2242992 - Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор карбоксипептидазы u и ингибитор тромбина

Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор карбоксипептидазы u и ингибитор тромбина

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам ингибитора карбоксипептидазы U (CPU) и ингибитора тромбина в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, а также к набору компонентов, к способу лечения и к применению этих препаратов для лечения состояний, при которых ингибирование CPU и/или ингибирование тромбина требуется или желательно. Изобретение обеспечивает повышение эффективности препарата 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.

Область изобретения

Предпосылки изобретения

Коагуляция крови является ключевым процессом, затрагивающим как гемостаз (то есть предупреждение кровопотери из травмированного сосуда), так и тромбоз (то есть патологическую закупорку кровеносного сосуда кровяным сгустком). Коагуляция является результатом сложного ряда ферментативных реакций, одной из конечных стадий которого является превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Тромбин играет центральную роль в коагуляции. Он активирует тромбоциты, он превращает фибриноген в фибриновые мономеры, которые самопроизвольно полимеризуются в нитевидные структуры, и он активирует фактор XIII, который в свою очередь сшивает полимер в нерастворимый фибрин. Тромбин также активирует фактор V и фактор VIII в реакциях с положительной обратной связью. Таким образом, предполагается, что ингибиторы тромбина являются эффективными антикоагулянтами посредством ингибирования тромбоцитов, образования фибрина и стабилизации фибрина. Предполагается, что, ингибируя механизм положительной обратной связи, они задействуют ингибирование в начале цепочки событий, ведущих к коагуляции и тромбозу.

Фибринолиз является результатом ряда ферментативных реакций, приводящих к расщеплению фибрина плазмином. Активация плазминогена является центральным процессом в фибринолизе. Расщепление плазминогена с получением плазмина осуществляют активаторы плазминогена, активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) или активатор плазминогена урокиназного типа (u-РА). В ходе начального расщепления фибрина плазмином образуются карбокси-концевые остатки лизина, которые служат в качестве высокоаффинных сайтов связывания плазминогена. Так как плазминоген, связанный с фибрином, активируется в плазмин намного легче, чем свободный плазминоген, этот механизм обеспечивает регулирование фибринолиза по типу положительной обратной связи.

Одним из эндогенных ингибиторов фибринолиза является карбоксипептидаза U (CPU). CPU также известна как плазменная карбоксипептидаза В, активный ингибитор тромбин-активируемого фибринолиза (TAFIa), карбоксипептидаза R и индуцируемая карбоксипептидазная активность. CPU образуется во время коагуляции и фибринолиза из своего предшественника npoCPU под действием протеолитических ферментов, например тромбина, тромбин-тромбомодулинового комплекса или плазмина. CPU расщепляет основные аминокислоты на карбоксильном конце фибриновых фрагментов. Потеря карбокси-концевых лизинов и в результате этого лизиновых сайтов связывания плазминогена затем способствует ингибированию фибринолиза.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим ингибитор CPU и ингибитор тромбина в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем, а также к способу лечения и к применению этих препаратов для лечения состояния, при котором ингибирование CPU и/или ингибирование тромбина требуется или желательно.

Данное изобретение также относится к набору компонентов, включающему в себя сосуды, содержащие ингибитор CPU и ингибитор тромбина, и инструкции для введения этих ингибиторов пациенту, нуждающемуся в этом.

Данное изобретение также относится к набору компонентов, включающему в себя препараты, содержащие ингибитор CPU и ингибитор тромбина, каждый в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем и/или носителем.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что по сравнению с раздельным применением ингибиторов CPU и тромбина настоящее изобретение, включающее комбинацию ингибитора CPU и ингибитора тромбина, усиливает антитромботические эффекты, тем самым снижая риск тромбоза и гиперкоагуляции в крови и тканях млекопитающих. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено введение более низких доз активных ингредиентов, что снижает риск потенциальных побочных эффектов ингибиторов тромбина.

Так, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим

1) ингибитор карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемую соль и

2) ингибитор тромбина или его производное

в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к наборам компонентов, включающим в себя:

1) сосуд, содержащий ингибитор карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемую соль;

2) сосуд, содержащий ингибитор тромбина или его производное;

и инструкции для последовательного, раздельного или одновременного введения ингибиторов (1) и (2) пациенту, нуждающемуся в этом.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к наборам компонентов, включающим в себя

1) фармацевтический препарат, содержащий ингибитор карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и

2) фармацевтический препарат, содержащий ингибитор тромбина или его производное, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;

причем ингибиторы (1) и (2) представлены в формах, которые подходят для введения совместно друг с другом.

