Соединения, набор, андрогенная композиция

Соединения, набор, андрогенная композиция

Реферат

 

Изобретение относится к стероидам общей формулы I

где R₁ - О, (Н,Н), (H,OR), NOR, где R - H, С_1-6алкил, С_1-6ацил; R₂ – H или С_1-6алкил, R₃ – H, или R₃ - С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6 алкинил, возможно замещенный галогеном, R₄ - H, C _1-6алкил или С_2-6алкенил; R₅ - C _1-6 алкил, R₅ - H, R₇ - H, C _1-6алкил, R₈ - H, OH, галоген;

R₉ и R₁₀, независимо H или R₉ и R ₁₀ независимо C_1-6алкил, возможно замещенный C_1-4алкокси или галогеном;

R₁₁ - H, SO₃H, С_1-15ацил, пунктир означает возможную связь из ⁴, ⁵⁽¹⁰⁾ или ^4,9-диеновой системы. Соединения имеют общую андрогенную активность и могут быть использованы для получения агента для мужской контрацепции. 6 н. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к области стероидных соединений, имеющих кольцо циклопропана, которое включает атомы углерода 14 и 15 стероидного скелета. Более конкретно, изобретение относится к таким стероидным соединениям, которые обладают андрогенной активностью.

Стероиды, имеющие вышеуказанное кольцо циклопропана, были описаны в Европейском патенте 768316, который относится к области женской контрацепции и гормональной терапии против эндометриоза или климактерических жалоб. Стероиды описываются, как обладающие прогестагенной активностью, примерами являются 14 , 15 -метиленэстра-4,9-диен-3-он-17 -ол и 3-оксо-14 ,15 -метиленэстра-4,9-диен-17 -ил-(N-фенил)-карбамат. Ни эффективность, ни любые другие рецепторные активности указанных прогестагенов не могут быть установлены из данного описания.

В заявке на патент PCT/DE99/01795 (опубликована 29 декабря 1999 как WO 99/67276) была описана группа 14,15-циклопропилстероидов, среди которых имеются 17 -гидроксизамещенные стероиды.

Другой заявкой на патент является WO 00/53619, в которой описана группа андрогенных стероидов, которые имеют 14 , 17 -конфигурацию, а именно (14 , 17 )-17-(гидроксиметил)-стероиды.

Настоящее изобретение охватывает новую группу стероидов общего типа, как указано выше, которые обладают неожиданной андрогенной активностью. В отличие от прогестагенов, описанных в известной области техники, андрогены настоящего изобретения, включая очень сильнодействующие андрогены, между прочим, удовлетворяют требованиям, чтобы кольцо циклопропана было -ориентировано и чтобы на атоме углерода №17 присутствовала гидроксиметильная группа, которая -ориентирована. Как следствие стероиды изобретения имеют 14 -конфигурацию в противоположность природным стероидным гормонам, таким как тестостерон и эстрадиол, которые имеют конфигурацию 14 , 17 .

Стероиды согласно изобретению соответствуют структурной формуле I:

где R₁ представляет О, (Н,Н), (H,OR), NOR, причем R представляет водород, (С_1-6)алкил, (С _1-6)ацил;

R₂ представляет водород или (С_1-6)алкил;

R₃ представляет водород или R₃ представляет (С_1-6)алкил, (С _2-6)алкенил или (С_2-6)алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;

R₄ представляет водород, (С_1-6)алкил или (С_2-6)алкенил;

R₅ представляет (С_1-6)алкил;

R₆ представляет водород, галоген или (C_1-4 )алкил;

R₇ представляет водород или (С _1-6)алкил;

R₈ представляет водород, гидрокси, (C_1-6)алкокси, галоген или (C_1-6 )алкил;

R₉ и R₁₀, независимо, представляют водород или R₉ и R₁₀, независимо, представляют (C_1-6)алкил, (С_2-6)алкенил, (С_3-6 )циклоалкил, (С_5-6)циклоалкенил или (С_2-6 )алкинил, каждый из которых, необязательно, замещен (C_1-4 )алкокси или галогеном;

R₁₁ представляет водород, SО₃Н, (C_1-15)aцил и пунктирные линии обозначают необязательные связи, выбранные из ⁴-, ⁵⁽¹⁰⁾- или ¹¹-двойной связи или ^4,9- или ^4,11-диеновой системы.

