Аналоги циклического соматостатина
Патент 2242481
Авторы
Классы МПК
Аналоги циклического соматостатина
Реферат
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II)
или их фармацевтически приемлемым солям, где Y и Z каждый для каждого случая независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту; n для каждого случая независимо равно 0 или 4, (I) при условии, что оба n одновременно не могут быть равными 0; и 0 или 4 (II),
причем указанные аминокислоты (в I) составляют цепь: Х 1-X2-X3-X4, где Х 1 представляет собой Tyr или Trp, который может быть защищен Вос-группой; X2 представляет собой D-Trp; X3 представляет собой Lys, который может быть защищен Вос-группой; X4 представляет собой Nal, Tyr или Thr; m равно 0; а означает Н или R1; b означает -ОН или -OR1; для (II) X1 представляет собой природный или неприродный D- или L-изомер Phe, Trp или Tyr, где в том случае, когда Х1 является Tyr, ароматическое кольцо в его боковой цепи необязательно замещено R6; X2 представляет собой D- или L-изомер Trp; X3 представляет собой Lys; X4 представляет собой природную или неприродную D- или L-аминокислоту Nal, Thr, Tyr или Ser, где в том случае, когда X4 является Tyr, ароматическое кольцо, расположенное в его боковой цепи, может быть необязательно замещено R6 , или в том случае, когда X4 является либо Ser, либо Thr, атом кислорода, расположенный в его боковой цепи, необязательно может быть замещен одним или несколькими R1. R 1 независимо представляет собой Н или (C1-С 4)алкил (I); для (II) R1=Н, (C1-С 4)алкил или арил-(C1-С4)алкил; R2 представляет собой Н или замещенный фенил-(C 1-С4)алкил для (I); для (II): R2 – замещенный фенил –(С1-С4)алкил; R 3 и R4 каждый независимо представляет собой Н или замещенный арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, (C 1-C4) алкила и (C1-C4) алкоксигруппы; и R5 для каждого случая представляет собой Н. R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и арила, причем необязательно замещенный фрагмент замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ОН и (C 1-C4) алкоксигруппы; R5 для каждого случая независимо представляет собой Н; R6 для каждого случая независимо представляет собой арил-(C1-C 4)алкил. К двум фармацевтическим композициям, используемым для избирательного связывания, по меньшей мере, с одним из подтипов рецептора соматостатина человека, содержащим в эффективном количестве соединение формулы I или соединение формулы II. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.
Настоящее изобретение касается циклических производных, содержащих псевдосимметрические имидазольной цис-амидной связи, которые селективно связываются подтипами рецепторов соматостатина. Данное изобретение касается также способов получения соединений данного изобретения.
Соматостатин (SRIF) представляет собой циклический тетрадекапептидный гормон, содержащий дисульфидный мостик между положениями 3 и 14 и обладающий свойствами ингибирования выделения гормона роста (GH) и тиреотропного гормона (TSH), ингибирования выделения инсулина и глюкагона и уменьшения секреции желудка. Метаболизм соматостатина посредством аминопептидаз и карбоксипептидаз приводит к малой продолжительности действия.
Соматостатин связывается пятью определенными подтипами рецепторов (SSTR) при относительно высоком сродстве к каждому подтипу. Меньшие, более жесткие аналоги настоящего изобретения демонстрируют высокую селективность относительно некоторых подтипов рецепторов. Присоединение к различным типам рецепторов соматостатина связано с лечением нижеследующих состояний и/или заболеваний. Активация типа 2 и типа 5 связана с подавлением гормона роста, более конкретно, с аденомами, выделяющими GH (акромегалии), и аденомами, выделяющими TSH. Активация типа 2, но не типа 5, связана с лечением аденом, выделяющих пролактин. Другими показаниями, связанными с активацией подтипов рецепторов соматостатина, являются рестеноз, ингибирование инсулина и/или глюкагона и, более конкретно, сахарный диабет, гиперлипидемия, невосприимчивость к инсулину, синдром X, ангиопатия, пролиферативная ретинопатия, феномен "утренней зари" и нефропатия; ингибирование желудочного выделения кислоты и, более конкретно, пептическая язва, наружные свищи кишечника и поджелудочной железы, слизистый колит, синдром Дампинга (Dumping), синдром водянистого стула, диарея вследствие СПИДа, диарея, вызванная химиотерапией, острый или хронический панкреатит и желудочно-кишечные опухоли, выделяющие гормон; лечение рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза, лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантатов; ангиопластика; профилактика кровотечения трансплантатов сосудов и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина можно также применять для снижения веса пациента.
