Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе

Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым имидазольным соединениям формулы I:

где R¹ представляет водород, гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галоген(низшего)алкила, галогена, гидрокси, защищенного карбокси, карбамоила, низшего алкилендиокси, низшего алкокси, необязательно замещенного арилом, и низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси или защищенного карбокси; R² представляет водород или низший алкил; R³ представляет гидрокси или защищенного гидрокси; R⁴ представляет циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино, или карбамоил, необязательно замещенный подходящим(ями) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, низшего алкила, низшего алкилсульфонила и аминоимино(низшего)алкила, необязательно замещенного гидрокси; и -А- представляет -Q- или -O-Q-, где Q является одинарной связью или низшим алкиленом, или его соль, при условии, что когда R² является низшим алкилом, то R¹ представляет гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), указанными выше, и также при условии, что соединение формулы I не представляет собой 1-(гидроксиэтил)-4-(этоксикарбонил)имидазол или анилид 1-(2-гидроксиэтил)имидазол-4-карбоновой кислоты. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, к способу ингибирования аденозиндезаминазы и к фармацевтической композиции, обладающей аденозиндезаминазу ингибирующей активностью, на основе этих соединений. Технический результат – получение новых соединений и лекарственных средств на их основе в целях профилактики и лечения заболеваний, в отношении которых эффективен аденозин. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники

Изобретение относится к новым имидазольным соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Предпосылки создания изобретения

Аденозин (Ado) является эндогенным пуриновым нуклеозидом, выделяемым клетками при нормальном метаболическом механизме. Ado обладает широким разнообразием биологических активностей, а именно, сильными противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, защитными действиями при сердечно-сосудистой и церебрососудистой ишемии, противосудорожным действием и модулирующим действием на агрегацию тромбоцитов, липолиз, гликогенез, кровоток и передачу нервного импульса. Ado проявляет свое биологическое действие путем связывания с его рецепторами, находящимися на клеточной мембране. Поэтому благотворное лечение при многих заболеваниях состоит в осуществлении фармакологического повышения концентраций внеклеточного Ado.

Аденозиндезаминаза (АДА) катализирует по существу необратимое дезаминирование аденозина или дезоксиаденозина до инозина или дезоксиинозина соответственно. В последние 10 лет АДА, который, как считали, находится в цитозоле, был обнаружен на поверхности многих клеток. Таким образом, блокирование активности АДА специфическим ингибитором является потенциальным способом повышения концентраций Ado в биологических системах и благотворным лечением при многих заболеваниях.

Известно, что некоторые соединения обладают действием ингибирования активности АДА (J.Med.Chem., 27, 274-278, 1984; ibid., 31, 390-393, 1988; ibid., 34, 1187-1192, 1991; ibid., 35, 4180-4184, 1992; ibid., 37, 305-308, 1994; ibid., 37, 3844-3849, 1994 и WO 98/02166).

Известные имидазольные соединения с другой фармацевтической активностью, а не с ингибирующим АДА действием, описаны в патенте США №4451478 и WO 97/26883.

Кроме того, сообщалось о некоторых имидазольных производных, обладающих ингибирующим АДА действием, например, как описано в Drug Development Research 28, 253-258, 1993.

Описание изобретения

Изобретение относится к новым имидазольным соединениям, которые обладают фармацевтической активностью, такой как ингибирующее АДА действие, к способу их получения, к фармацевтической композиции, их содержащей, и к их применению.

Одним из объектов данного изобретения являются новые имидазольные соединения, которые обладают ингибирующим АДА действием.

Другой объект данного изобретения представляет собой способ получения имидазольных соединений.

Еще одним объектом данного изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей имидазольное соединение в качестве активного ингредиента.

Еще одним объектом данного изобретения является использование имидазольного соединения для производства лекарственного средства для лечения или профилактики различных заболеваний или способ лечения или профилактики различных заболеваний путем введения имидазольного соединения в количестве, эффективном для повышения концентрации аденозина.

Имидазольные соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой (I):

где R¹ представляет водород, гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями);

R² представляет водород или низший алкил;

R³ представляет гидрокси или защищенный гидрокси;

R⁴ представляет циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино, или карбамоил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями);

-А- представляет –Q- или -O-Q-, где Q является одинарной связью или низшим алкиленом, при условии, что когда R² является низшим алкилом, то R¹ является гидрокси, защищенным гидрокси или арилом, необязательно замещенным подходящим(и) заместителем(ями),

его пролекарством или их солями.