Изобретение относится не только к стероидам, которые соответствуют структурной формуле I, но также к их фармацевтически приемлемым солям или эфирам, пролекарствам и предшественникам.

Термин (C_1-6 )алкил, используемый в определении формулы I, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, подобную метилу, этилу, пропилу, изопропилу, бутилу, изобутилу, третичному бутилу, пентилу и гексилу. Таким же образом термин (C_1-4)алкил означает алкильную группу, имеющую 1-4 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют 1-4 атома углерода, и очень предпочтительными алкильными группами являются метил и этил.

Термин (С_2-6)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую, по меньшей мере, одну двойную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные группы имеют 2-4 атома углерода, такие как винил и пропенил.

Термин (С_2-6)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую, по меньшей мере, одну тройную связь и 2-6 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы имеют 2-4 атома углерода, такие как этинил и пропинил.

Термин (С_3-6)циклоалкил означает кольцо циклоалкана, имеющее 3-6 атомов углерода, подобное циклопропану, циклобутану, циклопентану и циклогексану.

Термин (С_5-6)циклоалкенил означает кольцо циклоалкена, имеющее, по меньшей мере, одну двойную связь и 5 или 6 атомов углерода.

Термин (C_1-6)алкокси означает разветвленную или неразветвленную алкилоксигруппу, имеющую 1-6 атомов углерода, подобную метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, третичный бутилокси, пентилокси и гексилокси. Подобным же образом термин (C_1-4)алкокси означает разветвленную или неразветвленную алкилоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода. Предпочтительные алкилоксигруппы имеют 1-4 атома углерода, и очень предпочтительной является метилокси.

Термин (С _1-6)ацил означает ацильную группу, образованную из карбоновой кислоты, имеющей 1-6 атомов углерода, подобную формилу, ацетилу, пропаноилу, бутирилу, 2-метилпропаноилу, пентаноилу, пивалоилу и гексаноилу. Подобным же образом термин (С_1-15)ацил означает ацильную группу, образованную из карбоновой кислоты, имеющей 1-15 атомов углерода. В определение (С_1-6)ацила или (С_1-15)ацила включены также ацильные группы, образованные из дикарбоновых кислот, подобные гемималоилу, гемисукциноилу, гемиглутароилу и т.д.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Когда галоген представляет собой заместитель у алкильной группы, как в определении R₃, R₆ , R₈, R₉ И R₁₀, предпочтительными галогенами являются С1 и F, причем очень предпочтительным является F.

Производные 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероидов данного изобретения имеют природные конфигурации 5 , 8 , 9 , 10 и 13 . Конфигурацией у С-17 является 17 . Соединения изобретения могут обладать также одним или несколькими дополнительными хиральными атомами водорода. Их можно, следовательно, получить в виде чистого диастереомера или в виде смеси диастереомеров. Способы получения чистых диастереомеров хорошо известны в данной области техники, например кристаллизация или хроматография.

Для терапевтического использования соли соединений формулы I являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот в соответствии с формулой I могут также найти использование, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в пределы настоящего изобретения. Примеры солей кислот в соответствии с изобретением являются минеральными солями, такими как соль натрия, соль калия и соли, образованные органическими основаниями, подобными аммиаку, имидазолу, этилендиамину, триэтиламину и тому подобное.