Агонисты соматостатина раскрыты также как препараты, полезные для ингибирования пролиферации helicobacter pylori.
Краткое содержание изобретения
Один аспект данного изобретения обеспечивает соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y и Z каждый для каждого случая независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту;
n для каждого случая независимо равно от 0 до 50, при условии, что оба n одновременно не могут быть равными 0;
m равно 0 или целому числу от 1 до 10;
а представляет собой Н или R1;
b представляет собой ОН, -OR1 или -NR9R9;
или а вместе с b образуют амидную связь;
R1 независимо представляет собой Н, (С1-С4) алкил или арил-(C 1-C4) алкил;
R2 представляет собой Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C4) алкила, фенила, фенил-(C 1-C4) алкила и гетероциклил-(C1 -C4) алкила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C4) алкила, (С3-С8 )циклоалкила, -O-R6, -S(O)q-R7 , -N(R9R9), -NHCO-R6, -NHSO 2R9, -CO2R9, -CONR 9R9 и -SO2NR9R9 , где q равно 0, 1, 2 или 3;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, галоген или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C 1-C4) алкила, (С3-C8) циклоалкила, арила и арил-(C1-C4)алкила; причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, выбранными из группы, состоящей из ОН, (C1-C4) алкила, (C1-C 4)алкокси, арилокси, арил-(C1-C4 ) алкокси, -NR9R9, -COOH, -CONR9 R9 и галогена; или
R3 и R4 , взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, причем этот арил необязательно замещен одним заместителем или более, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, (C1-C4 ) алкила, (C1-C4) алкокси, арилокси, арил-(C 1-C4) алкокси, -NR9R9 , -COOR5, -CONR9R9 и галогена;
R5 для каждого случая независимо представляет собой Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C4) алкила и арил-(C 1-C4) алкила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (C 1-С4) алкила, ОН, (C1-C 4) алкокси, арилокси, NO2, арил-(C1 -C4) алкокси, -NR9R9, -COOH, -CONR9R9 и галогена;
R6 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-C4) алкила, (C1-C 4) алкокси, арил-(C1-C4) алкила и арил-(C1-C4) алкокси;
R7 представляет собой Н, если q равно 3, или R7 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из (C 1-C4) алкила, арила или арил-(C1 -C4) алкила, если q равно 0, 1 или 2; и
R 9 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н, NO2, (C1-C4) алкила, арила и арил-(C1-C4) алкила.
Предпочтительным соединением формулы (I) является Н-Trp-D-Trp-Lys-Abu-Phe (4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly-OH.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Y и Z каждый для каждого случая независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту;
m равно 0 или целому числу от 1 до 10;
n для каждого случая независимо равно от 0 до 6;
R1 для каждого случая независимо представляет собой Н, (C1-C 4)алкил или арил-(C1-C4) алкил;
R2 представляет собой Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C 4) алкила, фенила, фенил-(C1-C4) алкила и гетероциклил-(C1-C4) алкила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C4) алкила, циклоалкила, -O-R6, -S(O)q-R7 , -N(R9R9), -NHCO-R6, -NHSO 2R9, -CO2R9, -CONR 9R9 и -SO2NR9R9 , где q равно 0, 1, 2 или 3;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, галоген или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C 1-C4) алкила, циклоалкила, арила и арил-(С 1-С4)алкила; причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, выбранными из группы, состоящей из ОН, (C1-C4 ) алкила, (C1-C4) алкокси, арилокси, арил-(C1-C4) алкокси, -NR9R 9, -COOH, -CONR9R9 и; галогена; или
R3 и R4 вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный арил, причем этот арил необязательно замещен одним заместителем или более, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из ОН, (C1-C4) алкила, (C1-C 4) алкокси, арилокси, арил-(C1-C4 ) алкокси, -NR9R9, -COOR5, -CONR 9R9 и галогена;
R5 для каждого случая независимо представляет собой Н или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C 1-C4) алкила и арил-(C1-C4 ) алкила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен одним заместителем или более, независимо выбранными из группы, состоящей из (C1-C4) алкила, ОН, (C1-C4) алкокси, арилокси, NO2 , арил-(C1-C4) алкокси, -NR9 R9, -COOH, -CONR9R9 и галогена;
R6 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси, арил-(C1-C 4) алкила и арил-(C1-C4) алкокси;
R7 представляет собой Н, если q равно 3, или R7 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C4) алкила, арила или арил-(C1-C4) алкила, если q равно 0, 1 или 2; и
R9 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н, NO2, (C1-C 4) алкила, арила и арил-(C1-C4) алкила.