Соединение (I), его пролекарство или их соль могут быть получены с помощью следующих способов. В следующих формулах соединения могут быть пролекарствами или их солями.

Способ 1.

где R¹, R², R³, R ⁴ и А, как указано выше, и Х представляют собой гидрокси или удаляемую группу, при условии, что R³ не является гидрокси.

В этом способе соединение (I) может быть получено путем взаимодействия соединения (IV), где Х является гидрокси, с алкансульфонилхлоридом (т.е. метансульфонилхлоридом и т.д.) или арилсульфонилхлоридом (т.е. толуолсульфонилхлоридом и т.д.) в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до комнатной в течение примерно 1 часа, и взаимодействия полученного сульфоната с соединением (III) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат калия, в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФ), при температуре от комнатной до 100°С в течение от 5 до 100 часов. Альтернативно соединение (III) может быть приведено во взаимодействие с соединением (IV) в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, с получением соединения (I).

Соединение (I), где R³ является гидрокси, может быть получено с помощью следующего способа:

На схеме реакции R¹ и R⁴, как указано выше, и R’ является защищающей гидроксилгруппой.

В способе 2 соединение (I-1) может быть получено путем восстановления соединения (II) с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в таком растворителе, как метанол, этанол, тетрагидрофуран или вода, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 30 минут до 72 часов.

Когда соединение (I) содержит защищенную гидроксильную группу, защищенная гидроксильная группа может быть превращена в гидроксильную группу известным методом, например путем реакции соединения с удаляющим защиту агентом, таким как гидроксид палладия на углероде/циклогексан, йодтриметилсилан или тетрабутиламмония фторид, в таком растворителе, как этанол, хлороформ или тетрагидрофуран.

Соединение (I), где R⁴ является (гидрокси)иминоамино(низший)алкилом, гетероциклической группой или замещенным карбамоилом, может быть получено из соединения (I), где R⁴ является циано или защищенным карбокси, путем взаимодействия последнего с соединением, соответствующим R⁴ первого, с соответствующим конденсирующим веществом, таким как метоксид натрия, или без него, при температуре от комнатной до 120°С в течение от 2 до 72 часов.

Исходное соединение (II) может быть получено с помощью следующей реакции:

На схеме реакции R¹, R⁴, R’ и А, как указано выше.

Эта реакция может быть осуществлена таким же образом, что и при способе 1.

В нижеследующем детально объяснены соответствующие примеры определений, которые включены в объем изобретения.

Термин “низший” означает группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не предусмотрено иное.

Подходящий “низший алкил” и фрагмент низшего алкила в “низшем алкокси” включают низший алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил или тому подобное, причем предпочтителен метил.

Подходящий “низший алкилен” может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, таким как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобное.

Подходящий “защищенный гидрокси” включает низший алкокси, необязательно замещенный арилом; ацилокси или три(низший)алкилсилилокси (т.е. триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси и т.д.) или т.п.

Подходящие защитные для гидроксила группы в защищенной гидроксильной группе включают низший алкил, необязательно замещенный арилом; ацилокси, три(низший)алкилсилилокси (т.е. триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси и т.д.) или т.п.

Подходящий “галоген” включает фтор, хлор, бром или йод.

Подходящий “арил” или арильная часть “ароила” включает фенил, нафтил, толил, ксилил или т.п., причем предпочтительны фенил и нафтил.

Подходящий “защищенный карбокси” включает низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.д.), арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил и т.д.), ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.д.) или т.п.

Подходящие защитные для карбоксигруппы в защищенной карбоксигруппе включают низший алкил (например, метил, этил или трет-бутил), галоген(низший)алкил (например, 2-йодметил или 2,2,2-трихлорэтил), ар(низший)алкил (например, бензил, тритил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, фенетил, бис(метоксифенил)метил, 3,4-диметоксибензил или 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил), арил (например, фенил, нафтил, толил или ксилил) и т.п. Более подходящими примерами являются низший алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, и ар(низший)алкил, такой как бензил.