Соединения в соответствии с изобретением, как описано здесь выше, обладают неожиданной андрогенной активностью. Андрогенную активность можно измерить различными путями. Так, эффективность андрогенов можно определить in vitro с использованием цитоплазмического рецептора андрогенов из клеток опухоли грудной железы человека (клеточная линия MCF-7); см. Bergink, E.W. et al., “Сравнение связывающих рецепторы свойств нандролона и тестостерона в условиях in vitro и in vivo”, J. Steroid Biochem. 22, 831-836 (1985). Можно также использовать клетки яичника китайского хомячка (СНО), трансфекцированные рецептором андрогенов человека (время инкубации 16 ч, температура 4° С) и сравненные со сродством 5 -дигидротестостерона [в соответствии с процедурой, описываемой Bergink, E.W. et al., J. Steroid Biochem. 19, 1563-1570 (1983)]. Трансактивирующую андрогенную активность соединений изобретения можно измерить, например, в клетках яичника китайского хомячка (СНО), трансфекцированных рецептором андрогена человека (hAR) в комбинации с вирусом опухоли молочной железы (MMTV) и геном рецептора люциферазы (время инкубации 16 ч, температура 37° С) и сравненных с активностью 5 -дигидротестостерона [в соответствии с процедурой, описываемой Schoonen, W.G.E.J. et al., Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)]. Для определения активности in vivo андрогенов можно использовать классический тест Гершбергера. В этом тесте андрогенную (прирост массы простаты) и анаболическую активности [увеличение мышцы, поднимающей задний проход (MLA)] соединения испытывали на незрелых кастрированных крысах после ежедневного введения в течение 7 дней; см. Hershberger, L.G. et а1., “Миотрофическая активность 19-нортестостерона и других стероидов, определяемая модифицированным способом на мышце, поднимающей задний проход”. Proceedings of the society for experimental biology and medicine 83, 175-180 (1953). Кроме того, влияние андрогенного соединения на подавление лютеинизирующего гормона (LH) можно испытывать на зрелых кастрированных крысах в соответствии с Kumar, N. et al., “Биологическая активность 7альфа-метил-19-нортестостерона не амплифицируется в половых путях особей мужского пола, как амплифицируется биологическая активность тестостерона”, Endocrinology, 130, 3677-3683 (1992).

Предпочтение отдается тем соединениям в соответствии с изобретением, которые проявляют относительно высокую андрогенную активность. Таким образом, предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, которые соответствуют вышеуказанной формуле I, в которой R₁ представляет оксо и пунктирные линии указывают ⁴-двойную связь. Более предпочтительными являются соединения, у которых R₃ представляет 7 -метил. Особенно предпочтительным соединением изобретения является (7 ,14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)-7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он.

В качестве андрогенных гормонов стероиды настоящего изобретения можно использовать, inter alia, в мужской контрацепции и мужской HRT (гормональная заместительная терапия). Так, например, мужская контрацепция может включать схему введения гормонов, в которой прогестаген служит для достижения контрацептивного действия и андроген служит для пополнения тестостерона, пониженный уровень которого наблюдается. Другой вариант состоит в том, что мужскую контрацепцию проводят только с андрогенным гормоном. Андрогены можно также использовать для пополнения андрогена у стареющей особи мужского пола с частичным дефицитом андрогена. Следующим за использованием андрогенов для особей мужского пола андрогены изобретения можно также использовать для особей женского пола, например, как андрогенную заместительную терапию у постклимактерических женщин или у детей с андрогенным дефицитом.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей стероидное соединение в соответствии с изобретением, смешанное с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, так, как описано в стандартной ссылке, Gennaro et al., Remmington s Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, особенно см. часть 8: “Фармацевтические препараты и их изготовление”). Смесь стероидных соединений в соответствии с изобретением и фармацевтически приемлемого вспомогательного средства можно прессовать в твердые дозированные лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или вводить в капсулы или суппозитории. При помощи фармацевтически приемлемых жидкостей соединения можно также применять в качестве препарата для инъекции в форме раствора, суспензии, эмульсии или спрея, например назального спрея. Для изготовления дозированных лекарственных форм, например таблеток, рассматривается использование общепринятых добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и тому подобное. В общем, можно использовать любую фармацевтически приемлемую добавку, которая не препятствует действию активного соединения. Стероидные соединения изобретения можно также включать в имплантат, вагинальное кольцо, пластырь, гель и любой другой препарат для длительного высвобождения (активного соединения).

Подходящие носители, с которыми можно вводить композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное или их смеси, используемые в подходящих количествах.

