2242480 - Ингибиторы интерлейкин-1 бета-превращающего фермента

Ингибиторы интерлейкин-1 бета-превращающего фермента

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами интерлейкин-1-превращающего фермента (ИПФ), охарактеризованным конкретными структурными формулами; к фармацевтическим композициям, обладающим способностью ингибировать интерлейкин-1-превращающие ферменты, способу лечения и профилактики заболеваний, выбранных из группы, состоящей из ИЛ-1-опосредованного аутоиммунного воспалительного, нейродегенеративного заболевания, а также способу выбора ингибитора ИПФ. 11 н. и 39 з.п. ф-лы, 6 табл.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым классам соединений, которые являются ингибиторами интерлейкин-1 -превращающего фермента ("ICE", ИПФ). Инги данные соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению особенно хорошо подходят для ингибирования активности ИПФ и, следовательно, могут быть полезны для применения в качестве средств против интерлейкин-1(ИЛ-1)-опосредованных заболеваний, включая воспалительные заболевания, аутоиммунн биторы ИПФ по данному изобретению охарактеризованы специфическими структурными и физико-химическими признаками. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ые заболевания и нейродегенеративные заболевания. Данное изобретение также относится к способам ингибирования активности ИПФ и способам лечения интерлейкин-1 -опосредованных заболеваний, используя соединения и композиции по данному изобретению.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Интерлейкин-1(ИЛ-1) является главным провоспалительным и иммунорегуляторным белком, который стимулирует дифференцировку и пролиферацию фибробластов, продукцию синовиальными клетками и хондроцитами простагландинов, коллагеназы и фосфолипазы, дегрануляцию базофилов и эозинофилов и активацию нейтрофилов. Oppenheim, J.H. et al., Immunology today, 7, стр.45-56 (1986). Он, как таковой, вовлечен в патогенез хронических и острых воспалительных и аутоимммунных заболеваний. ИЛ-1 преимущественно продуцируется моноцитами периферической крови в качестве части воспалительного ответа и существует в двух отдельных формах агонистов, ИЛ-1 , и ИЛ-1 . Mosely, B.S. et al., Proc. Nat. Acad,. Sci., 84, стр.4572-4576 (1987); Lonneman, G. et al., Eur. J. Immunol., 19, стр.1531-1536 (1989).

ИЛ-1 синтезируется в виде биологически неактивного предшественника, преИЛ-1 . ПреИЛ-1 не имеет традиционной лидерной последовательности и не процессируется сигнальной пептидазой. March, C.J., Nature, 315, стр.641-647 (1985). Напротив, преИЛ-1 расщепляется интерлейкин-1 -превращающим ферментом (ИПФ) между Asp-116 и Ala-117 с получением биологически активного С-концевого фрагмента, обнаруживаемого в сыворотке и синовиальной жидкости человека. Sleath, P.R., et al., J. Biol. Chem., 265, стр.14526-14528 (1992); A.D. Howard et al., J. Immunol., 147, стр.2964-2969 (1991). Процессинг с помощью ИПФ также необходим для транспорта зрелого ИЛ-1 через клеточную мембрану.

ИПФ является цистеиновой протеазой, локализованной преимущественно в моноцитах. Он превращает предшественник ИЛ-1 в зрелую форму. Black, R.A. et al., FEBS Lett., 247, стр.386-390 (1989); Kostura, M.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, стр.5227-5231 (1989). Оказывается, что ИПФ или его гомологи также вовлечены в регуляцию клеточной гибели, или апоптоза. Yuan, J. et al., Cell, 75, стр.641-652 (1993); Miura, M. et al., Cell, 75, стр.653-660 (1993); Nett-Fiordalisi, M.A. et al., J. Cell Biochem., 17 В, стр.117 (1993). В частности, считается, что ИПФ или гомологи ИПФ связаны с регуляцией апоптоза в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Marx, J. and M. Baringa, Science, 259, стр.760-762 (1993); Gagliardini, V. et al., Science, 263, стр.826-828 (1994).

