С-4 карбонатсодержащие таксаны

С-4 карбонатсодержащие таксаны

Реферат

 

Изобретение относится к новым С-4 карбонатсодержащим таксанам формулы 1 и их фармацевтическим солям:

где R обозначает фенил, изопропил или трет.бутил; R ¹ обозначает -C(O)R^Z, в котором R^Z обозначает (СН₃)₃СО-, (СН₃) ₃ССН₂-, СН₃(СН₂) ₃О-, циклобутил, циклогексилокси или 2-фурил и R² обозначает СН₃С(O)O-, а также и к фармацевтическим композициям на их основе и их использованию в качестве протиопухолевых агентов для лечения болезней людей и животных. Технический результат - получение новых производных таксана, обладающих ценным противоопухолевым действием. 3 н. и 10 з.п., ф-лы, 3 табл.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается противоопухолевых соединений. Более конкретно, изобретение предусматривает новые перорально активные производные паклитаксела, фармацевтические препараты на их основе и их применение в качестве перорально вводимых противоопухолевых агентов.

Предшествующий уровень техники

Паклитаксел представляет собой природный продукт, экстрагируемый из коры тиса тихоокеанского, Taxus коротколиственного, и активный компонент противоракового агента TAXOL®. Было показано, что он имеет превосходную противоопухолевую активность in vivo моделях животных, последние исследования выявили уникальный метод его действия, который включает аномальную полимеризацию тубулина и разрыв митоза. Он используется клинически для борьбы с рядом раковых болезней у людей. Он является важным противораковым агентом с терапевтической и коммерческой точек зрения. Продолжаются многочисленные клинические испытания для расширения областей применения этого агента при лечении пролиферативных заболеваний у людей. Результаты клинических исследований TAXOL® описаны многими авторами. Последний обзор статей ряда различных авторов содержится в полном собрании материалов Семинаров по онкологии, 1999, 26 (1, Suppl. 2). Другими примерами являются: Rowinsky et al., in TAXOL®: A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst, 82: pp 1247-1259, 1990; Rowinsky and Donehower in “The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics”, Pharmac. Ther., 52: 35-84, 1991; Spencer and Faulds in “Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer”, Drugs, 48(5) 794-847, 1994; by К.С.Nicolaou et al. in “Chemistry and Biology of TAXOL®”, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33: 15-44, 1994; by F.A.Holmes, A.P.Kudelka, J.J.Kavanaugh, M.H.Huber, J.A.Ajani, V.Valero in the book “Taxane Anticancer Agents Basic Science and Current Status” edited by Gunda T.Georg, Thomas T. Chen, Iwao Ojima and Dolotrai M. Vyas, 1995, American Chemical Society, Washington, DC, 31-57; by Susan G. Arbuck and Barbara Blaylock in the book “TAXOL® Science and Applications” edited by Mathew Suffness, 1995 CRC Press Inc., Boca Ration, Florida, 379-416, а также источники, процитированные в данном описании.

Было обнаружено, что полусинтетический аналог паклитаксела, называемый доцетакселом, также имеет хорошую противоопухолевую активность и является активным ингредиентом коммерчески доступного противоракового агента TAXOTERE®. Смотри Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substitutents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, pp 1176-1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol, Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, pp 992-998 (1991). Обзор клинических исследований TAXOTERE® Jorge E. Curtes и Richard Pazdur появился в Journal of Clinical Oncology, 1995, 13(10), 2643-2655. Структуры паклитаксела и доцетаксела приведены ниже вместе с обычной для этого класса соединений системой нумерации атомов; такая система применяется также в данной заявке.

паклитаксел (TAXOL®): R = Ph; R' = ацетил;

доцетаксел (TAXOTERE®) R = трет-бутокси; R' = водород

Свидетельство того, что паклитаксел не обладает активностью при пероральном введении, можно найти в следующем абзаце из заявки WO 98/53811, Samuel Broder, Kenneth L. Duchin and Sami Selim и в цитируемых в этом абзаце ссылках, который звучит следующим образом: “Паклитаксел очень плохо абсорбируется при пероральном введении (менее 1%); см. Eisemann et al., Second NCI, Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Suffness et al., Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eisemann и другие указывают, что при пероральном введении биодоступность паклитаксела равна 0%, a Suffiiess и др. сообщают, что пероральное введение паклитаксела не представляется возможным, так как при пероральном введении с дозой 160 мг/кг/день не было обнаружено противоопухолевой активности. Более того, не было разработано эффективного метода перорального введения паклитаксела (а именно метода повышения биодоступности паклитаксела при пероральном введении) или других таксанов или аналогов паклитаксела, таких как доцетаксел, которые проявляют противоопухолевую активность. По этой причине до сих пор паклитаксел не вводят людям перорально и в курсе лечения заболеваний, реагирующих на паклитаксел”. Другое сообщение J. Terwogt et al., The Lancet, July 25 th, 1998, vol.352, p.285 также описывает низкую биодоступность паклитаксела при пероральном введении. В нашей работе мы вводили паклитаксел перорально в дозах до 160 мг/кг в модели опухолей у мышей (sc M109) и не наблюдали никаких признаков активности, мы сделали, как Suffness, вывод, что дальнейшее введение не будет эффективным, несмотря на то, что токсичные дозы не были достигнуты. Более того, наши попытки обнаружить активность вводимого перорально паклитаксела в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека, имплантированных в организм антимических мышей или антимических крыс, оказались безуспешными.