Кроме того, изобретение относится к использованию стероидного соединения в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении андрогенного дефицита, таком как мужская или женская HRT (гормональная заместительная терапия). В соответствии с этим изобретение включает также способ лечения в области мужской или женской HRT, включающий введение пациенту особи мужского или женского пола, страдающему андрогенным дефицитом, соединения, как описано здесь ранее (в подходящей фармацевтической дозированной форме).

Кроме того, изобретение относится к использованию стероидного соединения в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства, имеющего контрацептивную активность (для которого в данной области используют также термин “контрацептивный агент”). Таким образом, изобретение относится к медицинскому показанию контрацепции, т.е. способу контрацепции, включающему введение субъекту, являющемуся особью мужского пола, предпочтительно мужской особи человека, соединения, как описано здесь ранее (в подходящей фармацевтической дозированной форме) в комбинационной терапии с прогестагеном или без него.

Андрогены в соответствии с изобретением можно также использовать в наборе для мужской контрацепции. Хотя данный набор может включать только один или несколько андрогенов, предпочтительно, чтобы он включал средство для введения прогестагена и средство для введения андрогена. Последним средством является фармацевтическая готовая препаративная форма, включающая соединение в соответствии с изобретением, как описано здесь выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится также к способу лечения, включающему введение особи мужского или женского пола (особенно человеку), нуждающейся в андрогенном пополнении, терапевтически эффективного количества производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее. Такое лечение не зависит от того, появляется ли необходимость в андрогенном пополнении как результат мужской контрацепции, включающей введение стерилизующего средства, такого как прогестаген.

Кроме того, изобретение относится к способу контрацепции, включающему введение фертильной особи мужского пола, особенно мужской особи человека, производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее, в дозированном количестве и по схеме, которая является достаточной для того, чтобы указанное соединение было per se контрацептивно эффективным. В альтернативном случае способ контрацепции, обеспечиваемый настоящим изобретением, включает введение фертильной особи мужского пола, особенно мужской особи человека, контрацептивно эффективной комбинации стерилизующего средства, такого как прогестаген, и производного 14 ,15 -метилен-17 -метанолстероида, как описано здесь ранее.

Соединения изобретения можно получить различными способами, известными в области органической химии в общем и, особенно, в области химии стероидов (см., например: Fried, J. et al., “Organic Reactions in Steroid Chemistry”, Volumes I and II, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972). Существенным является введение 14 ,15 -метиленовой группы и (замещенной) 17 -(гидроксиметильной) группы в стероидное кольцо.

Подходящим исходным веществом для получения соединений формулы I, где R ₁ представляет оксо; R₂, R₇, R ₈ и R₁₁ представляют водород; R₃ и R₄ представляют водород или (С_1-6)алкил; R₅ представляет метил; R₆, R₉ и R₁₀ имеют ранее приведенные значения, и пунктирные линии означают двойную связь ⁴, является, например, соединение общей формулы II, где R₃ и R₄ представляют водород или (С _1-6)алкил, синтез которого является известным в литературе или которое можно получить с использованием стандартных способов [см., например, патент США 3407217 (1965; R₃=Н, R ₄=Н), патент Франции 1434172 (1966; R₃=СН ₃, R₄=Н), патент Германии 2539300 (1976; R ₃=Н, R₄=СН₃), WO 99/26962 (R ₃=СН₃, R₄=СН₃)].

Возможный путь синтеза соединений в соответствии с изобретением начинается с превращения соединений формулы II в ¹⁴-соединения формулы III с использованием способов, описываемых в WO 00/53619. Присоединение подходящего карбенового промежуточного продукта к двойной связи ¹⁴ приводит к получению производного (14 , 15 , 17 )-3-метокси-14,15 метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ола [Helquist, P., в монографии “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 4, р. 951, Pergamon Press, Oxford, New York (1991); Nair, V., там же, Vol. 4, p. 999 (1991); Larock, R.C., “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, Inc., 1989, p. 71]. Окисление 17-гидроксигруппы дает производное (14 ,15 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-она (для окислений см. Hudlicky, M., “Oxidations in Organic Chemistry”, ACS Monograph 186, Washington, DC, 1990), которое служит в качестве исходного вещества для введения фрагмента 17-карбинол.