Ранее ИПФ описывали как гетеродимер, состоящий из двух субъединиц, р20 и р10 (молекулярная масса 20 кДа и 10 кДа соответственно). Данные субъединицы получаются из профермента 45 кДа (р45) в виде р30-формы посредством активации аутокаталитического механизма. Thornberry, N.A. et al., Nature, 356, стр.768-774 (1992). Профермент ИПФ подразделяют на несколько функциональных доменов: продомен (р14), субъединица р22/20, полипептидный линкер и субъединица р10. Thornberry et al., выше; Casano et al., Genomics, 20, стр.474-481 (1994).

р45 был охарактеризован целиком последовательностями кДНК и аминокислотной последовательностями. Заявки на патенты РСТ WO 91/15577 и WO 94/00154. Также известны кДНК- и аминокислотные последовательности р20 и р10. Thornberry et al., выше. Мышиный и крысиный ИПФ также были секвенированы и клонированы. Они обладают высокой гомологией аминокислотной последовательности и последовательности нуклеиновых кислот с человеческим ИПФ. Miller, D.K. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, стр.133-148 (1993); Molineaux, S.M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 90, стр.1809-1813 (1993). Однако знание первичной структуры ИПФ не позволяет предсказать его третичную структуру. Также не дает оно и понимания структурных, конформационных и химических взаимодействий ИПФ и его субстрата преИЛ-1 или других субстратов или ингибиторов.

Ингибиторы ИПФ представляют собой класс соединений, применяемый для подавления воспаления или апоптоза или и того, и другого. Были описаны пептидные и пептидильные ингибиторы ИПФ. Заявки на патенты РСТ WO 91/15577; WO 93/05071; WO 93/09135; WO 93/14777 и WO 93/16710; и заявка на европейский патент 547699. Однако благодаря своей пептидной природе такие ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как плохая всасываемость при пероральном применении, низкая устойчивость и ускоренный метаболизм. Plattner, J.J. и D.W. Norbeck, in Drug Discovery Technologies, C.R. Clark и W.H. Moos, ред. (Ellis Horwood, Chichester/England, 1990), стр.92-126. Это затрудняло разработку эффективных лекарств на их основе.

Следовательно, существует потребность в соединениях, которые могут эффективно ингибировать активность ИПФ, для применения в качестве средств для предотвращения и лечения хронических и острых форм ИЛ-1-опосредованных заболеваний, включая различные раковые заболевания, а также воспалительные, аутоиммунные и нейродегенеративные заболевания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым классам соединений и к их фармацевтически приемлемым производным, которые используются в качестве ингибиторов ИПФ. Данные соединения могут использоваться как отдельно, так и в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами, такими как антибиотики, иммуномодуляторы или другие противовоспалительные средства, для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных ИЛ-1. В соответствии с предпочтительным осуществлением соединения по данному изобретению способны связываться с активным участком ИПФ и ингибировать активность данного фермента.

Основным объектом данного изобретения являются новые классы ингибиторов ИПФ. Данные новые классы ингибиторов ИПФ характеризуются следующими структурными и физико-химическими признаками:

а) первый и второй связывающий водород радикал, каждый из указанных радикалов способен образовывать водородную связь с различным скелетным атомом ИПФ, причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Arg-341, амидную-NН-группу Аrg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амидную-NH-группу Ser-339;

б) первичный и вторичный умеренно гидрофобный радикал, каждый из указанных радикалов способен связываться с отдельным связывающим "карманом" ИПФ, когда к нему присоединен ингибитор, причем указанный связывающий "карман" выбран из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3-связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р’-связывающий "карман"; и

в) электроотрицательный радикал, содержащий один или несколько электроотрицательных атомов, причем указанные атомы присоединены к одному и тому же атому или к соседним атомам в радикале и указанный радикал способен образовывать одну или несколько водородных связей или солевых мостиков между остатками в P1-связывающем "кармане" ИПФ.