Под "введением совместно с" подразумевается, что соответствующие препараты, содержащие ингибитор CPU и ингибитор тромбина, вводят последовательно, раздельно и/или одновременно в течение курса лечения релевантного состояния, которое может быть острым или хроническим. Предпочтительно этот термин означает, что два препарата вводят (возможно неоднократно) достаточно близко по времени, чтобы обеспечить благотворный эффект для пациента, который в течение курса лечения релевантного состояния сильнее, чем если бы эти два препарата вводили (возможно неоднократно) по отдельности в отсутствие другого препарата в течение такого же курса лечения. Установление того, обеспечивает ли комбинация более сильный благотворный эффект в отношении конкретного состояния в течение курса лечения, зависит от состояния, которое нужно лечить или предупреждать, и в обычной практике может быть успешно выполнено специалистом в данной области.

Таким образом, термин "совместно с" означает, что либо тот, либо другой из этих двух препаратов можно вводить (возможно неоднократно) до, после введения другого компонента и/или в одно и то же время с другим компонентом. Используемые в данном контексте термины "вводят одновременно" и "вводят в одно и то же время" означают, что индивидуальные дозы ингибитора CPU и ингибитора тромбина вводят в пределах 48 часов, например 24 часов, друг от друга.

Согласно следующему аспекту изобретения предложен способ изготовления набора компонентов, как он определен здесь, при котором компонент (а), как определено выше, объединяют с компонентом (б), как он определен выше, делая таким образом эти два компонента пригодными для введения совместно друг с другом.

Термин "объединение двух компонентов друг с другом" означает, что компоненты (а) и (б) могут быть

1) представлены как отдельные препараты (то есть независимо один от другого), которые затем берут вместе для применения совместно друг с другом в комбинированной терапии; или

2) упакованы и представлены вместе как отдельные компоненты "комбинированной упаковки" для применения совместно друг с другом в комбинированной терапии.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего состоянием, при котором ингибирование тромбина и/или ингибирование карбоксипептидазы U требуется или желательно, или восприимчивого к такому состоянию, путем введения пациенту терапевтически эффективного общего количества

1) ингибитора карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем совместно с

2) ингибитором тромбина или его производным в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к способам лечения пациента, страдающего состоянием, при котором ингибирование тромбина и/или ингибирование карбоксипептидазы U требуется или желательно, или подверженного такому состоянию, путем введения пациенту фармацевтического препарата, содержащего:

1) ингибитор карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемую соль и

2) ингибитор тромбина или его производное

в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В еще одном аспекте данное изобретение относится к применению фармацевтических препаратов, содержащих

1) ингибитор карбоксипептидазы U или его фармацевтически приемлемую соль и

2) ингибитор тромбина или его производное

в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, в изготовлении лекарства для лечения состояния, при котором ингибирование тромбина и/или ингибирование карбоксипептидазы U требуется или желательно.

Во избежание сомнений используемый здесь термин "лечение" включает в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение.

Ингибиторы CPU

Ингибиторы CPU, упоминаемые в этой заявке, включают низкомолекулярные ингибиторы карбоксипептидазы с молекулярной массой ниже 1000, предпочтительно ниже 700.

В настоящей заявке ингибитор CPU представляет собой предпочтительно

1) соединение общей формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или сольват такой соли, где

R₁ представляет собой

C₁-С₆алкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S или О, и замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

или арил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

R₂ представляет собой Н, ацил, ациламино, алкил, алкилкарбамоил, алкилтио, алкокси, ароил, ароиламино, арилокси, арилтио, амидино, амино, арил, карбамоил, карбокси, циано, циклоалкил, формил, гуанидино, галоген, гетероциклил, гидрокси, оксо, нитро, тиол, группу Z₂N-CO-O-, ZO-CO-NZ или Z₂N-CO-NZ-;

R₃ представляет собой COOR₅, SO(OR ₅), SO₃R₅. P=O(OR₅ )₂, B(OR₅)₂, P=OR₅ (OR₅), или тетразол, или любой изостер карбоновой кислоты;

R₄ представляет собой SH, S-СО-С₁-C₆алкил или S-CO-арил;