Превращение 17-оксо в 17-(CH₂OH) можно выполнить несколькими путями:

(a) 1: Реакцией Виттига или Петерсона для производного 17-метиленэстра-1,3,5(10)-триена [Maercker, А., в “Оrg. Reactions” 14, р. 270, Wiley, New York, 1965; Аgеr, D.J., в “Оrg. Reactions”, 38, р. 1, Wiley, New York, 1990]; 2: гидроборированием, например, посредством использования 9-BBN, диизамилборана или гексилборана [см., например, Zweifel, G. et al., в “Оrg. Reactions” 13, р. 1, Wiley, New York, 1963], приводящим к образованию производного (17 )-эстра-1,3,5(10)-триен-17-метанола и/или соответствующего 17 -изомера.

(b) 1: Превращением 17-кетона в (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2 ]оксиран взаимодействием, например, с системой иодид триметилсульфония/н-BuLi [Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965)]; 2: катализируемой кислотой (Льюиса) изомеризацией 17 -оксирана в 17 -формил [Rickborn, В., в монографии “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 3, р. 733, Pergamon Press, Oxford, New York (1991)]; 3: восстановлением 17 -формила в 17 -(СН₂OН).

(с ) 1: Превращением 17-кетона в 17-метиленсоединение; 2: эпоксидированием, например, пероксикислотой, такой как м-хлорпербензойная кислота, в (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2 ]оксиран; 3: катализируемой кислотой (Льюиса) изомеризацией 17 -формила, как описано в (b); 4: восстановлением 17 -формила в 17 -(CH₂OH).

(d) Превращением 17-кетона в 17 -оксиран, как описано в (b) и (с); 2: катализируемым кислотой Льюиса восстановлением 17-метанолстероида [с использованием, например, NaBH₃CN/BF₃· Et₂O, см.: Tone, H. et al. Tetrahedron Lett. 28, 4569 (1987)].

(e) 1: Превращением 17-кетона в 17-цианостероид взаимодействием с тозилметилизоцианидом [TosMIC, см. Bull, J.R. et al., Tetrahedron 31, 2151 (1975)]; 2: восстановлением цианогруппы в формил диизобутилалюминийгидридом; 3: восстановлением 17-формильной группы в 17-(СН₂OН).

(f) 1: Конденсацией Виттига с участием (Ph)₃Р=CНОМе; 2: гидролизом образовавшегося простого эфира енола; 3: восстановлением 17-формила в 17-(CH ₂OH).

(g) 1: Превращением 17-кетона в 17 -оксиран, как описано в (b) и (с); 2: элиминированием в производное эстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-метанола; 3: гидрированием двойной связи ¹⁶.

(h) 1: Превращением 17-кетона в соответствующий трифторметансульфонат енола [см., например, Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 25, 4821 (1984)]; 2: катализируемым палладием алкоксикарбонилированием последнего в алкилэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбоксилат [Cacchi, S. et al, Tetrahedron Lett. 26, 1109 (1985)]; 3: восстановлением последнего в соответствующее производное 17-метанола; 4: гидрированием двойной связи ¹⁶.

(i) 1: Превращением 17-кетона в алкилэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбоксилат, как описано в (h); 2: 1,4-восстановлением, например, гидрированием или восстановлением литием или натрием в жидком аммиаке, в производное алкилэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксилата; 3: восстановлением эфира в 17-(СН₂OН).

Некоторые из указанных способов (например, b, с) приводят к стереоселективному образованию 17 -(CH₂OH)-изомера. Другие (например, а) могут дать смеси, которые можно разделить хроматографией или кристаллизацией.

Полученные таким образом производные (14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанола подвергают восстановлению по Бирху и затем гидролизу для получения производных (14 ,15 ,17 )-17-(гидроксиметил)эстр-4-ен-3-она настоящего изобретения.

