2243215 - Производные пиперидинкарбоновых кислот, фармацевтические композиции, содержащие их, способ стимуляции секреции гормона роста

Производные пиперидинкарбоновых кислот, фармацевтические композиции, содержащие их, способ стимуляции секреции гормона роста

Реферат

Изобретение относится к 1,4- и 1,3-дизамещенным пиперидинам, которые обладают активностью, стимулирующей секрецию гормона роста гипофизом млекопитающего, и могут найти применение в медицине. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности к 4,4-дизамещенным и 3,3-дизамещенным соединениям пиперидина, к содержащим их композициям и к их применению для лечения патологических заболеваний, вызванных недостаточностью гормона роста.

Уровень техники

Гормон роста представляет собой гормон, который стимулирует рост всех тканей, способных расти. Кроме того, известно, что гормон роста влияет на ряд метаболических процессов, например, стимулирует синтез белка и мобилизацию свободной жирной кислоты и вызывает переключение энергии метаболизма углеводов на метаболизм жирных кислот. Дефицит гормона роста может привести к ряду тяжелых патологических заболеваний, например, к карликовости.

Гормон роста секретируется гипофизом. Его секреция находится под строгим прямым или косвенным контролем ряда гормонов и нейротрансмиттеров. Секреция гормона роста может стимулироваться рилизинг-гормоном гормона роста (GHRH) и ингибироваться соматостатином. В обоих случаях гормоны секретируются гипоталамусом, но их действие опосредуется в первую очередь через специфические рецепторы, локализованные в гипофизе.

Описаны также другие соединения, которые стимулируют секрецию гормона роста гипофизом. Например, аргинин, L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-дофа), глюкагон, вазопрессин, РАСАР (гипофизарный пептид, активирующий аденилатциклазу), агонисты мускариновых рецепторов и синтетический гексапептид, GHRH (пептид, высвобождающий гормон роста), вызывают секрецию эндогенного гормона роста, действуя либо непосредственно на гипофиз, либо действуя на секрецию GHRH и/или соматостатина гипоталамусом.

При заболеваниях или состояниях, когда желательно повысить уровень гормона роста, белковая природа гормона роста не позволяет использовать ничего кроме парентерального введения.

Кроме того, другие действующие прямо природные регуляторы секреции, например, GHRH и РАСАР, являются достаточно длинными полипептидами, и по этой причине предпочтительно парентеральное введение.

Ранее было предложено применение определенных соединений для увеличения уровня гормона роста у млекопитающих, например, в патентах ЕР 38072, ЕР 83864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423, WO 9514666, WO 9419367, WO 9534311, WO 9602530, WO 9615148, WO 9613265, WO 9622997, WO 9635713, WO 9638471, WO 9632943, WO 9700894, WO 9706803, WO 9709060, WO 9707117, WO 9711697, WO 9722620, WO 9723508, WO 9724369 и WO 9734604.

Для композиции соединений, вызывающих секрецию гормона роста, важна как их активность, стимулирующая секрецию гормона роста, так и их биодоступность. Таким образом, целью настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие свойствами, стимулирующими секрецию гормона роста. Более того, целью изобретения являются также новые соединения, обладающие свойствами, стимулирующими секрецию гормона роста (регуляторы секреции гормона роста), которые являются специфичными и/или избирательными и не имеют или, по существу не имеют, побочных эффектов, таких как, например, влияние на секрецию ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, вазопрессина, окситоцина, кортизола и/или пролактина. Целью изобретения являются также соединения с хорошей биологической доступностью при пероральном введении.

Краткое описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые соединения, которые действуют прямо на гипофизарные клетки в нормальных экспериментальных условиях in vitro, вызывая секрецию ими гормона роста.

Соединения, способствующие секреции гормона роста, могут быть использованы in vitro как уникальный инструмент исследования для понимания, наряду с прочим, как регулируется секреция гормона роста на уровне гипофиза.