Цель данного изобретения заключается в создании С-4 метилкарбонатных аналогов таксана, которые обладают неожиданной активностью при пероральном введении и поэтому смогут применяться против пролиферативных заболеваний. Некоторые из известных источников, имеющих отношение к данному изобретению, приведены ниже.

Некоторые производные таксана с модификацией по С-4 гидроксилъной группе известны из уровня техники.

В патенте США 5808102, Poss et al. и международной заявке WO 94/14787 содержится описание аналогов таксана, модифицированных в положении С-4.

Gunda I Georg et al. описывают синтез С-4 эфирного аналога в Tetrahedron Letters, 1994, 35(48), 8931-8934.

S. Chen et al. описывают получение С-4 циклопропилового эфира в Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(21), 6156-6158.

Патент США 5840929, Chen, Shu-Hui, описывающий С-4 метоксиэфирные производные, был выдан 24 ноября 1998 года. На эту же тему появилась публикация: Chen, Shu-Hui, First syntheses of C-4 methyl ether paclitaxel analogs and unexpected reactivity of 4-deacetyl-4-methyl ether baccatin III, Tetrahedron Lett. 1996, 37(23), 3935-3938.

В следующем источнике обсуждается ряд C-4 эфирных или карбонатных аналогов: Chen, Shu-Hui, Wei, Jian-Mei; Long, Byron H.; Fairchild, Craig A.; Carboni, Joan; Mamber, Steven W.; Rose, William C.; Johnston, Kathey; Casazza, Anna M.; et al. Novel C-4 paclitaxel (Taxsol) analogs: potent antitumor agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(22), 2741-2746.

Получение C-4 азиридинилкарбаматных аналогов было описано в Chen, Shu-Hui, Fairchild, Craig; Long, Byron H. Synthesis and Biological Evaluation of Novel C-4 Aziridin-Bearing Paclitaxel (Taxol) analogs. J. Med. Chem. 1995, 38(12), 2263-2267.

Следующие источники описывают реакции или превращения, которые можно использовать для получения C-4 аналогов.

Новый метод модификации в C-4 положении 10-деацетилбаккатина-III Uoto, Kouichi; Takenoshita, Haruhiro; Ishiyama, Takashi; Terasawa, Hirofumi; Soga, Tsunehiko. Chem. Pharm. Bull, 1997, 45(12), 2093-2095.

Samaranayke, Gamini; Neidigh, Kurt A.; Kingston, David G.I. Modified taxols, 8 Deacylation and reacylation of baccatin III. J. Nat. Prod. 1993, 56(6), 884-898.

Datta, Apurba; Jayasinghe, Lalith R.; Georg, Gunda I. 4-Deacetyltaxol and 10-Acetyl-4-deacetyltaxotere: Synthesis and Biological Evaluation. J. Med. Chem. 1994, 37(24), 4258-4260. Несмотря на вышеупомянутые примеры C-4 аналогов или методов их получения, нет сведений об орально активных C-4 аналогах. И TAXOL®, и TAXOTERE® не проявляют оральной активности на моделях людей или животных, как указано в нижеследующих источниках о таксанах и оральных модуляторах. Таким образом, в известном уровне техники не содержится предположения о том, что C-4 таксаны отличаются от других таксанов и, следовательно, они не должны быть активными при пероральном введении. Как нам известно, в предшествующем уровне техники не указаны никакие C-4 аналоги, которые можно было бы вводить перорально.

Данное изобретение описывает новые C-4 аналоги, которые благодаря их уникальному замещению обладают активностью при пероральном введении.

В нижеследующих источниках описаны способы или возможные методы использования таксанов, активных при пероральном введении.

Существуют методы введения таксанов в присутствии модуляторов, которые, как сообщалось, позволяют повысить содержание таксанов в плазме при пероральном введении: Terwogt, Jetske M., Meerum; Beijnen, Jos H., Ten Bokkel Huinink, Wim W.; Rosing, Hilde; Schellens, Jan H.M. Coadministration of cyclosporin enables oral therapy with paclitaxel. Lancet (1998), 352(9124), 285.