(14 ,15 ,17 )-3-Метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид, указанный выше, можно, необязательно, подвергнуть взаимодействию с (металлорганическим) соединением формулы R₉M, в которой R₉ имеет указанные ранее значения, за исключением водорода, и М представляет Li, Na, К, МgХ, ZnX, CeX₂ , SiR₃ или SnR₃, получая при этом 17-(chr ₉OH)-производное, которое обычно является смесью С20-эпимеров. Последнюю можно разделить, после чего восстановление по Бирху и гидролиз, как описано выше, дают производные (14 ,15 ,17 )-17(СНR₉ОН)-14,15-метиленэстра-4-ен-3-она изобретения, в которых R9 имеет указанные выше значения, за исключением водорода.

(14 ,15 ,17 )-17-(СНR₉ОН)-3-Метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен можно, необязательно, окислить для получения 20-кетона, который можно затем подвергнуть взаимодействию с (металлорганическим) соединением формулы R₁₀M, причем R₁₀ имеет указанные ранее значения, за исключением водорода, и М имеет указанные ранее значения. В данном случае восстановление по Бирху и гидролиз дадут 17-(СR₉R₁₀ОН)-производные изобретения, где R₉ и R₁₀ имеют указанные ранее значения, за исключением водорода.

20-Кетон можно, необязательно, восстановить взаимодействием с LiAlH₄ , NaBH₄ или другими восстанавливающими агентами. В данном случае получают 17-(chr₉OH)-производные с инвертированной стереохимией у С-20. Эпимеризацию у С-20 можно выполнить при помощи реакции Мицунобу (Mitsunobu) [Dodge, J.A. et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett. 6, 1 (1996)] или обработкой метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом с последующим взаимодействием с кислородным нуклеофилом [например, супероксидом калия, см. Corey, E.J. et al., Tetrahedron Lett. 3183 (1975)].

Производное (14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-2,5(10)-диен-17-метанола, т.е. продукт, полученный после восстановления по Бирху, можно, необязательно, окислить в соответствующий 17-карбоксальдегид. Взаимодействие с соединением формулы R₉M, как описано выше, и гидролиз дают 17(chr₉OH)-производные в соответствии с изобретением, как уже описано выше. Последовательность указанного взаимодействия позволяет ввести заместители R₉ и, аналогично, R ₁₀, которые могут не выдержать восстановление по Бирху. 3-Метокси-2,5(10)-диен можно также, необязательно, превратить в более стабильную систему, например, производное 3,3-диметоксиэстр-5(10)-ена или производное циклического 1,2-этандиил-(дитио)ацеталя эстр-4-ен-3-она перед окислением и взаимодействием с R₉М и т.д.

Соединения формулы I с заместителями у С-3, С-4, С-7, С-11, С-13, С-1’, С-16 и С-17, другими, чем заместители, описываемые при определении формулы II, или соединения с R₁₁, другим, чем водород, или соединения без двойных связей в стероидном кольце или с ненасыщенностями, другими, чем двойная связь ⁴, можно получить следующим образом.

Соединения изобретения, у которых R₁ представляет (Н,Н), (H,OR), NOR и R представляет Н, (С_1-6)алкил или (С_1-6 )ацил, можно получить из соединений формулы I, в которой R₁ представляет оксо.

Соединения, у которых R₂ представляет (С_1-6)алкил, получают из соединений формулы I, в которой R₂ представляет водород.

Соединения с заместителем R₃, отличным от водорода, можно получить, например, из (7 ,17 )-7-этенил-17-гидроксиэстр-4-ен-3-она, который можно получить катализируемым медью (I) 1,6-присоединением виниллития или соединения винилмагния, например, к (17 )-17-(ацетилокси)эстра-4,6-диен-3-ону [Syntex, патент Германии 1143199 (1963)]. Превращение (7 )-7-этенил-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она и конструирование функционализированной и/или ненасыщенной боковой цепи у С-7 из 7-этенила проводят с использованием стандартных способов и введение 14 ,15 -метиленовой группы и боковой цепи у С-17 выполняют, как описано выше. Точная последовательность стадий реакций, необходимых для указанных операций и для восстановления по Бирху и гидролиза образовавшегося эстра-2,5(10)-диена, диктуется способами, обычными в синтетической стратегии.