R₅ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или арил;

R₆ представляет собой Н или C₁-С ₆алкил;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, C(Z)₂, N(Z), NR₇SO₂ , SO₂NR₇, NR₇CO или CONR₇;

Y представляет собой C(Z)₂;

Z независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

или

2) соединение общей формулы II

или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или сольват такой соли, где

R₇ представляет собой

C₁-С₆алкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

или арил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

R₈ представляет собой Н, ацил, ациламино, алкил, алкилкарбамоил, алкилтио, алкокси, ароил, ароиламино, арилокси, арилтио, амидино, амино, арил, карбамоил, карбокси, циано, циклоалкил, формил, гуанидино, галоген, гетероциклил, гидрокси, оксо, нитро, тиол, группу Z₂N-CO-O-, ZO-CO-NZ или Z₂N-CO-NZ-;

R₉ представляет собой COOR₁₁, SO(OR ₁₁), SO₃R₁₁, P=O(OR₁₁ )₂, B(OR₁₁)₂, P=OR₁₁ (OR₁₁), или тетразол, или любой изостер карбоновой кислоты;

R₁₀ представляет собой группу

R₁₁ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или арил;

R₁₂ представляет собой C₁-С₆алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или возможно N-замещенную группу H₂N-C(Z)-CONH-C(Z)или H₂N-C(Z)-;

R₁₃ представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, C(Z)₂, N(Z), NR₁₃SO₂, SO₂NR₁₃, NR₁₃CO или CONR₁₃;

Y представляет собой О, N(Z), S, C(Z)₂ или одинарную связь;

Z независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил;

при условии, что когда Х представляет собой О, S, SO, SO₂, N(Z), NR₇SO₂ , SO₂NR₇ или NR₇CO, тогда Y представляет собой C(Z)₂ или одинарную связь.

Более предпочтительные ингибиторы CPU включают соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соль или сольват, или сольват такой соли, где

R₁ представляет собой

циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

или арил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

R₃ представляет собой COOR₅;

R₄ представляет собой SH, S-CO-C₁-С₆алкил или S-CO-арил;

R₅ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или арил;

R₆ представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, C(Z)₂, N(Z), NR₆SO₂, SO₂NR ₆ или CONR₆;

Y представляет собой C(Z)₂;

Z представляет собой независимо Н, C₁-С₆алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил.

Еще более предпочтительные ингибиторы CPU включают соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где

R₁ представляет собой циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

R₂ представляет собой Н, C₁ -С₃алкил, амино, галоген или гидрокси;

R₃ представляет собой COOR₅;

R₄ представляет собой SH, S-CO-C₁-С₆алкил или S-CO-арил;

R₅ представляет собой Н, С₁-С₆алкил или арил;

Х представляет собой C(Z)₂;

Y представляет собой C(Z)₂ ;

Z независимо представляет собой Н или С₁-С ₆алкил.

Более предпочтительные ингибиторы CPU включают соединения общей формулы II, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или сольваты таких солей, где

R₇ представляет собой

C₁-С₆алкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

или арил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

R₉ представляет собой COOR₁₁ ;

R₁₀ представляет собой группу

R₁₁ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или арил;

R₁₂ представляет собой С₁-С₆алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил или возможно N-замещенную группу H₂N-C(Z)-CONH-C(Z)или H₂N-C(Z)-;

R₁₃ представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

Х представляет собой C(Z)₂;

Y представляет собой О, N(Z), S, C(Z)₂ или одинарную связь;

Z представляет собой независимо Н, С₁-С₆алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил.

Еще более предпочтительные ингибиторы CPU включают соединения общей формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или сольваты таких солей, где

R₇ представляет собой циклоалкил, замещенный одной или более чем одной основной группой, такой как амино, амидино и/или гуанидино;

гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота;

R₈ представляет собой Н, C₁ -С₆алкил, амино, галоген, гидрокси;

R₉ представляет собой COOR₁₁;

R₁₀ представляет собой группу

;

R₁₁ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или арил;

Х представляет собой C(Z)₂;

Y представляет собой О или C(Z)₂;

Z представляет собой независимо Н или C₁-С₆алкил.

В данном описании изобретения и в прилагаемой формуле изобретения использованы следующие определения.

Термин "основная группа" означает основную группу, причем сопряженная кислота указанной основной группы имеет рКа от приблизительно -5 до приблизительно 25, предпочтительно от 1 до 15.