Более того, соединения настоящего изобретения, способствующие секреции гормона роста, можно также вводить in vivo для увеличения секреции эндогенного гормона роста.

Описание изобретения

Таким образом, в широком смысле настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;

a и d независимо равны 0, 1, 2 или 3;

b и с независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что b + с равно 3, 4 или 5;

D представляет собой

R²-NH-(CR³R⁴)_e-(CH ₂)_f-M-(chr⁵)_g-(CH ₂)_h-,

где R², R³ , R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или

R² и R³ или R² и R ⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(СН₂)_i-U-(СН₂) _j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь;

h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3;

g и е независимо равны 0 или 1;

М представляет собой валентную связь, -CR⁶=CR⁷ -, арилен, гетарилен, -О- или -S-;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;

G представляет собой -О-(CH₂)_k-R ⁸,

J представляет собой -О-(СН₂)_l-R ¹³,

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6алкил или C_1-6алкокси;

k и l независимо равны 0, 1 или 2;

Е представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹ , -COOR¹⁹, -(СН₂)_m-NR¹⁸SO₂R²⁰, -(CH₂)_m -NR¹⁸COR²⁰, -(CH₂)_m -OR¹⁹, -(СН₂)_m-ОСОR²⁰ , -CH(R¹⁸)R¹⁹, -(CH₂)_m -NR¹⁸-CS-NR¹⁹R²¹ или -(СН₂)_m-NR¹⁸-CO-NR¹⁹R²¹; или

Е представляет собой -CONR²²NR ²³R²⁴, где R²² представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; R²³ представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или C_1-7-ацил; и R²⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом; или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; или

R²² и R²³ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или

R²² и R²⁴ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или

где m равно 0 1, 2 или 3,

R ¹⁸, R¹⁹ и R²¹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, -N(R²⁵)R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C _1-6алкил; гидроксил, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6-алкилкарбонилокси или арил;

или R¹⁹ представляет собой

где

Q представляет собой -СН< или -N<,

К и L независимо являются -СН₂-, -СО-, -О-, -S-, -NR²⁷- или валентной связью, где R²⁷ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

n и о независимо равны 0 1, 2, 3 или 4,

R²⁰ представляет собой C_1-6алкил, арил или гетарил;

или к его фармацевтически приемлемой соли;

при условии, что

если М представляет собой валентную связь, то Е является -CONR²²NR²³R²⁴.

В более узком варианте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;

a и d независимо равны 0 1, 2 или 3;

b и с независимо равны 0 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что b + с равно 3, 4 или 5,

D представляет собой

R²-NH-(CR³R⁴)_e-(CH ₂)_f-M-(chr⁵)_g-(СН ₂)_h-,

h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3;

g и e независимо равны 0 или 1;

М представляет собой -CR⁶=CR⁷-, арилен, гетарилен, -О- или -S-;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом;

G представляет собой -О-(СН₂)_k-R⁸,

J представляет собой -О-(CH₂)_l-R ¹³,

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси;

k и l независимо равны 0, 1 или 2;

Е представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR¹⁹, -(CH₂)_m-NR¹⁸SO₂R²⁰, -(CH₂)_m-NR¹⁸COR²⁰, -(СН₂)_m-ОR¹⁹, -(CH₂)_m-OCOR²⁰, -CH(R¹⁸)R¹⁹, -(CH₂ )_m-NR¹⁸-CS-NR¹⁹R²¹ или -(CH₂)_m-NR¹⁸-CO-NR¹⁹R²¹; или

Е представляет собой -CONR²²NR²³R²⁴, где R²² представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более C_1-6-алкилом; R²³ представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или С_1-7-ацил; и R²⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом; или арил или гетарил, необязательно замещенные одним или более С_1-6-алкилом; или

где m равно О, 1, 2 или 3,

R¹⁸, R¹⁹ и R²¹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, -N(R²⁵)R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C _1-6-алкил; гидроксил, C_1-6-алкокси, С_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6-алкилкарбонилокси или арил;

или R¹⁹ представляет собой

где

Q представляет собой -СН< или -N<,

n и о независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4,

R²⁰ представляет собой C_1-6алкил, арил или гетарил;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, соединения формулы I могут включать любые их оптические изомеры, в форме разделенных, чистых или частично очищенных оптических изомеров или их рацемических смесей. В случае присутствия одного или более хиральных атомов углерода, такой хиральный центр или центры могут быть в R- и/или S-конфигурации, или в смеси R и S конфигураций.