Подходящий “ацил” и ацильная часть “ацилокси” включают низший алканоил, ароил или т.п.

Подходящий “низший алканоил” включает формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил или т.п.

Подходящий “ароил” может быть бензоилом, нафтоилом, толуоилом, ксилоилом или т.п.

В определении, если не указано иначе, “низший алканоил” и “ароил” могут быть замещенными одним заместителем или более, выбранными из галогена, циано, нитро, низшего алкила и их сочетания.

Подходящий “ацилокси” включает ацетилокси, трифторацетилокси или т.п.

Подходящая “удаляемая группа” может быть галогеном, ацилокси (например, ацетилокси, трифторацетилокси и т.д.), низшим алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси и т.д.), триарилфосфинокси (например, -O-P⁺(C₆H₅)₃ и т.д.) или т.п.

Подходящий(е) “заместитель(и)” “карбамоила” включают амино, гидрокси, низший алкил, низший алкилсульфонил и аминоимино(низший)алкил, необязательно замещенные гидрокси или т.п.

Подходящий(е) “заместитель(ли)” “арила” включают низший алкил, необязательно замещенный гидрокси или защищенным карбокси; низший алкокси, необязательно замещенный арилом; гидрокси; амино; ацил; галоген; карбокси; защищенный карбокси, карбамоил; низший алкилендиокси или т.п.

Подходящая “гетероциклическая группа” содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, серы и кислорода, и может быть насыщенной или ненасыщенной, моноциклической или полициклической гетероциклической группой. Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают N-содержащие гетероциклические группы, описанные ниже:

(1) ненасыщенную гетероциклическую 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.;

(2) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.);

(3) ненасыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.;

(4) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, морфолинил и т.д.);

(5) ненасыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.;

(6) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и 1-3 атома азота (например, тиоморфолинил, тиазолидинил и т.д.) и т.п.

Среди приведенного выше более предпочтительными гетероциклическими группами, включаемыми в R⁴, являются упомянутые выше (1), из которых наиболее предпочтительными являются триазолил или тетразолил.

Подходящими солями соединений данного изобретения являются фармацевтически приемлемые обычные нетоксичные соли, и они могут быть солями присоединения органической кислоты (например, формиатом, ацетатом, трифторацетатом, малеатом, тартратом, оксалатом, метансульфонатом, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и т.д.), солями присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлоридом, гидробромидом, сульфатом, фосфатом и т.д.), солью аминокислоты (например, солью аспарагиновой кислоты, солью глутаминовой кислоты и т.д.) или т.п.

“Пролекарство” означает производные соединений данного изобретения, имеющие химически или метаболически разрушаемую группу, которая становится фармакологически активной после биотрансформации.

Соединения формулы (I) могут содержать один центр асимметрии или более, и, таким образом, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Кроме того, некоторые соединения формулы (I), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис- или транс-изомеров. В каждом случае изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры.

Соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерных формах, и данное изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.

Соединение формулы (I) и его соль могут быть в форме сольвата, который входит в объем данного изобретения. Сольват предпочтительно включает гидрат и этанолят.

В объем изобретения включаются также радиоактивно меченые производные соединений формулы (I), которые пригодны для биологических исследований.

Соединение данного изобретения может быть очищено любым из общепринятых методов очистки, используемых для очистки органических соединений, таким как перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и т.п. Соединения могут быть идентифицированы общепринятыми методами, такими как ЯМР-спектроскопия, масс-спектроскопия, ИК-спектроскопия, элементный анализ и определение температуры плавления.

Данное соединение (I), его пролекарство и их соли могут применяться сами по себе или в форме смеси, предпочтительно с фармацевтическим наполнителем или носителем.