X1 представляет собой природную или неприродную D- или L--аминокислоту, причем, если X1 является Phe, Nal, Trp, Туr, Pal или His, его ароматическое кольцо необязательно замещено по углероду или азоту радикалом R6, или, если X1 является Ser или Thr, кислород боковой цепи необязательно замещен одним или более R1;
X2 представляет собой D- или L-Trp, N-метил-D-Trp или N-метил-L-Тrр;
X3 представляет собой Lys, -N-метил-Lуs, или -N-(C 1-C4)алкил-Lys, или -N-[арил-(C 1-C4)алкил]-Lys;
X4 представляет собой природную или неприродную D- или L--аминокислоту, причем, если X4 является Phe, Nal, Trp, Туr или His, его ароматическое кольцо необязательно замещено по углероду или азоту радикалом R8, или, если X4 является Ser, Туr или Thr, кислород боковой цепи необязательно замещен одним или более R1.
Связи между Х1 , X2, X3 и X4 являются амидными связями как связь между X1 и Z и связь между X 4 и Y.
Предпочтительную группу соединений формулы (II), обозначенную как группа А, составляют соединения, в которых:
каждое n равно 2;
m равно 0 или от 1 до 5;
R1 для каждого случая независимо представляет собой Н, метил или арил-(C1-C4) алкил;
R2 представляет собой необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из фенил-(C1-C 4) алкила и гетероциклил-(C1-C4) алкила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C 1-C4)алкила и -O-R6; и
R 3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, галоген или необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C1-C4) алкила и арила; причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, (C1 -C4)алкокси, арилокси и галогена.
Предпочтительную группу соединений группы А, обозначенную как группа В, составляют соединения, в которых Х1 представляет собой Phe, Nal, Trp, Туr, Pal или His, в которых ароматическое кольцо необязательно замещено по углероду или азоту радикалом R6; и
X4 представляет собой Val, Abu, Ser, Thr, Nal, Trp, Tyr или His, где ароматическое кольцо Nal, Trp, Туr и His необязательно замещено по углероду и/или азоту радикалом R 8, или, если X4 является Ser, Туr или Thr, кислород боковой цепи необязательно замещен R1.
Предпочтительную группу соединений группы В, обозначенную как группа С, составляют соединения, в которых X1 представляет собой Phe, Trp или Туr, ароматическое кольцо которых необязательно замещено по углероду или азоту радикалом R6;
X2 представляет собой D-Trp или N-метил-D-Тrр;
X3 представляет собой Lys или -N-метил-Lуs;
X4 представляет собой Val, Thr, Abu, Nal или Туr, где кислород гидроксильной группы Thr и Туr боковой цепи необязательно замещен R1;
R1 для каждого случая независимо представляет собой Н, метил или бензил;
R2 представляет собой необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из фенилметила и гетероциклилметила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из (C1 -C4)алкила и -O-R6;
R3 представляет собой (C1-C4)алкил или необязательно замещенный арил; где необязательно замещенный арил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, (C1-C4 ) алкокси, арилокси и галогена;
R4 представляет собой Н; и
R6 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н и арил-(C1-C 4) алкокси.
Предпочтительную группу соединений группы С, обозначенную как группа D, составляют соединения, в которых X1 представляет собой Phe, Trp, Туr или Tyr (Bzl);
X4 представляет собой Val, Thr, Abu, Nal или Туr, где гидроксильная группа Thr и Туr необязательно замещена бензилом;
m равно 0, 2 или 4;
R2 представляет собой необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из фенилметила и 3-индолилметила, причем этот необязательно замещенный фрагмент необязательно замещен радикалом -O-R 6; и
R3 представляет собой 1,1-диметилэтил или необязательно замещенный арил; где необязательно замещенный арил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, (C1-C4) алкокси и галогена.
Предпочтительную группу соединений группы D, обозначенную как группа Е, составляют соединения, в которых R2 является фенилметилом;
R3 является 1,1-диметилэтилом или необязательно замещенным фенилом, где необязательно замещенный фенил необязательно замещен ОН или ОСН3; и
R 6 для каждого случая независимо выбирают из группы, состоящей из Н и бензилметокси.
Предпочтительную группу соединений группы Е, обозначенную как группа F, составляют:
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Туr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Abu-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(1,1-диметилэтил)-имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(-4(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Nal-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Nal-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-()Abu],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(4-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(фенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-()Ahx] и
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-гидроксифенил)-имидазол)-()Abu].