Более того, соединения формулы I могут иметь одну или более двойных углерод-углеродных связей с возможностью геометрической изомерии, и подразумевается, что возможные стереоизомеры (Е или Z изомеры) включены в объем изобретения, если специфический геометрический изомер не указан.

В одном варианте изобретения в соединении формулы I R¹представляет собой водород. В другом варианте в соединении формулы I R¹ представляет собой C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил.

В другом варианте в соединении формулы I а равно 1.

В еще одном варианте в соединении формулы I d равно 1.

В другом варианте в соединении формулы I b равно 1.

В еще одном варианте в соединении формулы I b равно 2.

В другом варианте в соединении формулы I b равно 3.

В еще одном варианте в соединении формулы I с равно 1.

В другом варианте в соединении формулы I с равно 2.

В еще одном варианте в соединении формулы I с равно 3.

В конкретном варианте в соединении формулы I b+с равно 4.

В другом варианте в соединении формулы I D представляет собой

R²-NH-(CR³R⁴)_e-(CH₂)_f-M-(chr⁵)_g-(СН₂)_h-,

где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или

R² и R³ или R² и R⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(СН₂)_i-U-(СН ₂)_j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь,

h и f независимо равны 0 1, 2 или 3;

g и е независимо равны 0 или 1;

М представляет собой -CR⁶=CR⁷ -, арилен, гетарилен, -О- или -S-; где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или C_1-6 -алкил. В одном варианте R² представляет собой водород. Во втором варианте R³ представляет собой водород. В третьем варианте R³ представляет собой C_1-6-алкил, в частности метил. В другом варианте R⁴ представляет собой водород. В еще одном варианте R⁴ представляет собой C_1-6-алкил, в частности метил. В еще одном варианте R³ и R⁴ образуют -(СН ₂)_i-U-(СН₂)_j-. В еще одном варианте i равно 1. В другом варианте i равно 2. В еще одном варианте j равно 1. В другом варианте j равно 2. В еще одном варианте U представляет собой валентную связь. В другом варианте R³ и R⁴ образуют -(СН₂ )₃-. В другом варианте h равно 0. В еще одном варианте f равно 0. В другом варианте f равно 1. В другом варианте g равно 0. В еще одном варианте е равно 0. В другом варианте е равно 1. В еще одном варианте М представляет собой -CR⁶=CR ⁷-, арилен, -О- или -S-. В другом варианте R⁶ и R⁷ оба являются водородом или один R⁶ и R⁷ представляет собой метил, а другой представляет собой водород. В еще одном варианте М представляет собой Е-изомер -CR⁶=CR⁷-. В другом варианте М представляет собой -СН=СН-. В еще одном варианте М представляет собой -С(СН ₃)=СН-. В другом варианте М представляет собой арилен, в частности фенилен.

В еще одном варианте соединения формулы I D представляет собой

R²-NH-(CR³ R⁴)_e-(CH₂)_f-M-(chr ⁵)_g-(СН₂)_h-,

где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом; или

R² и R³ или R² и R⁴, или R³ и R⁴ могут необязательно образовывать -(CH₂)_i-U-(CH₂)_j-, где i и j независимо равны 1 или 2, а U представляет собой -О-, -S- или валентную связь,

h и f независимо равны 0, 1, 2 или 3;

g и е независимо равны 0 или 1;