Активный ингредиент этого изобретения может использоваться в виде фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, который содержит соединение (I) в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, пригодным для наружного (местного) применения, энтерального, внутривенного, внутримышечного, парентерального введения или нанесения на слизистые. Активный ингредиент может быть составлен в рецептуре, например, с общепринятыми, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для мази, крема, пластыря, таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, раствора (в физиологическом растворе соли, например), эмульсии, суспензии (в оливковом масле, например), аэрозолей, пилюль, порошков, сиропов, инъекционных форм, пастилок, припарок, ароматических вод, лосьонов, защечных таблеток, подъязычных таблеток, капель в нос и других форм, подходящих для применения. Носителями, которые могут использоваться, являются вода, воск, глюкоза, лактоза, камедь акации, желатин, маннит, крахмал, клеящее вещество, трисиликат магния, тальк, зерновой крахмал, кератин, парафин, коллоидный кремнезем, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, пригодные для использования при производстве препаратов в твердой, полутвердой или жидкой форме, и, кроме того, могут использоваться вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, красители и отдушки. Активное соединение включается в фармацевтическую композицию в эффективном количестве, достаточном для получения желаемого эффекта на болезненный процесс или болезненное состояние.

Активный ингредиент может быть включен в рецептуру, например, препаратов для перорального применения, препаратов для инъекций, препаратов для наружного применения, препаратов для ингаляций, препаратов для нанесения на слизистые оболочки.

Млекопитающие, которых можно лечить с помощью данного изобретения, включают млекопитающих домашнего скота, таких как коровы, лошади и т.д., домашних животных, таких как собаки, кошки, крысы и т.д., и людей, предпочтительно людей.

Хотя дозировка терапевтически эффективного количества соединения (I) будет меняться в зависимости от возраста и состояния каждого отдельного пациента, средняя разовая доза для пациента-человека, равная примерно 0,01 мг, 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 1000 мг соединения (I), может быть эффективной для лечения вышеупомянутых заболеваний. В основном соединение (I) может прописываться в количестве между 0,01 мг и примерно 1000 мг в сутки на пациента.

Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения обладают ингибирующей АДА активностью и, таким образом, пригодны для иммуномодуляции, особенно иммуносупрессии, противовоспалительного действия и лечения и профилактики различных заболеваний, в отношении которых эффективен Ado. Примерами этих заболеваний являются следующие:

а) аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, например различные коллагенозы с болями, аутоиммунные заболевания, различные нарушения иммунитета и т.п. у людей и животных, и более конкретно, что касается лечения и/или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и т.д.), воспалительное состояние кожи (например солнечный ожог, экзема и т.д.), воспаление глаз (например, конъюнктивит), заболевание легких, в которое вовлечено воспаление (например, астма, бронхит, болезнь любителей голубей, легкие фермера (экзогенный аллергический альвеолит и т.д.), состояние желудочно-кишечного тракта, связанное с воспалением (например, ящурные язвы, болезнь Крона, атрофический гастрит, язвенный колит, заболевания брюшной полости, региональный илеит, синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит) и т.д.), гингивит (воспаление, боль и отек после операции или травмы), гипертермия, боль и другие состояния, связанные с воспалением, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, полихондрит, узелковый периартериит, анкилозирующий спондилоартрит, хронические воспалительные состояния почек (например, нефротический синдром, гломерулонефрит, мембранозный нефрит и т.д.), острый нефрит, ревматическая лихорадка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, тиреоидит, диабет I типа, дерматомиозит, хронический активный гепатит, острый гепатит, миастения гравис, идиопатический синдром мальабсорбции, болезнь Грейвса, множественный склероз, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, аутоиммунные гематологические заболевания (например, гемолитическая анемия, чисто эритроцитарная анемия, идиопатическая тромбоцитопения; апластическая анемия и т.д.), миастения гравис, увеит, контактный дерматит, псориаз, болезнь Кавасаки, саркоидоз, грануломатоз Вегнера, болезнь Ходжкина или т.п.;

b) отторжение органного или тканевого алло- или ксенотрансплантата, например почки, печени, сердца, легкого, совместно сердца-легких, костного мозга, островковых клеток, клеток кожи, клеток селезенки, хромаффинных и продуцирующих допамин клеток, тонкого кишечника или трансплантата роговицы. Лечение и/или профилактика реакции трансплантат-против-хозяина, такой, которая происходит после трансплантации костного мозга;

c) различные лейкемии, включая вызываемые вирусом, или различные индуцируемые лимфомы и

d) заболевания, которые возникают или усугубляются недостаточным кровотоком через конкретный орган или его часть, например сердечные приступы или “удары”, заболевания из-за нарушения микроциркуляции при сахарном диабете, атеросклероз или явления в результате менее продолжительного прекращения кровотока (например, стенокардия, преходящие приступы ишемии, ишемия кишечника, ишемия почек, синдром Шарко скелетных мышц, мигрень, феномен Рейно) и т.п.