Соединения с заместителями R ₄, отличными от водорода или (С_1-6)алкил, можно получить, например, из циклического 1,2-этандиилацеталя (11 )-11(гидроксиметил)-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-она [van den Broek, A.J. et al., Steroids 30, 481 (1977)] или циклического 17-(1,2-этандиилацеталя)3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-11,17-диона [van den Broek, A.J. et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 94, 35 (1975).

Соединения, у которых R₅ представляет, например, этил, можно получить, например, из 13-этилгон-4-ен-3,17-диона [Brito, M. et al., Synth. Соmm. 26, 623 (1996)].

16-Замещенные соединения можно получить посредством алкилирования у С16 производного (14 ,15 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-она.

(17 )-Алкилированные соединения формулы I можно получить, например, алкилированием алкил(14 ,15 ,17 )-3-метокси-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксилата. Соединения формулы I, в которой R₈ представляет гидрокси, (C_1-6)алкокси или галоген, можно получить из (17 )-спироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксирана.

Соединения изобретения, у которых R₁₁ представляет SО₃ Н или (С_1-15)ацил, получают из соединений формулы I, в которой R₁₁ представляет водород.

Соединения в соответствии с изобретением, не содержащие ненасыщенных связей в стероидном кольце, получают из ⁴-соединений, где R₁ представляет оксо.

Соединения изобретения, имеющие двойную связь ^5,(10) или диеновую систему ^4,9, получают из ^2,5(10)-диенов, полученных после восстановления по Бирху.

Соединения, имеющие двойную связь ¹¹, можно получить, например, из эстра-4,11-диен-3,17-диона [Broess, A.I.A. et al., Steroids, 57, 514 (1992)].

Изобретение будет дополнительно объясняться в дальнейшем со ссылкой на следующие примеры.

Пример 1

(7 ,14 ,15 ,17 )-17(Гидроксиметил) -7-метил-14,15-метиленэстр-4-ен-3-он

i) Раствор (7 ,17 )-3-метокси-7-метилэстра-1,3,5(10),14-тетраен-17-ола [Segaloff, A. et al. Steroids 22, 99 (1973); 25,4 г] и дииодметана (27 мл) в безводном дихлорметане (500 мл) охлаждают до 0° С. Добавляют раствор диэтилцинка в гексане (15 мас.%, 300 мл) в течение 1 час и реакционную смесь перемешивают в течение 21 час при комнатной температуре. Добавляют лед и смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол (6,50 г).

ii) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (6,50 г), в ацетоне (325 мл) охлаждают до 5° С, обрабатывают реагентом Джонса (8 М, 11,9 мл). После 15 мин перемешивания при 5-10° С добавляют 2-пропанол и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют; добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14d,15 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-он (6,57 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

iii) трет-Бутоксид калия (6,1 г) порциями добавляют к раствору продукта, полученного на предыдущей стадии (3,81 г), в смеси безводного тетрагидрофурана (26 мл) и безводного диметилсульфоксида (65 мл), содержащего иодид триметилсульфония (8,4 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливают в водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленспироэстра-1,3,5(10)-триен[17,2’]оксиран (3,76 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки).

iv) Раствор продукта, полученного в предыдущей стадии (3,76 г), в 1,4-диоксане (113 мл) обрабатывают водным раствором перхлорной кислоты (70%, 1,80 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем обрабатывают другой порцией перхлорной кислоты (0,36 мл). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч и затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-карбоксальдегид (4,11 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

v) Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии (3,7 г), в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляют по каплям к охлажденной льдом суспензии литийалюминийгидрида (1,90 г) в тетрагидрофуране (24 мл). После перемешивания 1 ч реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляют этилацетат и смесь фильтруют через дикалит. Органическую фазу отделяют от водной фазы и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография дает (7 ,14 ,15 ,17 )-3-метокси-7-метил-14,15-метиленэстра-1,3,5(10)-триен-17-метанол (1,30 г).

vi) Продукт, получе