М представляет собой валентную связь. В одном варианте R²представляет собой водород. Во втором варианте R³ представляет собой водород. В третьем варианте R³ представляет собой C_1-6-алкил, в частности метил. В другом варианте R⁴ представляет собой водород. В еще одном варианте R⁴ представляет собой C_1-6алкил, в частности метил. В другом варианте R³ и R⁴ образуют -(СН ₂)_i-U-(CH₂)_j-. В еще одном варианте i равно 1. В другом варианте i равно 2. В еще одном варианте j равно 1. В другом варианте j равно 2. В еще одном варианте U представляет собой валентную связь. В другом варианте R³ и R⁴ образуют -(СН₂ )₃-. В другом варианте h равно 0. В еще одном варианте f равно 0. В другом варианте f равно 1. В другом варианте g равно 0. В еще одном варианте е равно 0. В другом варианте е равно 1. В предпочтительном варианте соединения формулы I D представляет собой (1Е)-4-амино-4-метилпент-1-енил,

(1Е)-4-амино-2,4-диметилпент-1-енил, (1Е)-3-(1-аминоциклобутил)проп-1-енил, 1-амино-1-метилэтил или 3-аминометилфенил.

В еще одном варианте соединения формулы I G представляет собой -О-(CH₂)_k-R⁸,

где R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, С_1-6-алкил или C_1-6 алкокси; k равно 0, 1 или 2. В другом варианте R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород. В еще одном варианте один из R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо представляет собой фенил, а другие являются водородом, в частности R¹⁰ представляет собой фенил. В другом варианте R⁸ представляет собой фенил. В еще одном варианте k равно 1. В еще одном варианте G является фенилом, 1-нафтилом или 2-нафтилом, предпочтительно фенилом или 2-нафтилом. В другом варианте G является бензилокси. В еще одном варианте G является 1H-индолом. В другом варианте G является бифенил-4-ил.

В указанном выше соединении формулы I G предпочтительно представляет собой 2-нафтил, бензилокси, 1H-индол или бифенил-4-ил.

В другом варианте соединения формулы I J представляет собой

где R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой водород, галоген, арил, гетарил, C_1-6-алкил или C_1-6 алкокси. В еще одном варианте J представляет собой

В конкретном варианте J представляет собой

В предпочтительном варианте R¹³, R¹⁴ , R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ все представляют собой водород.

В еще одном варианте соединения формулы I E представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹, -COOR ¹⁹ или -(CH₂)_m-OR¹⁹ , где m равно 0, 1, 2 или 3, R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, -N(R²⁵)R²⁶, где R²⁵ и R²⁶ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил; гидроксил, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6 -алкилкарбонилокси или арил. В конкретном варианте Е представляет собой -CONR¹⁸R¹⁹. В другом варианте R¹⁸ и R¹⁹ независимо представляют собой водород или C_1-6-алкил. В конкретном варианте один из R¹⁸ и R¹⁹ представляет собой водород и другие являются метилом. В другом варианте Е представляет собой -COOR ¹⁹. В конкретном варианте R¹⁹ представляет собой C_1-6-алкил, в частности этил.

В другом варианте Е представляет собой -CONR²²NR²³ R²⁴, где R²² представляет собой водород, C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или арил или гетарил, необязательно замещенный одним или более C_1-6-алкилом; R²³ представляет собой C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом, или C_1-7-ацил; и R²⁴ представляет собой водород, С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более арилом или гетарилом; или арил или гетарил, необязательно замещены одним или более C_1-6 -алкилом; или