Любые патенты, патентные заявки и публикации, процитированные здесь, включены в виде ссылки.

Чтобы проиллюстрировать полезность предмета изобретения соединения (I), ниже представлены данные фармакологического испытания соединения (I).

Анализ по ферменту аденозиндезаминаза (АДА)

Испытуемое соединение:

1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид

(Пример 1)

Метод испытания:

Скорость реакции (V) измеряют по изменению поглощения при 265 нм (А265), происходящего в результате дезаминирования аденозина. Человеческую АДА экспрессировали в дефицитном по АДА бактериальном штамме, выделяли и очищали. Реакционные смеси в общем объеме, равном 200 мкл, содержали 25 мЕ/мл АДА и различные концентрации аденозина и испытуемых соединений в 10 мМ фосфатно-буферном физиологическом растворе (рН 7,4). Реакцию начинали путем добавления АДА к смеси аденозина и испытуемого соединения. Реакцию прослеживали при комнатной температуре путем регистрации снижения А265 в течение 5 минут на SPECTRAmax 250 (Molecular Devices, USA) для автоматического расчета Vmax. Значения константы ингибирования (Ki) испытуемых соединений определяли по графику Диксона.

Результаты:

Испытуемое соединение: Ki = 5,9 мкМ.

Индуцируемое эндотоксином продуирование цитокинов

Испытуемое соединение:

1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид

Метод испытания:

Мышам BALB/c (самцы, 7-недельного возраста) делали в/в инъекцию 0,1 мг/кг липополисахаридов (ЛПС) в общем объеме 0,2 мл физиологического раствора. Гепаринизированные образцы крови отбирали через один час после инъекции ЛПС и плазму собирали с помощью центрифугирования. Количества TNF- (цитокина воспаления) и IL-10 (противовоспалительного цитокина) в плазме определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Испытуемые соединения вводили за 30 минут перед инъекцией ЛПС.

Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Результаты:

Наилучший способ осуществления изобретения

Последующие “Получения” и “Примеры” даны в целях детальной иллюстрации данного изобретения, но не должны истолковываться как ограничение объема данного изобретения.

Получение 1.

Смесь метил 4-имидазолкарбоксилата (5,0 г) и хлорида аммония (539 мг) в водном 28% растворе NН ₃ (75 мл) нагревают при 100°С в стальной герметизированной трубке в течение 5,5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают со смешанным растворителем из ацетона, этанола и воды (5:5:1, всего 25 мл). Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают тем же смешанным растворителем и сушат под вакуумом с получением 4-имидазол-карбоксамида (4,63 г) в виде белого твердого вещества.

Т.пл: 211-214°С.

ИК (КВr): 3500-2600, 1652 см^-1.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆), : 7,06(1Н, шир.с), 7,34(1Н, шир.с), 7,58(1Н, с), 7,69(1Н, с).

МАСС: 112 (М+Н)⁺.

Получение 2.

Триэтиламин (583 мг) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси этил (R)-2-гидрокси-4-фенилбутирата (1,0 г) и метансульфонилхлорида (660 мг) в дихлорметане (10 мл) при температуре ледяной бани. Через 40 минут реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением этил-(R)-метилсульфонилокси-4-фенилбутирата (1,37 г) в виде масла. Это вещество использовали сразу же без дополнительной очистки. К раствору 4-имидазолкарбоксамида (534 мг) в ДМФ (8 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 192 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют метансульфонат, полученный ранее, и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при 60°С.

Реакционную смесь охлаждают до 10°С на ледяной бане и нерастворенное вещество отфильтровывают и тщательно промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и затем промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (45 г) с элюированием хлороформом/метанолом (30:1) с получением 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-фенилбутирата (556 мг).

ИК (чистое): 3500-2800, 1741, 1666 см^-1 .

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,26(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,3-2,68(4Н, м), 4,20(3Н, кв, J=7,1 Гц), 4,60(1Н, дд, J=9,8, 9,8 Гц), 5,44(1Н, шир.с), 6,96(1Н, шир.с), 7,08-7,35(5Н, м), 7,46(1Н, с), 7,72(1Н, с).