Объектом данного изобретения является также способ идентификации, моделирования и прогнозирования ингибиторов ИПФ, включающий стадии:

а) выбора соединения-кандидата определенной химической структуры, содержащего, по крайней мере, две связывающие водород группы, по крайней мере, два умеренно гидрофобных радикала и один электроотрицательный радикал, содержащий один или несколько электроотрицательных атомов, присоединенных или к одному и тому же атому, или к соседним атомам электроотрицательной группы;

б) установления конформации с низкой энергией для присоединения указанного соединения к активному участку ИПФ;

в) оценки способности указанного соединения в указанной конформации образовывать, по крайней мере, две водородные связи с неуглеродными атомами скелета ИПФ из Аrg-341 и Ser-339;

г) оценки способности указанного соединения в указанной конформации связываться, по крайней мере, с двумя связывающими "карманами" ИПФ, выбранными из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3-связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р’-связывающий "карман";

д) оценки способности указанного соединения в указанной конформации взаимодействовать с P1-связывающим "карманом" ИПФ; и

е) принятия или отклонения указанного соединения-кандидатуры в качестве ингибитора ИПФ, основанное на установлениях и оценках, выполненных на предыдущих этапах.

Следующим объектом данного изобретения являются новые классы ингибиторов ИПФ, представленные формулами:

СОКРАЩЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Сокращения

Определения

Здесь используются следующие термины.

Термин "активный участок" относится к любому или ко всем из следующих участков в ИПФ: субстрат-связывающий участок, участок, где присоединяется ингибитор, и участок, где происходит расщепление субстрата. Активный участок характеризуется, по крайней мере, следующими аминокислотными остатками: 173, 176, 177, 178, 179, 180, 236, 237, 238, 239, 244, 248, 283, 284, 285, 290, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 348, 352, 381, 383, используя последовательность и нумерацию в соответствии с Thornberry et al., выше.

Термины "Р-связывающий "карман"", "подучасток S", ""карман" S" и тому подобное относятся к связывающим подучасткам или частям субстрат-связывающего участка на молекуле ИПФ. Аминокислотным остаткам субстрата присваивают обозначения в соответствии с их положением относительно прерываемой связи, то есть связи, прерываемой протеазой. Остатки обозначаются как P1, P2 и т.д. в случае их направленности в сторону N-конца субстрата и как Р1’, P2’ и т.д. в случае их направленности в сторону С-конца. Части ингибитора, которые соответствуют остаткам Р или Р’ субстрата, также обозначаются Р1, Р1’ и т.д., по аналогии с субстратом. Связывающие подучастки молекулы ИПФ, которые воспринимают остатки, обозначенные Р1, Р1’ и т.д., обозначаются как S1, S1’ и т.д. или могут быть альтернативно обозначены как "Р1-связывающий "карман"" и т.д. [I. Schechter и A. Berger, "On the Size of the Active Site in Proteases", Biochem. Biophys. Res. Commun., том 27, стр.157-162 (1967)].

Термины "Р2-связывающий "карман"" или "подучасток S2" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Pro-290, Val-338 или Тrр-340.

Термины "Р3-связывающий "карман"" или "подучасток S3" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Pro-177, Arg-178, Thr-180, Аrg-341 или Pro-343.

Термины "Р4-связывающий "карман"" или "подучасток S4" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками His-342, Met-345, Val-348, Arg-352, Asp-381, Arg-383 или Trp-340.

Термины "P1-связывающий "карман"" или "подучасток S1" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Arg-179, His-237, Gln-283 или Arg-341.

Термины "Р’-связывающий "карман"" или "подучасток S’" активного участка ИПФ являются эквивалентными и определяются как пространство, окруженное аминокислотными остатками Phe-173, Ile-176, His-237, Gly-238, Ile-239, Cys-244 или His-248.

Термин "гидрофобный" относится к радикалу, который имеет тенденцию не растворяться в воде и является жирорастворимым. Гидрофобные радикалы включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как алканы, алкены, алкины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины и ароматические соединения, такие как арилы, определенные насыщенные и ненасыщенные гетероциклы, и радикалы, которые по существу подобны боковым цепям гидрофобных природных и не природных -аминокислот, включая валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, -аминоизобутановую кислоту, аллоизолейцин, тирозин и триптофан.