Термин "изостер карбоновой кислоты" означает кислотную группу, имеющую рКа от приблизительно -5 до приблизительно 25, предпочтительно от 1 до 15.

Термин "С ₁-С₆алкил" означает прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в цепи, причем эта алкильная группа может быть возможно прервана одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из О, N или S. Примеры указанного алкила включают в себя, без ограничений, метил, этил, этенил, этинил, н-пропил, изопропил, пропенил, изопропенил, пропинил, н-бутил, изобутил, втop-бутил, трет-бутил, бутенил, изобутенил, бутинил и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.

Термин "C₁-С₃алкил" означает прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов в цепи, причем алкильная группа может быть возможно прервана одним или более чем одним гетероатомом, выбранным из О, N или S. Примеры указанного алкила включают в себя, без ограничений, метил, этил, этенил, этинил, н-пропил, изопропил, пропенил, изопропенил, пропинил.

Термин "С₁алкил" означает замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую 1 углеродный атом. Пример указанного алкила включает в себя, без ограничений, метил.

Термин "C₁-С₆алкокси" означает алкил-O-группу, где C₁-С₆алкил такой, как определено выше.

Термин "C₁-С ₃алкокси" означает алкил-O-группу, где C₁-С₃алкил такой, как определено выше.

Термин "гетероциклил" означает замещенную или незамещенную, 4-10-членную моноциклическую или многоциклическую кольцевую систему, в которой один или более чем один атом в кольце или в кольцах является элементом, отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой, в частности 4-, 5- или 6-членные ароматические или алифатические гетероциклические группы, и включает, без ограничений, азетидиновую, фурановую, тиофеновую, пиррольную, пирролиновую, пирролидиновую, диоксолановую, оксатиолановую, оксазолановую, оксазольную, тиазольную, имидазольную, имидазолиновую, имидазолидиновую, пиразольную, пиразолиновую, пиразолидиновую, изоксазольную, изотиазольную, оксадиазольную, фуразановую, триазольную, тиадиазольную, пирановую, пиридиновую, пиперидиновую, диоксановую, морфолиновую, дитиановую, оксатиановую, тиоморфолиновую, пиридазиновую, пиримидиновую, пиразиновую, пиперазиновую, триазиновую, тиадиазиновую, дитиазиновую, азаиндольную, азаиндолиновую, индольную, индолиновую, нафтиридиновую группы и, что очевидно, включают все изомеры вышеназванных групп. Очевидно, что, например, термин "азетидинил" включает в себя 2- и 3-изомеры, а термины "пиридил" и "пиперидинил" включают в себя 2-, 3- и 4-изомеры.

Термин "циклоалкил" означает насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, неароматическое кольцо, состоящее из 3, 4, 5, 6 или 7 углеродных атомов, и включает в себя, без ограничений, группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил или циклогептадиенил.

Термин "галоген" включает в себя группы фторо, хлоро, бромо и йодо.

Термин "арил" означает замещенный или незамещенный С₆-С₁₄ ароматический углеводород и включает в себя, без ограничений, фенил, нафтил, инденил, антраценил, фенантренил и флуоренил.

Термин "арилокси" означает арил-O-группу, где арил такой, как определено выше.

Термин "ацил" означает алкил-СО-группу, где алкил такой, как определено выше.

Термин "ароил" означает арил-СО-группу, где арил такой, как определено выше.

Термин "алкилтио" означает алкил-S-группу, где алкил такой, как определено выше.

Термин "арилтио" означает арил-S-группу, где арил такой, как определено выше.

Термин "ароиламино" означает ароил-N(Z)-группу, где ароил и Z такие, как определено выше.

Термин "ациламино" означает ацил-N(Z)-группу, где ацил и Z такие, как определено выше.

Термин "карбамоил" означает H₂N-CO-группу.

Термин "алкилкарбамоил" означает Z₂N-CO-группу, где Z такой, как определено выше.

Термин "замещенный" означает группу "С ₁алкил", "С₁-С₃алкил", "С₁-С₆алкил", "циклоалкил", "гетероциклил" или "арил", как определено выше, которая замещена одной или более чем одной ацильной, ациламино, алкильной, алкилкарбамоильной, алкилтио, алкокси, ароильной, ароиламино, арилокси, арилтио, амидино, амино, арильной, карбамоильной, карбокси, циано, циклоалкильной, формильной, гуанидино, галогено, гетероциклильной, гидрокси, оксо, нитро, тиольной, тио, Z₂N-CO-O-, ZO-CO-NZ или Z₂N-CO-NZ-группой.