МАСС: 302 (М+Н) ⁺.

Получение 3.

2-Гидроксиоктановую кислоту (1,0 г) перемешивают в 10% растворе хлористого водорода в метаноле (20 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 часа реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором NаНСО₃ и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает метил-2-гидроксиоктаноат (0,684 г) в виде бесцветного масла.

ИК (чистое): 3463, 2952, 2927, 2859, 1735 см^-1,

¹H ЯМР (СDСl₃), : 0,88(3Н, т, J=6,5 Гц), 1,25-1,90 (10Н, м), 2,70(1Н, шир.с), 3,79(3Н, с), 4,19(1Н, шир.).

МАСС: 175 (М+Н)⁺.

Получение 4.

Следующие соединения были получены способом, подобным способу из раздела “Получение 2”.

(1) Метил -(4-карбамоил-1-имидазолил)фенилацетат получают из метилманделата и 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”.

ИК (КВr): 3500-2800, 1752, 1675 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃), : 3,84(3Н, с), 5,48(1Н, шир.с), 5,93(1Н, с), 7,06(1Н, шир.с), 7,24-7,46(5Н, м), 7,60(1Н, с), 7,67(1Н, с).

МАСС: 260 (M+H)⁺ .

(2) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)октаноат получали из 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”, и метил 2-гидроксиоктаната, полученного в разделе “Получение 3”.

Т.пл.: 63,5-65,5°С.

ИК (КВr): 3400-2800, 1753, 1671 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl ₃), : 0,87(3Н, т, J=6,5 Гц), 1,05-1,45 (6Н, м), 1,90-2,20(4Н, м), 3,77(3Н, с), 4,71(1Н, дд, J=9,6, 5,6 Гц), 5,52(1Н, с), 7,10(1Н, с), 7,59(1Н, с), 7,72(1Н, с).

МАСС: 268 (М+Н)⁺.

Получение 5.

NaH (60% в минеральном масле, 60 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 4-имидазолкарбоксамида (полученного в разделе “Получение 1”) (167 мг) в ДМФ (3,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 55°С. К этой смеси добавляют этил 2-бромвалерат (0,153 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 55-60°С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (12 г) с элюированием хлороформом/метанолом (25:1) с получением этил-2-(4-карбамоил-1-имидазолил)валерата (150 мг).

Т.пл.: 95°С.

ИК (КВr): 3343, 3197, 2964, 1751, 1681 см^-1.

¹H ЯМР (ДМСО-d ₆), : 0,86(3Н, т, 3=1,2 Гц), 1,13(2Н, м), 1,20(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,05(2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,14(2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,16(1Н, т, J=7,2 Гц), 7,10(1Н, с), 7,30(1Н, с), 7,73(1Н, с), 7,78(1Н, с).

МАСС: 240 (М+Н)⁺.

Получение 6.

1-(2-Оксотетрагидрофуран-3-ил)имидазол-4-карбоксамид получали из 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”, и -бром--бутиролактона, полученного по способу, подобному способу из раздела “Получение 5”.

ИК (KBr): 3700-3100, 1779, 1745, 1600 см^-1 .

МАСС: 196 (М+Н)⁺.

Получение 7.

Трифторметансульфоновую кислоту (1,13 г) добавляют к перемешиваемой смеси этил (S)-(-)-лактата (5,90 г) и бензил-2,2,2-трихлорацетимидата (15,15 г) в циклогексане (70 мл) и метиленхлориде (35 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют циклогексаном и затем последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО₃ (100 мл) и Н₂О (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (260 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением этил (S)-2-(бензилокси)-пропионата (6,48 г).

ИК (чистое): 3100-2800, 1743, 1139 см^-1 .

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,26(3Н, т, J=7,0 Гц), 1,44(3Н, д, J=6,8 Гц), 4,05(1Н, кв, J=6,8 Гц), 4,22(2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,40-4,75(2Н, м), 7,10-7,39(5Н, м).

МАСС: 231 (M+Na)⁺.

[] ²⁸’⁵=-76,0° (С=0,50, EtOH).

Получение 8.