Термин "умеренно гидрофобный" относится к гидрофобному радикалу, в котором один или два атома углерода замещены более полярными атомами, такими как кислород или азот.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к стабильному моно- и полициклическому соединению, которое может необязательно содержать одну или две двойные связи или может необязательно содержать одно или более ароматических колец. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Как применяется здесь, термины "гетероатомы азота" и "гетероатомы серы" включают в себя любую окисленную форму азота или серы и кватернизированную форму любого основного азота. Гетероциклы, определенные выше, включают, например, пиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинонлинил, пиринил, пиримидил, индолинил, бензимидазолил, имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, пиридил, пирролил, пирролинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, -карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинилсульфон, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоазепинил, азепинил, изоксазолил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиадиазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, тетрагидротиофенил и сульфоланил. Дальнейшие гетероциклы описаны в A.R. Katritzky и C.W. Reeds, ред., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Том 1-8, Pergamon Press, NY (1984).

Термин "циклоалкил" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит от 3 до 15 углеродов и может необязательно содержать одну или две двойные связи. Примеры включают циклогексил, адамантил и норборнил.

Термин "арил" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит 6, 10, 12 или 14 углеродов, в которой, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры включают фенил, нафтил и бифенил.

Термин "гетероароматический" относится к моно- или полициклической группе, которая содержит от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей серу, азот и кислород, и которая дополнительно содержит от 1 до 3 пяти- или шестичленных колец, по крайней мере, один из которых является ароматическим.

Термин "альфа-аминокислота" ( -аминокислота) относится как к природным аминокислотам, так и к другим, "небелковым", -аминокислотам, обычно используемым специалистами в области химии пептидов при получении синтетических аналогов природных пептидов, включая D- и L-формы. Природными аминокислотами являются глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, метионин, треонин, фенилаланин, тирозин, триптофан, цистеин, пролин, гистидин, аспарагиновая кислота, аспарагин, глютаминовая кислота, глютамин, -карбоксиглютаминовая кислота, аргинин, орнитин и лизин. Примеры "небелковых" альфа-аминокислот включают гидроксилизин, гомосерин, гомотирозин, гомофенилаланин, цитруллин, кинуренин, 4-аминофенилаланин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтил)аланин, метионинсульфон, т-бутилаланин, т-бутилглицин, 4-гидроксифенилглицин, аминоаланин, фенилглицин, винилаланин, пропаргилглицин, 1,2,4-триазоло-3-аланин, 4,4,4-трифтортреонин, тиронин, 6-гидрокситриптофан, 5-гидрокситриптофан, 3-гидроксикинуренин, 3-аминотирозин, трифторметилаланин, 2-тиенилаланин, (2-(4-пиридил)этил)цистеин, 3,4-диметоксифенилаланин, 3-(2-тиазолил)аланин, иботеновая (ibotenic) кислота, 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота, 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота, хисквалиновая (quisqualic) кислота, 3-трифторметилфенилаланин, 4-трифторметилфенилаланин, циклогексилаланин, циклогексилглицин, тиогистидин, 3-метокситирозин, эластатиналь, норлейцин, норвалин, аллоизолейцин, гомоаргинин, тиопролин, дегидропролин, гидроксипролин, изонипекотиновая кислота, гомопролин, циклогексилглицин, -амино-н-бутановая кислота, циклогексилаланин, аминофенилбутановая кислота, фенилаланины, замещенные в орто-, мета- или пара-положении фенильного радикала одним или двумя из следующих групп: (С₁-С₄)алкильной, (С₁-С₄ )алкокси, галогеновой или нитрогруппой или замещенные метилендиоксигруппой; -2- и 3-тиенилаланином, -2- и 3-фуранилаланином, -2-, 3- и 4-пиридилаланином, -(бензотиенил-2- и 3-ил)аланином, -(1- и 2-нафтил)аланином, O-алкилированными производными серина, треонина или тирозина, S-алкилированным цистеином, S-алкилированным гомоцистеином, O-сульфатными, O-фосфорными и O-карбоновыми эфирами тирозина, 3-сульфотирозина, 3-карбокситирозина, 3-фосфотирозина, 4-метансульфоновым эфиром тирозина, 4-метанфосфоновым эфиром тирозина, 3,5-дииодтирозина, 3-нитротирозина, -алкиллизина и дельта-алкилорнитина. Каждая из данных -аминокислот может быть замещена метильной группой в альфа-положении, галогеном в любом ароматическом остатке -аминовой боковой цепи или подходящей защитной группой атомов О, N или S остатков боковых цепей. Подходящие защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene и P.G.M. Wuts, J. Wiley & Sons, NY, NY, 1991.