Кроме того, соединения формулы I, где R₄ представляет собой меркапто, могут находиться в форме димера, соединенного через -S-S-связь, который также включен в данное изобретение.

Как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров входят в объем настоящего изобретения. Очевидно, что все возможные диастереомерные формы входят в объем настоящего изобретения.

В зависимости от условий способа получения соединения формулы I получают либо в нейтральной, либо в солевой форме или в виде сольвата, например гидрата, и все они входят в объем настоящего изобретения.

Также включены в данное изобретение все производные соединений формулы I и II, которые имеют биологическую функцию соединений формулы I и II соответственно. Например, некоторые защищенные производные соединений формулы I и II могут быть получены до последней стадии удаления защиты с образованием соединений формулы I и II соответственно.

Использование защитных групп описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991). Защитной группой может быть также полимерная смола, такая как смола Ванга или 2-хлортритилхлоридная смола.

Для специалистов в данной области также очевидно, что хотя такие защищенные производные соединений формулы I и II сами по себе могут и не обладать фармакологической активностью, они могут быть введены парентерально или перорально вместе с ингибитором тромбина, и после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений формулы I и II, которые фармакологически активны. Такие производные могут быть, следовательно, охарактеризованы как "пролекарства". Все пролекарства соединений формулы I и II включены в объем данного изобретения.

В настоящей заявке ингибиторы CPU включают химические модификации, такие как сложные эфиры, пролекарства и метаболиты, как активные, так и не активные, и фармацевтически приемлемые соли любого из перечисленного.

Получение ингибиторов CPU обшей формулы I

Ингибиторы CPU общей формулы I могут быть получены следующими способами А-В.

Способ А

Способ А получения соединений общей формулы I, где R₁, R₃, R₄ и Y такие, как определено выше, R₂ представляет собой Н, и Х представляет собой C(Z)₂, включает в себя следующие стадии:

а) Соединения общей формулы III

где R₁ такой, как определено для формулы I, a X представляет собой C(Z)₂, которые либо имеются в продаже, либо их можно получить с использованием известных методик, могут быть превращены в соединение общей формулы IV

где L является подходящей уходящей группой, такой как хлоро, бромо, иодо, трифлат или тозил, в стандартных условиях с использованием подходящего реагента, такого как РРh₃ /СВr₄, TosCl/пиридин или (СF₃SО₂ )₂О/ТЕА.

б) Соединения общей формулы IV затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединениями общей формулы V

где R₂ и R₃ такие, как определено для формулы I, которые либо имеются в продаже, либо их можно получить с использованием известных методик, в присутствии подходящего основания, такого как К₂СО_з или NaH, в стандартных условиях, с получением соединений общей формулы VI

в) Соединения общей формулы VI, где R₁ и R₃ такие, как определено для формулы I, Х представляет собой C(Z)₂, и R₂ представляет собой Н, затем могут быть превращены в соединения общей формулы VII

путем обработки формальдегидом в присутствии подходящего основания, такого как Et₂NH, в стандартных условиях.

г) Соединения общей формулы VII могут быть получены также путем обработки соединений общей формулы VIII

где R₃ и R₅ такие, как определено для формулы I, алкилирующим агентом общей формулы IV в присутствии подходящего основания, такого как LDA или NaH, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы IX

д) Соединения общей формулы IX затем могут быть подвергнуты взаимодействию с соответствующим альдегидом или кетоном OC(Z) ₂ в присутствии подходящего основания, такого как KOtBu, LDA или NaH, в стандартных условиях с получением соединения общей формулы VII

е) Соединения общей формулы VII далее могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы X,

где R₅ является подходящей защитной группой, такой как Ac, Bz, РМВ или Вn, одни или в присутствии подходящего основания, такого как NaOMe, NaH или триэтиламин, или, альтернативно, в присутствии свободно-радикального инициатора, такого как AIBN, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы I, где R₁, R₃, R₄ и Y такие, как определено для формулы I, R₂ представляет собой Н, и Х представляет собой C(Z)₂.