Предпочтительную группу соединений группы F, обозначенную как группа G, составляют:
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Туr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Рhе(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
циклo[Trp-D-Trp-Lys-Abu-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(1,1-диметилэтил)-имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly] и
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly].
Предпочтительную группу соединений группы G, обозначенную как группа Н, составляют:
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Abu-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly] и
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly].
Предпочтительную группу соединений группы Н, обозначенную как группа I, составляют:
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly] и
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly].
Еще одну предпочтительную группу соединений группы F, обозначенную как группа J, составляют:
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Рhе(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло [Trp-D-Trp-Lys-Abu-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(1,1-диметилэтил)-имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Tyr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Nal-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Nal-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол-()Abu],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(4-метоксифенил)-имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(фенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)-имидазол)-()Ahx] и
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-гидроксифенил)-имидазол)-()Abu].
Предпочтительную группу соединений группы J, обозначенную как группа К, составляют:
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Thr-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Phe-D-Trp-Lys-Nal-Phe(4-(3-гидроксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(3-метоксифенил)имидазол-()Abu],
цикло[Тrр-D-Тrр-Lуs-Туr(Вzl)-Рhе(4-(4-метоксифенил)имидазол)-Glу] и
цикло[Тrр-D-Тrр-Lуs-Туr(Вzl)-Phe(4-(фенил)имидазол)-Gly].
Предпочтительную группу соединений группы К, обозначенную как группа L, составляют:
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(3-метоксифенил)имидазол)-Gly],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Рhе(4-(3-метоксифенил)имидазол-()Abu],
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(4-метоксифенил)имидазол)-Gly] и
цикло[Trp-D-Trp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe(4-(фенил)имидазол)-Gly].
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ выявления агонистического эффекта рецепторов соматостатина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ выявления антагонистического эффекта рецепторов соматостатина у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения аденом, выделяющих пролактин, рестеноза, сахарного диабета, гиперлипидемии, невосприимчивости к инсулину, синдрома X, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена “утренней зари”, нефропатии, выделения кислоты в желудке, пептических язв, наружного свища кишечника и наружного свища поджелудочной железы, слизистого колита, синдрома Дампинга (Dumping), синдрома водянистого стула, диареи вследствие СПИДа, диареи, вызванной химиотерапией, острого или хронического панкреатита, желудочно-кишечных опухолей, выделяющих гормоны, рака, гепатомы, ангиогенеза, воспалительных заболеваний, артрита, хронического отторжения аллотрансплантатов, ангиопластики, кровотечения трансплантатов сосудов или желудочно-кишечного кровотечения у нуждающегося в таком лечении млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения обеспечивает способ ингибирования пролиферации helicobacter pylori у нуждающегося в этом млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
Еще один аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы
который включает снятие защиты с соединения формулы
посредством отщепления Prt-группы;
где
Prt обозначает защитную группу аминокислоты боковой цепи;
Y и Z каждый независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту, необязательно имеющую защищенную боковую цепь, где H-N является аминогруппой N-концевой аминокислоты, обозначенной Y, и O=С является карбоксильной группой С-концевой аминокислоты, обозначенной Z;
n для каждого случая независимо равно от 1 до 50;
и все остальные радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы
который включает:
для соединения формулы (а) образование амидной связи между концевой аминогруппой последней аминокислоты, обозначенной Y, и концевой карбоксильной группой последней аминокислоты, обозначенной Z, при взаимодействии соединения формулы (а’) с реагентом конденсации пептидов и добавкой; или
для соединения формулы (b) образование амидной связи между концевой аминогруппой и концевой карбоксильной группой последней аминокислоты, обозначенной Z, при взаимодействии соединения формулы (b’) с реагентом конденсации пептидов и добавкой; или
для соединения формулы (с) образование амидной связи между концевой аминогруппой последней аминокислоты, обозначенной Y, и концевой карбоксильной группой, при взаимодействии соединения формулы (с’) с реагентом конденсации пептидов и добавкой;
где Prt обозначает защитную группу аминокислоты боковой цепи;
