 ммоль/л. Обычно с помощью соединений согласно изобретению могут быть обнаружены концентрации лимфатических узлов в пределах от 100 до 1000 ммоль/л.

В результате МР-изображения на морских свинках можно было подтвердить особую пригодность соединений по изобретению. Спустя 120 мин после подкожного введения 10 ммоль/кг веса тела перфторсодержащего комплекса гадолиния (морские свинки, задняя лапа, пространство между пальцами), на Т¹-спин-эхо-снимках (TR 400 мс, ТЕ 15 мс) наблюдалось четкое увеличение лимфоузлов подколенной артерии (270%), а также лимфоузлов в области паха (104%) (сравни фиг. 1).

Соединения согласно изобретению можно инъецировать человеку локально (либо подкожно, либо непосредственно чрескожно в ткань). Возможно множество инъекций (с соответствующим инъекционным объемом от 0,2 до 1 мл, сгруппированных вокруг интересующей области (например, злокачественной опухоли)). Общий инъецированный объем ни в коем случае не должен при этом превышать 5 мл. Это означает, что в лекарственном средстве должна быть концентрация металла, равная 75-100 ммоль/л, для того чтобы с помощью этого объема можно было вводить потенциальную клиническую дозу, равную 5-10 ммоль/кг. Место введения зависит от того, следует ли специально подкрашивать определенную область оттока лимфы из соответствующей ткани (например, в случае гинекологических опухолей или опухолей прямой кишки) или должна быть получена неизвестная область оттока определенной области поражения (эргообласть возможного терапевтического вмешательства, например, в случае меланомы или рака молочной железы).

Для воспроизведения МР-изображения в нормальной ткани лимфатических узлов, где происходит повышение концентрации соединения, требуются концентрации гадолиния, равные, по меньшей мере, 50 ммоль/л и максимально 2500 ммоль/л. Воспроизведение изображения может происходить (в зависимости от места инъекции и ткани) спустя 30 минут или спустя 4-6 часов после инъекции соединений по изобретению. Поскольку с помощью соединений комплексов гадолиния согласно изобретению влияют прежде всего на времена релаксации Т¹ протонов воды ткани лимфатических узлов, то определенные как Т¹ последовательности могут наилучшим образом подтвердить МРТ-увеличение мест расположения лимфатических узлов. Поскольку лимфатические узлы очень часто вплетены в жировую ткань, а она имеет очень высокую интенсивность сигнала по отношению к таким последовательностям, то предлагаются методы измерения, подавляющие жировую ткань. Парамагнитные комплексы гадолиния в сочетании с подавляющими жировую ткань, определенными как Т ¹ измерительными последовательностями имеют в противоположность готовым формам суперпарамагнитных частиц окиси железа одно большое преимущество, состоящее в том, что они позволяют получать МРТ-изображение с высоким пространственным разрешением, с минимальными артефактами искажения (на основе артефактов чувствительности) и с коротким временем съемки.

Поскольку осуществляется позитивная маркировка лимфоузлов (т.е. нарастание сигнала), то для сравнения нет больше необходимости в МРТ-съемках в отсутствии контрастных веществ, и время обследования одного пациента может быть сокращено.

Новые, перфторалкилсодержащие соединения общей формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения включают как комплексообразователи, так и металлические комплексы. Соединения общей формулы I с Z ¹ в качестве атома водорода обозначают как комплексообразователь, а соединения с, по меньшей мере, одним из возможных заместителей Z¹ в качестве эквивалента иона металла обозначают как комплексы металла.