Термин "остаток боковой цепи -аминокислоты" относится к химическому радикалу, который присоединен к -углероду альфа-аминокислоты.

Термин "биоизостерическое замещение –СО₂Н" относится к группе, которая может замещать карбоксильную группу в биологически активных молекулах. Примеры таких групп описаны в Christopher A. Lipinsky, "Bioisosteres in Drug Design" Annual Reports in Medical Chemistry, 21, стр. 286-88 (1986) и в C.W. Thornber, "Isosterism and Molecular Modification in Drug Design" Chemical Society Reviews, стр. 563-580 (1979).

Термин "ассоциирование" применяют в отношении условия сближения ингибитора или его частей и молекулы ИПФ или ее частей, где непосредственная близость энергетически выгодна при электростатическом или вандерваальсовом взаимодействиях.

Термин "водородная связь" относится к благоприятному взаимодействию, которое имеет место всякий раз, когда подходящий атом-донор, X, отдает протон, Н, а подходящий атом-акцептор, Y, находится на удалении между 2,5 и 3,5 и где угол X-H---Y больше 90 градусов. Подходящие атомы-доноры и акцепторы хорошо известны в медицинской химии (G.C. Pimentel и A.L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R.Taylor и O.Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, стр.320-326 (1984)).

Термин "солевой мостик" относится к нековалентному притяжению между положительно заряженным радикалом (Р) и отрицательно заряженным радикалом (N), когда расстояние между центрами масс Р и N составляет от 2 до 6 ангстрем. В расчет центра масс включаются атомы, которые могут содержать формальный заряд, и атомы, непосредственно примыкающие к ним. Например, солевой мостик может образовываться между положительно заряженной гуанидиниевой боковой цепью остатка аргинина и отрицательно заряженной карбоксилатной боковой цепью остатка глютамата. Солевые мостики хорошо известны в медицинской химии (L. Stryer, Biochemistry, Freeman, San Francisco, (1975); К.A. Dill, "Dominant Forces in Protein Folding", Biochemistry, 29, №31, стр.7133-7155, (1990)).

Термин "центр масс" относится к точке в трехмерном пространстве, которая представляет собой вывешенное среднее положение масс, составляющих объект.

Термины "скелетная цепь" и "скелет" относятся к части полипептида, которая содержит повторяющуюся единицу -СО-СН-NH-.

Термин "каркас" ("scaffold") относится к структурному строительному блоку, который образует основу ингибитора ИПФ по данному изобретению. Различные радикалы и функциональные группы имеют тенденцию присоединяться к каркасу. Каркасы по данному изобретению изображены, таким образом, имеющими открытые валентности. Различные каркасы ингибиторов ИПФ по данному изобретению включают части:

или

В данных каркасах радикалы NH и СО или SO₂ представляют собой первый и второй радикалы, образующие водородные связи, причем каждый указанный радикал способен образовывать водородную связь с скелетным атомом ИПФ, причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Аrg-341, амид-NH-Аrg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амид-NH-Ser-339.

Термин "замещать" относится к замещению атома водорода в соединении замещающей группой. В данном изобретении те атомы водорода, которые образуют часть радикала, образующего водородные связи, который способен образовывать водородную связь с карбонильным кислородом Аrg-341 ИПФ или карбонильным кислородом Ser-339 ИПФ, исключаются из замещения. Данные исключенные атомы водорода включают те, которые входят в состав -NH-группы, которая является альфа-группой по отношению к Z- или -СО-группе, и обозначаются скорее как -NH-, нежели как группа Х или какое-либо другое обозначение на следующих диаграммах: от (а) до (t) включительно, от (v) до (y) включительно и от (I) до (VIID) включительно.

Термин "прямая цепь" относится к последовательной неразветвленной цепи ковалентно связанных членов, то есть атомов, которые образуют часть кольца. Неразветвленная цепь и кольцо, часть которого она образует, могут быть замещены, но данные заместители не являются частью неразветвленной цепи.