Y и Z каждый независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту, необязательно имеющую защищенную боковую цепь, где H-N является аминогруппой N-концевой аминокислоты, обозначенной Y, и O=С является карбоксильной группой С-концевой аминокислоты, обозначенной Z;
n для каждого случая независимо равно от 1 до 50;
и все остальные переменные такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы
который включает реакцию соединения формулы
с -галогенкетоном формулы X’-СН(R3)CO(R4) в присутствии основания и полярного апротонного растворителя по существу до завершения реакции; выпаривание полярного апротонного растворителя с получением твердого вещества; растворение этого твердого вещества в апротонном органическом растворителе и избыточном количестве водного NH 4OAc с образованием раствора; кипячение этого раствора с обратным холодильником и последующее удаление полярного слоя с получением соединения формулы (А);
в котором Х представляет собой защитную группу для аминогруппы;
X’ представляет собой галоген;
и все остальные радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Еще один аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I)
который включает сочетание соединения формулы (В)
с N-защищенной аминокислотой (Prt)-Y, где N-защищенная аминокислота присутствует в виде своего активированного сложного эфира, ангидрида или галогенангидрида, в присутствии основания по существу до завершения реакции с получением соединения формулы (С),
необязательное снятие защиты с аминогруппы N-защищенной аминокислоты (Prt)-Y, применяя обычные реакции снятия защиты, и повторение реакции сочетания с другой N-защищенной аминокислотой повторно до получения требуемого соединения формулы (I);
Y для каждого случая независимо представляет собой D- или L-природную или неприродную -аминокислоту, необязательно имеющую боковую цепь с защитной группой;
Prt обозначает защитную группу для аминогруппы;
R’ представляет собой сложный алкиловый эфир или сложный бензиловый эфир;
n равно от 1 до 100;
и все остальные радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I), определенного здесь выше, который включает связывание соединения формулы (В), активированного в виде его активного сложного эфира, ангидрида или галогенангидрида кислоты, с пептид-смолой (А’) со снятой N-защитной группой, полученной способами, хорошо известными тем, кто знаком с синтезом пептидов, удаление N-концевой Fmoc-защитной группы, с использованием пиперидина в DMF, ТАЕА [трис(2-аминоэтил)амин] или аналогичного основания, снятие защиты и отщепление полученного промежуточного продукта (В’) от смолы с использованием сильной кислоты. Все радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I), который включает связывание соединения формулы (В), активированного в виде его активного сложного эфира, ангидрида или галогенангидрида кислоты, с пептид-смолой (Н), со снятой N-защитной группой, полученной способами, хорошо известными тем, кто знаком с синтезом пептидов, удаление N-концевой Fmoc-защитной группы с использованием пиперидина в DMF, ТАЕА или аналогичного основания, ацилирование освобожденной N-концевой аминогруппы посредством N-Fmoc-защищенной аминокислоты (х), используя хорошо известные специалистам в данной области реакции сочетания пептидов, повторение снятия защиты при помощи основания и стадий сочетания, которые требуются для включения дополнительных аминокислот (х), снятие защиты и отщепление полученного промежуточного продукта (С’) от смолы с использованием сильной кислоты. Все радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Другой аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I), который включает связывание соединения формулы (В), активированного в виде его активного сложного эфира, ангидрида или галогенангидрида кислоты, с амино-замещенной смолой, такой как трис-(алкокси)-бензиламиновая смола (PAL Resin), 4-(2’,4’-диметоксифенил-аминометил)фенокси-смола (смола Rinka со снятой N-защитной группой), или бензгидриламино-смола, удаление N-концевой Fmoc-защитной группы с использованием пиперидина в DMF, ТАЕА или аналогичного основания, ацилирование освобожденной N-концевой аминогруппы посредством N-Fmос-защищенной аминокислоты (х), используя хорошо известные специалистам в данной области реакции сочетания пептидов, повторение снятия защиты при помощи основания и стадий сочетания, которые требуются для включения дополнительных аминокислот (х), снятие защиты и отщепление полученного промежуточного продукта (D’) от смолы с использованием сильной кислоты. Все радикалы такие, как определено для приведенной здесь выше формулы (I).
Еще один аспект данного изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (В) с основанием, таким как Сs2 СО3, связывание полученной фенольной соли цезия (Е’) с галогенметилированной полистирольной смолой, такой как пептидная смола Merrified, удаление Fmoс-защитной группы посредством пиперидина или аналогичного органического основания, ацилирование освобожденной N-концевой аминогруппы посредством N-Fmoc-защищенной аминокислоты (х), используя хорошо известные специалистам в данной области реакции сочетания пептидов, повторение снятия защиты при помощи основания и стадий сочетания, которые требуются для включения дополнительных аминокислот (х), удаление защиты с конечной защищенной последовательности пептидов по N-концу при помощи пиперидина или анал