Соединения общей формулы I согласно изобретению содержат в качестве предпочтительных остатков L следующие:

-СН₂-

-СН₂СН₂-

-(CH₂)_s- S=3-15

-СН₂ -O-СН₂СН₂-

-CH₂-(O-CH ₂-CH₂-)_t t=2-6

-CH₂ -NH-CO-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂ COOH)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH ₂-N(C₂H₅)-SO₂-

-CH ₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁ )-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(С ₆Н₁₃)-SO₂-

-CH₂ -NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅ )-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-СН ₂-С₆Н₅)-SO₂-

-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH ₂-OH)SO₂-

-CH₂-NHCO-(CH ₂)₁₀-S-СН₂СН₂-

-CH ₂NHCOCH₂-O-CH₂CH₂ -

-CH₂NHCO(CH₂)₁₀-O-CH ₂CH₂-

-СН₂-С₆ Н₄-O-СН₂СН₂-

-СН₂ -O-СН₂-С(СН₂-ОСН₂СН ₂-С₆F₁₃)₂-СН₂ -ОСН₂-СН₂-

-СН₂-O-СН₂-СН(OC₁₀H ₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-

-(CH₂NHCO)₄-СН₂O-СН₂ СН₂-

-(CH₂NHCO)₃-СН ₂O-СН₂СН₂-

-СН₂-ОСН ₂С(CH₂OH)₂-СН₂-O-СН ₂СН₂-

-CH₂NHCOCH₂N(С₆Н ₅)-SO₂-

-NHCO-CH₂-CH₂ -

-NHCO-CH₂-O-CH₂CH₂-

-NH-CO-

-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO ₂-

-NH-CO-CH₂-N(С₂Н ₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂-N(C ₁₀H₂₁)-SO₂-

-NH-CO-CH₂ -N(C₆H₁₃)-SO₂-

-NH-CO-(CH ₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO ₂-

-NH-CO-CH₂-N(-СН₂-С ₆Н₅)-SO₂-

-NH-CO-CH₂ -N(-CH₂-CH₂-OH)SO₂-

-NH-CO-CH ₂-

-СН₂-O-С₆Н₄ -O-СН₂-СН₂-

-СН₂-С ₆Н₄-O-СН₂-СН₂-

-N(C ₂H₅)-SO₂-

-N(C₆ H₅)-SO₂-

-N(C₁₀H₂₁ )-SO₂-

-N(C₆H₁₃)-SO ₂-

-N(C₂H₄OH)-SO₂ -

-N(CH₂COOH)-SO₂-

-N(СН ₂С₆Н₅)-SO₂-

-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-

-N-[CH(CH ₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-

B соответствии с изобретением совершенно особым предпочтением пользуются остатки L соединений, названных в примерах настоящего описания изобретения.

Другие предпочтительные соединения являются таковыми, в которых Х из формулы –c_n-F_2n X означает фтор, а n представляет число 4-15.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы IX, причем L содержит, по меньшей мере, одну группу –NHCO-, можно получить из соединений общей формулы 14

в которой R³ имеет значение Z¹, значение эквивалента иона металла порядковых чисел 21-19, 39, 42, 44 или 57-83,

М¹ имеет значение L,

путем взаимодействия с соединениями общей формулы 15

в которой R^F имеет указанное выше значение,

М² находится в значении L и

Nu имеет значение нуклеофуга.

В качестве нуклеофуга предпочтительно являются остатки

Cl, F, -OTs, -OMs,

Взаимодействие осуществляют в смеси воды и органических растворителей, таких как изопропанол, этанол, метанол, бутанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, формамид или дихлорметан. Предпочтительны тройные смеси из воды, изопропанола и дихлорметана.

Взаимодействие проводят в температурном интервале от -10°С до 100°С, предпочтительно в интервале от 0°С до 30°С.

В качестве улавливателя кислоты служат неорганические и органические основания, как, например, триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, их карбонаты или гидрокарбонаты, как, например, гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат гидроокиси натрия, карбонат гидроокиси калия.

Соединения общей формулы 15 получают из соединений общей формулы 16

в которой

R^F, M² имеет названное выше значение согласно способам активирования кислоты, которые известны специалисту, как, например, путем взаимодействия кислоты с дициклогексилкарбодиимидом, N-гидроксисукцинимидом/дициклогексилкарбодиимидом, карбонилдиимидазолом, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолином, дихлоридом щавелевой кислоты или изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с применением описанных в литературе способов:

Активирование карбоновых кислот. Обзор в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1-9.