Термин "К_i " относится к числовому значению эффективности соединения для ингибирования активности фермента-мишени, такого как ИПФ, Низкие значения K_i отражают высокую эффективность. Значение K_i проставляет собой данные, полученные путем подгонки экспериментально определенной скорости к стандартным уравнениям ферментативной кинетики (смотри I.H. Segel, Enzyme Kynetics, Wiley-Interscience, 1975).

Термин "минимизировать" относится к систематическому изменению атомной геометрии молекулы или молекулярного комплекса таким образом, чтобы любое дальнейшее малейшее нарушение" атомной геометрии вызывало бы падение общей энергии системы, что измеряется посредством молекулярно-механического силового поля. Минимизация и молекулярно-механические силовые поля хорошо известны в вычислительной химии [U. Burkert и N.L. Allinger, Molecular Mechanics, ACS Monograph 177, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982, стр.59-78].

Термин "энергия деформации" применяется в данной заявке по отношению к разнице между свободной энергией конформации соединения и связанной энергией конформации данного соединения, когда оно связывается с ИПФ. Энергия деформации может быть определена с помощью следующих стадий: оценка энергии молекулы, когда она имеет конформацию, необходимую для связывания с ИПФ. Затем минимизация и повторная оценка энергии - это есть свободная энергия конформации. Энергия деформации для присоединения потенциального ингибитора к ИПФ представляет собой разницу между свободной энергией конформации и связанной энергией конформации. В предпочтительном осуществлении энергия деформации ингибитора по настоящему изобретению составляет менее чем около 10 ккал/моль.

Термин "пациент", как используется в данной заявке, относится к любому млекопитающему, в особенности к человеку.

Термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для лечения или уменьшения интенсивности ИЛ-1-опосредованного заболевания пациента. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для предотвращения или существенного снижения заболеваемости пациента ИЛ-1-опосредованными заболеваниями.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель или адъювант" относится к нетоксичному носителю или адъюванту, который может быть введен пациенту совместно с соединением по данному изобретению и который не нарушает фармакологическую активность последнего.

Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира соединения по данному изобретению или любого другого соединения, которые по введении реципиенту способны давать (прямо или косвенно) соединение по данному изобретению или анти-ИПФ-активный метаболит или его остаток.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают, например, соли фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензосульфоновую кислоты. Другие кислоты, как например щавелевая, хотя и не являются сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей, применяемых в качестве промежуточных продуктов для получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей прибавления кислот. Соли подходящих оснований включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и N-(С_1-4 aлкилa)⁺₄.

Данное изобретение также охватывает "квартернизацию" любой основной азотсодержащей группы соединений, описанных здесь. Основной азот может быть квартернизирован любыми агентами, известными специалистам в данной области, включая, например, низшие алкил-галогениды, такие как, например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, включая диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; галогениды с длинными цепями, такие как, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; и аралкилгалогениды, включая бензил и фенэтилбромиды. Посредством такой квартернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Ингибиторы ИПФ по данному изобретению могут содержать один или более "асимметрических" атомов углерода и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей; отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы данных соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый стерический углерод может находиться в R- или S-конфигурации. Хотя специфические соединения и каркасы, примеры которых приводятся в данной заявке, могут быть изображены в виде конкретной стереохимической конфигурации, соединения и каркаса, имеются в виду также имеющие и противоположную стереохимию в любом данном хиральном центре соединения или их смеси.

Ингибиторы ИПФ по данному изобретению могут содержать кольцевые структуры, которые могут быть необязательно замещены по углероду, азоту или другим атомам различными заместителями. Такие кольцевые структуры могут быть замещены однократно или многократно. Предпочтительно, кольцевые структуры содержат от 0 до 3 заместителей. Когда заместителей много, каждый заместитель может быть выбран независимо от любого другого заместителя до тех пор, пока сочетание заместителей приводит к образованию устойчивого соединения.

Изобретение представляет только те сочетания заместителей и вариации, которые ведут к образованию устойчивых соединений. Термин "устойчивый", как здесь используется, относится к соединениям, которые обладают устойчивостью, достаточной для их получения и введения млекопитающему способами, известными в данной области. Обычно такие соединения устойчивы при температуре 40° С или ниже при отсутствии влаги или других химически реакционноактивных условий в течение, по крайней мере, недели.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для более полного понимания описываемого здесь изобретения, далее следует подробное описание.