R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, необязательно замещенную одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом. В еще одном варианте R²² представляет собой водород. В другом варианте R²² представляет собой C_1-6-алкил, такой как С_1-4-алкил, в частности метил. В дополнительном варианте R²³ представляет собой C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте R²³представляет собой C_1-7-ацил, такой как С_2-4-ацил, в частности ацетил. В еще одном варианте соединения формулы I R ²⁴ представляет собой водород. В другом варианте соединения формулы I R²⁴ представляет собой C_1-6-алкил, такой как C_1-6-алкил, в частности метил. В специальном варианте R²² представляет собой водород, а R²³ и R²⁴ представляют собой C_1-6-алкил, такой как C_1-4-алкил, в частности метил. В другом варианте R²² и R²³ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, которая необязательно замещена одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом. Такая гетероциклическая система, включающая R²² и R²³, может быть ароматической или неароматической и может быть выбрана из, например, пиразола, пиридазина, триазина, индазола, фталазина, циннолина, пиразолидина или пиразолина. В еще одном варианте R²² и R²⁴ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, которая необязательно замещена одним или более С_1-6алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом. Такая гетероциклическая система, включающая R²² и R²⁴, может быть ароматической или неароматической и может быть выбрана из, например, пиразола, пиридазина, триазина, индазола, фталазина, циннолина, пиразолидина или пиразолина. В другом варианте R²² и R²³ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, которая необязательно замещена одним или более C_1-6-алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом. Такая гетероциклическая система, включающая R²² и R²³, может быть ароматической или неароматической и может быть выбрана из, например, пиразола, пиридазина, триазина, индазола, фталазина, циннолина, пиразолидина или пиразолина. В дополнительном варианте соединения формулы I R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую систему, которая необязательно замещена одним или более C_1-6 -алкилом, галогеном, амино, гидроксилом, арилом или гетарилом. Такая гетероциклическая система, включающая R²² и R²³, может быть ароматической или неароматической и может быть выбрана из, например, азиридина, дитиазина, пиррола, имидазола, пиразола, изоиндола, индола, индазола, пурина, пирролидина, пирролина, имидазолидина, имидазолина, пиразолидина, пиразолина, пиперидина, пиперазина, индолина, изоиндолина или морфолина. В конкретном варианте R²³ и R²⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин.

Когда R²² и R²³ образуют гетероциклическую систему, R²³ и R²⁴могут также одновременно образовывать гетероциклическую систему или R²⁴ может быть водородом, C_1-6-алкилом, необязательно замещенным одним или более арилом или гетарилом, или арилом или гетарилом, необязательно замещенными одним или более C_1-6-алкилом.

Когда R²² и R²⁴ образуют гетероциклическую систему, R²³ и R²⁴могут одновременно также образовывать гетероциклическую систему или R²³ может быть C_1-6-алкилом, необязательно замещенным одним или более арилом или гетарилом или C_1-7-ацилом.

В указанном выше соединении формулы I E предпочтительно представляет собой (метиламино)карбонил, N,N-диметилгидразинокарбонил, этоксикарбонил или (пирролидин-1-ил)аминокарбонил.

Особенно предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения, имеющие формулу Iа

где R¹, D, G, E, J, а и d принимают значения описанные выше.

Другой особенно предпочтительной группой соединений формулы I являются соединения, имеющие формулу Ib

где R¹, D, G, Е, J, а и d принимают значения, описанные выше.

Предпочтительные соединения формулы I изобретения представляют собой:

Метиламид 1-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(2-нафтил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламид 1-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(2-нафтил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламид 1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(бифенил-4-ил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламид 1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(бифенил-4-ил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Метиламид 1-((2R)-2-{N-[(2E)-4-(1-аминоциклобутил)бут-2-еноил]-N-метиламино}-3-(бифенил-4-ил)пропионил)-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

2-Амино-N-[(1R)-2-[4-бензил-4-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид

2-Амино-N-{(1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил]-1-бензилоксиметил-2-оксоэтил 2-метил-пропионамид

2-Амино-N-[(1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил]-1-((1Н-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид

Этиловый эфир 1-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(бифенил-4-ил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(бифенил-4-ил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 1-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(2-нафтил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 3-{(2R)-2-[N-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноил)-N-метиламино]-3-(2-нафтил)пропионил}-4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (3S)-1-[(2R)-2-((2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еноиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил]-3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (3S)-1-[(2R)-2-((2Е)-5-амино-3,5-диметилгекс-2-еноиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил]-3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