Активирование с помощью карбодиимидов. R. Schwyzer и H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).

E. Wunsch et al., B. 100: 173 (1967).

Активирование с помощью карбодиимидов/гидроксисукцинимида: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964), а также J. Org. Chem. 53:3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

Ангидридный способ 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин: В. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) и J.R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).

Метод имидазолида: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).

Методы хлорида кислоты, тионилхлорид: Helv., 42: 1653 (1959).

Хлорид оксалила: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).

Соединения общей формулы 16 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR) или их получают из соединений общей формулы 17

где М³ имеет значение L и

Q имеет значение кислорода, серы, группы >СО, >N-R³, со связью от атома азота к атому водорода, путем взаимодействия с соединениями общей формулы 18

в которой Hal обозначает Сl, Вr, I, и

R⁴ обозначает Н, метил, этил, трет-бутил, бензил, изопропил, например, согласно C.F. Ward, Soc. 121 1161 (1922), согласно известным специалисту способам, таким как алкилирование спиртов с помощью алкилгалогенидов [Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkyl-halogeniden (Алкилирование спиртов с помощью алкилгалогенидов) S. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten (Алкилирование спиртов с помощью алкилсульфатов) S.33] или N-алкилирование сульфонамида с помощью алкилсульфонатов [Houben-Weyl Methoden der Organischen Cheraie (Методы органической химии), XI/2 Stickstoffverbindungen (Соединения азота), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E. Rickman and Т. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990].

Для случая, когда Q означает группу >СО, взаимодействие проводят с реактивом Виттига, имеющего структуру

при этом r означает числа 0-16.

Образующаяся при этом двойная связь -СН=СН- может сохраняться в качестве составной части структуры или путем каталитического гидрирования (Pd 5%/С) может быть переведена в группировку –СН₂-СН₂ .

Соединения общей формулы 18 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR).

В качестве альтернативного варианта соединения формулы I со значением А общей формулы IX могут быть получены из соединений общей формулы 19

в которой R^F, R³ и R⁴ имеют названное выше значение, а

L’ имеет значение L, при необходимости с защищенными гидроксильными или карбоксильными функциями, по мере того, как в случае необходимости имеющиеся защитные группы отщепляют, а полученные таким образом комплексообразователи вводят во взаимодействие с окислами металла или солями металла при комнатной температуре или при повышенной температуре с использованием известных специалисту методов (ЕР 250358, ЕР 255471), а затем при желании замещают имеющиеся ацидные атомы водорода катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислоты.

Соединения общей формулы 19 получают из соединений общей формулы 20 (DO3A или же сложных эфиров)

в которой R⁴ имеет названное выше значение,

путем взаимодействия с соединениями общей формулы 21

в которой R³ имеет значение R¹ при необходимости в защищенной форме или -(CH₂)_m -L’-R^F. причем m равно 0, 1 или 1, a L’ и R^F имеют названное выше значение. Взаимодействие проводится в спиртах, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол, простых эфирах, как, например, диоксан, тетрагидрофуран, в диметоксиэфирах, или в воде, или в смесях воды и одного из названных органических растворителей, а также в ацетонитриле, ацетоне, диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, при температурах в интервале между -10°С и 180°С, предпочтительно при 20°-100°C. Предпочтительно добавление органических или неорганических оснований, как, например, триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридина, N-метилформалина, диизопропиламина, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, или их карбонатов, или гидрокарбонатов, как, например, гидроокиси лития, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия. В случае низкокипящих гидроокисей реакция обмена проводится в автоклаве.

Соединения общей формулы 21 имеются в продаже (Fluorochem, ABCR) или их получают из соединений общей формулы 22

путем эпоксидирования с использованием известных специалисту методик, например путем окисления катализованного вольфраматом с помощью H₂O₂ согласно Пауне, циклизации галогенгидринов или путем щелочного окисления Н₂O ₂ в присутствии нитрилов.