Заявители обнаружили, что соединения, обладающие следующим новым сочетанием признаков, являются неожиданно эффективными ингибиторами ИПФ:

а) первый и второй связывающий водород радикал, каждый из указанных радикалов способен образовывать водородную связь с различным атомом скелета ИПФ, причем указанный атом скелета выбран из группы, включающей карбонильный кислород Аrg-341, амидную-NН-группу Аrg-341, карбонильный кислород Ser-339 и амидную-NH-группу Ser-339;

б) первый и второй умеренно гидрофобный радикал, каждый из указанных радикалов способен связываться с отдельным связывающим "карманом" ИПФ, когда к нему присоединен ингибитор, причем указанный связывающий "карман" выбран из группы, включающей Р2-связывающий "карман", Р3-связывающий "карман", Р4-связывающий "карман" и Р’-связывающий "карман"; и

Предпочтительно любой умеренно гидрофобный радикал ассоциирован с Р2-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что:

а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Аrg-341 ИПФ составляет от около 7,1 до около 12,5 ;

б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до амидного азота Аrg-341 ИПФ составляет от около 6,0 до около 12 ; и

в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р2-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 3,1 до около 9,5 .

Предпочтительно любой умеренно гидрофобный радикал ассоциирован с Р3-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что:

а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Аrg-341 ИПФ составляет от около 3,9 до около 9,5 ;

б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до амидного азота Аrg-341 ИПФ составляет от около 5,4 до около 11 ; и

в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р3-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 7,0 до около 13 .

а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Аrg-341 ИПФ составляет от около 4,5 до около 7,5 ;

б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до амидного азота Аrg-341 ИПФ составляет от около 5,5 до около 11 ; и

в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р4-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8 до около 11 .

Предпочтительно любой умеренно гидрофобный радикал ассоциирован с Р’-связывающим "карманом" ИПФ, таким образом, что

а) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р’-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Аrg-341 ИПФ составляет от около 11 до около 16 ;

б) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р’-связывающем "кармане" до амидного азота Аrg-341 ИПФ составляет от около 10 до около 15 ; и

в) расстояние от центра масс умеренно гидрофобного радикала в Р’-связывающем "кармане" до карбонильного кислорода Ser-339 ИПФ составляет от около 8 до около 12 .

Более предпочтительно все из вышеуказанных ассоциативных условий встречаются в соединениях по данному изобретению.

Специалисты в данной области высоко ценят то, что существует много способов моделирования ингибиторов по настоящему изобретению. Эти же способы могут применяться при выборе кандидатуры соединения на скрининг в качестве ингибитора ИПФ. Данное моделирование или выбор может начинаться с выбора различных радикалов, которые заполняют связывающие "карманы".

Существует ряд путей выбора радикалов, занимающих отдельные связывающие "карманы". Он включает в себя визуальную проверку физической модели активного участка и встраивания вручную моделей выбранных радикалов в различные связывающие "карманы". Может использоваться моделирующее программное обеспечение, которое хорошо известно и доступно в данной области. Оно включает в себя QUANTA [Molecular Simulations, Inc., Burlington, MA, 1992], SYBYL [Molecular Modeling Software, Tripos Associates Inc., St. Louis, МО, 1992], AMBER [S.J. Weiner, P.A. Kollman, D.A. Case, U.C. Singh, C. Ghio, G. Alagona и P. Weiner, J. Am. Chem. Soc., том 106, стр. 765-784 (1984)] или CHARMM [(B.R. Brooks, R.E. Bruccoleri, B.D. Olafson, D.J. States, S. Swaminathan и М. Karplus, J. Соmр. Chem., том 4, стр.187-217 (1983)]. После данного этапа моделирования может быть проведена минимизация энергии с помощью стандартных молекулярно-механических силовых полей, как например CHARMM и AMBER. В дополнение к этому, существует ряд более специализированных компьютерных программ, помогающих в процессе выбора связывающих радикалов по данному изобретению. Он включает:

1. GRID (Goodford, P.J. A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules. J. Med. Chem., 28, стр.849-857 (1985)). GRID можно приобрести у Oxford University, Oxford, UK.

Ингибиторы интерлейкин-1 бета-превращающего фермента

Патент 2242480