Этиловый эфир (3S)-1-[(2R)-2-(3-(аминометил)бензоиламино)-3-(1H-индол-3-ил)пропионил]-3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

N-{(1R)-2-[4-бензил-4-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-((2-нафтил)метил)-2-оксоэтил}-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-[(1R)-2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил]-1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил]амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

N-{(1R)-2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил]-1-((2-нафтил)метил)-2-оксоэтил}-N-метиламид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

{(1R)-2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-(бензилоксиметил)-2-оксоэтил}амид (2Е)-5-амино-5-метилгекс-2-еновой кислоты

2-Aмино-N-{2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-((2-нафтил)метил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

2-Амино-N-{(1R)-2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокар-бонил)пиперидин-1-ил]-1-((бифенил-4-ил)метил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

2-Aмино-N-{(1R)-2-[3-бензил-3-(N’,N’-диметилгидразинокар-бонил)пиперидин-1-ил]-1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

2-Амино-N-{2-[3-бензил-3-(N’-метилгидразинокарбонил)-пиперидин-1-ил]-1-((бензилоксиметил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

2-Амино-N-{(1R)-2-[3-бензил-3-(N’-метилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

(Пирролидин-1-ил)амид-1-[(2R)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-(lH-индол-3-ил)пропионил]-3-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты

2-Амино-N-{(1R)-2-[3-бензил-3-(N,N’,N’-триметилгидразино-карбонил)пиперидин-1-ил]-1-((1H-индол-3-ил)метил)-2-оксоэтил}-2-метилпропионамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

Общий способ

Схему I см. в конце описания.

Методики, применяемые в данном изобретении и иллюстрируемые на указанной выше схеме I, основаны на пептидных реакциях присоединения, хорошо известных в уровне техники, и ни в коей мере не должны рассматриваться как лимитирующие в каком-либо отношении настоящее изобретение. На первой стадии амина (1) осуществляют присоединение к карбоновой кислоте с помощью присоединяющего агента, такого как карбодиимид и гидроксиазабензотриазол (HOAt) с получением амида. Перед следующим присоединением подходящая защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонил (Воc), может быть удалена с помощью способов, хорошо известных в данной области, в результате чего получают соединение (2). Возможно также избежать применения защитных групп. После этого соединение (2) присоединяют к карбоновой кислоте формулы D-COOH с помощью присоединяющего агента, получая таким образом соединение (3).

Схему II см. в конце опис.

Соединения общей структуры I, содержащие на С-конце гидразин, могут быть получены, как показано на схеме II. Методики, используемые в данном изобретении и иллюстрируемые на схеме II, основаны на пептидных реакциях присоединения, хорошо известных в данной области, и ни в коей мере не должны рассматриваться как лимитирующие изобретение в каком-либо отношении. На первой стадии моно-, ди- или три-замещенные гидразин или гидразон (4) взаимодействует с подходящим образом защищенной аминокислотой с образованием соединения (5), с использованием подходящего присоединяющего реагента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 1-гидроксибензотриазол или другой присоединяющий агент, известный для применения в реакциях присоединения пептидов, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид или дихлорметан. После этого, амид (5) и карбоновую кислоту соединяют с помощью присоединяющего агента, получая таким образом соединение (6). После этого соединение (6) присоединяют к карбоновой кислоте формулы D-COOH с помощью присоединяющего агента, получая таким образом соединение (7). В методике перед следующим присоединением подходящая защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонил (Воc), может быть удалена с помощью способов, хорошо известных в данной области. Возможно также избежать применения защитных групп. Защита и снятие защиты с соответствующих аминокислот могут быть выполнены с помощью способов, хорошо известных в данной области и описанных, например, в T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991).

Соединения формулы I проявляют повышенную устойчивость к протеолитическому разложению под действием ферментов, потому что они являются неприродными соед

Производные пиперидинкарбоновых кислот, фармацевтические композиции, содержащие их, способ стимуляции секреции гормона роста

Патент 2243215