Особенно пригодной для этой реакции являются 3-хлорпербензойная кислота в дихлорметане при комнатной температуре. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide) (Методы получения и преобразования трехчленных цикличных простых эфиров (1,2-эпоксиды)), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G.B.Payne and P.H.Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20; 2065; К.В.Sharpless et al., Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983).

Соединения общей формулы 22 получают предпочтительно с помощью реакции Виттига или же с помощью вариантов по Хорнеру, Шлоссеру или по Бестману, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические фосфорные соединения) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze (Соли фосфония) S.79, Phosphoniumylide (Фосфониумилиды) S.112, Wittig-Reaktion S. 121: A.W.Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig-Reaktion S. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion (Модификация Шлоссера реакции Виттига) S.240; Wadsworth-Emnions-Reaktion S.313; Horner Reaktion S.362, взаимодействия илида триарилфосфония

в которой L’ и R^F’ имеют названное выше значение, а Аr - значение арил, в частности фенил, с помощью известных методик (Merck Fluka) или в соответствии с известными специалисту методами, например путем окисления первичных спиртов с помощью хром-триоксида/пиридина, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen II (Кислородные соединения II), Teil 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, получают представленные общей формулой 20 альдегиды

в которой R³ может быть также и кислородом.

Илиды триарилфосфония 23 получают из соответствующих галогенидов общей формулы 25

в которой Hal, L’ и R^F имеют указанное выше значение, по известным специалисту методикам, например путем нагрева триарилфосфина с алкилгалогенидом, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 (Методы органической химии XII/1), Organische Phosphorverbindungen (Органические соединения фосфора) Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 или A.W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Соединения общей формулы 25 являются коммерческим продуктом (Fluorochem, ABCR, 3М).

Соединения общей формулы 21, в которой R ³=Н, предпочтительно получают из соединений общей формулы 17

в которой Q’ имеет значение Q, но не может означать группу >СО,

М³ имеет значение L за исключением прямой связи, а

R^F имеет указанное выше значение,

путем взаимодействия известным специалисту способом синтеза простого эфира или путем сульфонамидного алкилирования с эпигалогенгидрином (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Sauerstoffverbindungen I (Соединения кислорода I), Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ether (Методы получения и преобразования простых эфиров), Georg Тhiemе Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen (Алкилирование спиртов), S.24, 33; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), XI/2, Stickstoffverbindungen (Азотные соединения), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S. 680; J.E.Rickman and T.J.J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chave and A.D. Sherry, 1989, 54: 2990) получают соединение общей формулы 26

с Наl’ в значении Hal, F, -OTs, OMs.

В случае низкокипящих эпоксидов взаимодействие проводят в автоклаве.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VIII получают из соединений общей формулы 27

R², R³, R⁴, L’ и R ^F имеют названное выше значение, путем отщепления при необходимости друг от друга защитных групп и коплексообразования известным специалисту способом.

Соединения общей формулы 27 получают путем алкилирования соединений общей формулы 20 с соединениями общей формулы 28

в которой Hal, R², R³, R⁴ , L’ и R^F имеют названное выше значение,

известным способом, например, как это описано в патенте ЕР 0232751 B1.

Соединения общей формулы 28 получают из соединений общей формулы 29

где L’, R³ и R^F имеют названное выше значение, и активированной галогенкарбоновой кислоты общей формулы 30

с Nu, R² и Hal в названном выше значении по известным специалисту методам амидообразования через активированные карбоновые кислоты (ср. источник информ.11).

Соединения общей формулы 30 могут быть получены из кислот в соответствии с С. Hell, В. 14: 891 (1881); J.Volhard, A 242, 141 (1887); N.Zelinsky, В. 20: 2026, (1887) или из галогенированных кислот в соответствии с методами активирования, как они описываются общей формулой 15.