Раствор 1,ОМ ДИБАЛ (гидрида диизобутилалюминия) в гексане (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору этил (S)-2-(бензилокси)пропионата (полученного в разделе “получение 7”) (2,08 г) в метиленхлориде (20 мл) при -78°С (сухой лед/ацетон) в течение 5 минут в атмосфере азота. Через 20 минут к смеси при -78°С по каплям добавляют метанол (1,6 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтруют через слой целита (Celite) и твердое вещество на фильтре промывают метиленхлоридом. Объединенные фильтраты концентрируют под вакуумом. Объединенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (35 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением (S)-2-(бензилокси)пропиональдегида (810 мг).

ИК (чистое): 3100-2800, 1735, 1095 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,33(3Н, д, J=6,9 Гц), 3,9(1Н, м), 4,60(2Н, м), 7,10-7,40(5Н, м), 9,67(1Н, с)

МАСС: 163 (М-Н)⁺.

[] ²⁶’⁸=-34,7° (С=0,50, EtOH).

Получение 9.

Иодид триметилсульфоксония (1,22 г) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 234 мг) в диметилсульфоксиде (12 мл) и диметоксиэтане (10 мл) при температуре от -3 до -4°С в атмосфере азота. Через 10 минут к смеси по каплям в течение 5 минут, при той же температуре добавляют раствор (S)-2-(бензилокси)пропиональдегида (полученного в разделе “Получение 8”) (800 мг) в диметоксиэтане (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь выливают в холодный насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (507 мг).

ИК (чистое): 2981, 2927, 2865, 1241, 1103 см^-1 .

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,29(3Н, м), 2,40-3,55(4Н, м), 4,50-4,85(2Н, м), 7,10-7,40(5Н, м).

МАСС: 201 (M+Na)⁺.

Получение 10.

К перемешиваемой смеси хлорида лития (20,2 мг) и хлорида меди (II) (32 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С (сухой лед/ацетон) в течение периода, равного 10 минутам, в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 2,0 М бензилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (2,38 мл). К этой смеси при -78°С в течение 10 минут добавляют по каплям раствор (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученный в разделе “Получение 9”) (425 мг) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2,5 часов и затем ей дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) при температуре ледяной бани и затем разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают Н₂O (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (10:1) с получением (2S)-2-бензилокси-5-фенилпентан-3-ола (620 мг).

ИК (чистое): 3444, 2931, 2865 см^-1 .

¹H ЯМР (CDCl₃), : 1,14-2,00(3H, м), 1,60-1,85(1Н, м), 2,55-3,00(3H, м), 3,30-3,85(3H, м), 4,35-4,75(2Н, м), 7,05-7,40(10Н, м).

МАСС: 293 (М+Na) ⁺.

Получение 11.

Следующие соединения были получены по способу, подобному способу из раздела “Получение 10”.

(1) (2S)-2-Бензилокси-6-фенилгексан-3-ол был получен из (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученного в “Получении 9”) и фенетилмагнийхлорида.

ИК (чистое): 3436, 2933, 2861 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,05-1,20(3H, м), 1,30-2,00(4Н, м), 2,00-2,80(3H, м), 3,25-3,85(2Н, м), 4,35-4,75(2Н, м), 7,05-7,45(10Н, м).

МАСС: 285 (M+Na) ⁺.

(2) (2S)-2-Бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ол получали из (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученного в “Получении 9”) и 1-нафтилметилмагнийхлорида (J.Am.Chem.Sоc., 1943, 65, 295).

ИК (чистое): 3700-3100, 3100-2800, 1087, 1076 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃ ), : 1,10-1,20(3H, м), 1,75-2,00 (2Н, м), 2,15-2,75(1Н, м), 2,95-3,95(4Н, м), 4,40-4,75(2Н, м), 7,20-7,60(9Н, м), 7,65-7,20(3H, м).

(3) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-метилфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”, и 2-метилбензилхлорида.

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,19(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,32(3H, с), 2,64(1Н, д, J=3 Гц), 2,6-3,0(2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 4,43(1Н, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,1-7,3 (9Н, м).

МАСС: 307 (M+Na) ⁺.

(4) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-хлорфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.

¹H ЯМР (СDСl₃), : 1,17(3H, д, J=5 Гц), 1,6-1, 9 (2Н, м), 2,64(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-3,1(2Н, м), 3,4-3,5(2Н, м), 4,44 (1Н, д, J=12 Гц), 4,67(1