Способ Б

Способ Б получения соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ такие, как определено в формуле I, Y представляет собой СН₂, и Х представляет собой О, S, SO, SO₂, C(Z)₂ или N(Z), включает следующие стадии:

а) Соединение общей формулы XI

где R₁ такой, как определено для формулы I, а Х представляет собой О, S или N(Z), с алкилирующим агентом общей формулы XII

где R₂ и R₃ такие, как определено для формулы I, a L является подходящей уходящей группой, такой как хлоро, бромо, иодо, трифлатная или тозилатная группа, в стандартных условиях с использованием подходящих реагентов, таких как NaH, Аg₂СО₃ или Bu₄NHSO₄ /NaOH, с получением соединений общей формулы XIII

б) Соединения общей формулы XIII затем могут быть подвергнуты взаимодействию с диоксидом углерода в присутствии подходящего основания, такого как LDA или KHMDS, в стандартных условиях с получением соединения общей формулы XIV

в) Соединения общей формулы XIV затем могут быть подвергнуты взаимодействию с алкилхлорформиатом, таким как CICOOMe, в присутствии основания, такого как триэтиламин, после чего образовавшийся смешанный ангидрид восстанавливают подходящим восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, в стандартных условиях с получением соединения общей формулы XV

г) Соединения общей формулы XV затем могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением общей формулы X

где R₅ является подходящей защитной группой, такой как Ас или Bz, в присутствии подходящего реагента, такого как РРh₃/DIAD, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃ и R₄ такие, как определено выше, Y представляет собой СН₂, и Х представляет собой О, S, C(Z)₂ или N(Z).

д) Соединения общей формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄ и Y такие, как определено выше, а Х представляет собой S, затем могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящим окисляющим реагентом, таким как МСРВА, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃ , R₄ и Y такие, как определено выше, а Х представляет собой SO или SO₂.

Способ В

Способ В получения соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄ и Y такие, как определено выше, а Х представляет собой NR₆CO, CONR₆, SO ₂NR₆ или NR₆SO₂, включает следующие стадии:

а) Соединение общей формулы XVI

где R₂, R₃, R₆ и Y такие, как определено для формулы I, a R₅ является подходящей защитной группой, такой как Ac, Bz, PMB или Вn, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы XVII

где R₁ такой, как определено для формулы I, а Х представляет собой СООН или SO₂Cl, в присутствии подходящих связывающих реагентов, таких как PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP или пиридин, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄ и Y такие, как определено выше, а Х представляет собой NR₆CO или NR₆SO₂.

б) Соединение общей формулы XVIII

где R₂, R₃ и Y такие, как определено для формулы I, X представляет собой СООН или SO₂Cl, и R₅ является подходящей защитной группой, такой как Ас, Bz, PMB или Вn, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы XIX

где R₆ такой, как определено для формулы I, в присутствии подходящих связывающих реагентов, таких как PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDCIEADMAP или пиридин, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄ и Y такие, как определено выше, а Х представляет собой CONR₆ или SO₂NR₆.

Получение ингибиторов CPU обшей формулы II

Ингибиторы CPU общей формулы II могут быть получены следующими способами Г-Ж.

Способ Г

Способ Г получения соединений общей формулы II, где R₇, R₁₁, R₁₂ и Z такие, как определено выше, R₈ представляет собой Н, R₉ представляет собой COOR₁₁,

R₁₀ представляет собой группу

Х представляет собой C(Z)₂, и Y представляет собой C(Z)₂, включает следующие стадии:

а) Соединения общей формулы XX

где R₇ и Z такие, как определено для формулы II, а Х представляет собой C(Z)₂, которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены с использованием известных методик, могут быть превращены в соединение общей формулы XXI

б) Соединения общей формулы XXI затем могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы XXII

которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены с использованием известных методик, в присутствии подходящего основания, такого как К₂СО_з или NaH, в стандартных условиях с получением соединений общей формулы

в) Соединения общей формулы XXIII затем могут быть превращены в соединения общей формулы XXIV

Однако если Y представляет собой CH(Z), то соединения общей формулы XXIV могут быть получены путем обработки соединений общей формулы XXV

алкилирующим агентом общей формулы XXI,

где R₇ такой, как определено для формулы II, a L является подходящей уходящей группой, такой как хлоро, бромо, иодо, трифлатная или тозил

Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор карбоксипептидазы u и ингибитор тромбина

Патент 2242992