Соединения общей формулы 29 могут быть получены в соответствии с известными специалисту методиками аминосинтеза [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Методы органической химии), Stickstoffverbindungen II (Азотные соединения), Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957] легко из коммерческих соединений (Fluorochem, ABCR) общей формулы 31

или 32

например, путем алкилирования соединения 31 с помощью амина PhCH₂NHR³ и последующим снятием защиты аминогруппы с помощью каталитического гидрирования или путем реакции Митсуноби [Н.Ibner и Е.Zbiral, Helv. 59 2100 (1976), А.К.Bose und В.Lal, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)] соединения 32 с фталимидом калия и снятием защиты с помощью гидразингидрата.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VII получают из соединений общей формулы 33

с L’, R^F и R⁴ в названном выше значении и Y’ в значении Y, при необходимости с защитными группами путем отщепления при необходимости имеющихся защитных групп и путем комплексообразования по известным специалисту методам (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0130934, ЕР 0250358).

Соединения общей формулы 33 получают из соединений общей формулы 20 и соединений общей формулы 34

в которой Hal’, L’, R^F имеют названное выше значение, a Y’ представляет радикалы

известным само по себе образом, например, как описано в ЕР 0232751 В1, ЕР 0292689 А2 или в ЕР 0255471 A1.

Получение соединений общей формулы 34 происходит по известным методам, например по Хелл-Волхард-Целинскому, из коммерческих предшественников (ABCR).

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы VI получают из соединений общей формулы 35

в которой L’, R⁴ и R^F имеют указанное выше значение, путем при необходимости отщепления защитных групп и комплексообразования известным способом [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley &, Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0130934, ЕР 0250358)].

Соединения общей формулы 35 получают путем взаимодействия сложных эфиров -галогенкарбоновой кислоты или кислот общей формулы 18 с соединениями общей формулы 36

в которой L’ и R^F находятся в названном выше значении, по известным специалисту методикам, как, например, описано в ЕР 0255471 или в US 4885363.

Соединения общей формулы 36 могут быть получены путем отщепления при необходимости имеющихся защитных групп и путем последующего восстановления с помощью диборана в соответствии с известными способами из соединений общей формулы 37

в которой L’, R^F о, q имеют названное выше значение, а

К обозначает защитную группу.

Соединения общей формулы 37 являются доступными благодаря реакции конденсации из активированной, N-защищенной иминодиуксусной кислоты 38 и амина 39:

в которой L’, R^F, о, q, Nu и К имеют названное выше значение. В качестве нуклеофуга пригоден предпочтительно N-гидроксисукцинимид, в качестве защитной группы - бензилоксикарбонильная, трифторацетильная или трет-бутилоксикарбонильная группа.

Соединения общей формулы 38 могут быть получены по известным специалисту способам защиты аминогруппы и активирования карбоновой кислоты [Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, S.11] через защищенную иминодиуксусную кислоту 40.

в которой К обозначает защитную группу, из иминодиуксусной кислоты 41

Альтернативно могут быть получены соединения общей формулы 36 путем в случае необходимости отщепления защитных групп и восстановления с помощью диборана по способу, описанному для формулы 37, из соединений общей формулы 42

Соединения общей формулы 42 могут быть получены путем циклизации втор-соединений 43

в которой L’ и R^F имеют названное выше значение, могут быть получены стандартным способом, например путем взаимодействия с реактивом Мукаияма тозилатом 2-фтор-1-метилпиридиния

[J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Commununications 1995, 25, 1401] или с азидом сложного дифенилового эфира фосфорной кислоты

[J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925].

Соединения общей формулы 43 являются доступными путем конденсации активированной кислоты 44

с Nu и К с названным выше значением, с соединением общей формулы 45

в которой L’, R⁴ и R^F имеют указанное выше значение, согласно описанному способу.

Соединения общей формулы 44 получают из имеющегося в продаже триглицина (Bachem, Fluka) 46

путем защиты аминогруппы с последующим активированием кислотной функции по известным специалисту методам для защиты амина и для активирования карбоновой кислоты (ист. инф.12).

Соединения общей формулы 45 могут быть легко получены из соединений формулы 62 путем введения защитной группы R⁴ по известным специалисту методикам, например путем переэтерификации сложного эфира сульфита.

Соединения общей формулы I со значением А общей формулы