Terwogt, Jetske M., Meerum; Malingre, Mirte M., Beijnen, Jos H., Huinink, Wim W. ten Bokkel; Rosing, Hilde; Koopman, Franciska J.; Van Tellingen, Olaf, Swart, Manha; Schellens, Jan H.M. Coadministration of oral cyclosporin A enables oral therapy with paclitaxel. Clin. Cancer Res. (1999), 5(11), 3379-3384.

Hansel, Steven В. A method of making taxanes orally bioavailable by coadministration with cinchonine. Заявка WO 9727855, опубликованная 7 августа 1997 года.

Broder, Samuel; Duchin, Kenneth L.; Sclim, Sami. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients using a cyclosporin to enhance bioavailability. Заявка WO 9853811, опубликованная 3 декабря 1998 года. В этих сообщениях нет данных о противоопухолевой активности, но наличие таксанов в плазме экстраполируется, что свидетельствует об их потенциальной полезности при лечении раковых заболеваний.

Опубликовано, по меньшей мере, одно сообщение об активности пролекарств при пероральном введении при использовании доклинических моделей животных: Scola, Paul M.; Kadow, John F.; Vyas, Dolatrai M. Preparation of paclitaxel prodrug derivatives. Заявка EP 747385, опубликованная 11 декабря 1996 года.

Биодоступность пролекарства при пероральном введении лекарства не описана и нет сообщений о дальнейшем изучении этих соединений.

Недавно появился реферат, в котором описан аналог таксана (IDN-5109) с оральной активностью по отношению к опухолям у мышей, он стал известен American Association of Cancer Researchers in Philadelphia в 1999 году. Источник этого сообщения:

Pratesi G, Polizzi D, Totoreto M, Riva A, Bombardelli E, Zunino F.: IDN5109 a new taxane active after oral administration. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999, 40, Abs 1905, Istituto Nazionale Tumori, 20133 Milan and Indena SpA, 20139, Milan, Italy. Структура этого соединения очень отличается от структуры соединений по изобретению. В отличие от соединений согласно настоящему изобретению IDN-5109 получен на основе 14-бета-гидроксибаккатина III и содержит ацетатную группу у гидроксильной в положении С-4.

Имеются два источника об iv активности этого соединения:

Nicoletti ML, Rossi С, Monardo С, Stura S, Morazzoni P, Bombardelli E, Valoti G., Giavazzi R.: Antirumor efficacy of a paclitaxel analogue, IDN5109, on human ovarian carcinoma xenografts with different sensitivity to paclitaxel. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1999, 40 Abs 1910 [Evals+citations].

Polizzi Donatella; Pratesi, Graziella; Totoreto Monica; Supino, Rosanna; Riva, Antonella; Bombardelli, Ezio; Zunino Franco. A novel taxane with improved tolerability and therapeutic activity in a panel of human rumor xenografts. Cancer Res. 1999, 59(5), 1036-1040.

Паклитаксел является лекарством, действие которого сильно зависит от схемы приема и которое обычно выигрывает от продолжительного действия на опухоль. Это относится к механизму действия паклитаксела, поскольку таксаны только распознают и связываются с тубулином в полимеризованном состоянии, что происходит только во время короткого периода цикла раковой клетки. Используемые в настоящее время внутривенные вливания (1-3 часа) являются эффективньми и исключают рутинное применение продолжительных (>24 часов) непрерывных схем. Однако таксан, вводимый перорально, для обеспечения такого длительного периода воздействия может привести к увеличению стоимости лечения и усложнению его. В последнее время проводились клинические испытания при повторяющемся введении один раз в неделю умеренных (а именно отличающихся от максимально переносимых) доз TAXOL®, и таксан, вводимый перорально, будет идеальным для такой схемы. Другие клинические показания к применению таксанов (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз) выигрывают от доступности таксана, вводимого перорально. Вводимый перорально эффективно действующий таксан является как привлекательной альтернативой, используемой в настоящее время в парентеральной схеме введения таксана, так и лекарством с потенциальным терапевтическим преимуществом, так как предстоит изучение многих схем введения.

Таким образом, очевидно, что существует необходимость в таксанах с хорошей биодоступностью и высокой эффективностью при пероральном введении, сравнимых с паклитакселем, вводимым парентерально.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям:

где R обозначает фенил, изопропил или трет.бутил;

R¹ обозначает -С(О)R^Z, где R^Z является (СН₃)₃СО-, (СН₃) ₃ССН₂-, СН₃(СН₂)₃ О-, циклобутилом, циклогексилокси или 2-фурилом;

R² обозначает СН₃С(O)O-.

Другой аспект данного изобретения относится к способу ингибирования роста опухолей в организме млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного в отношении опухоли количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно, чтобы применялся пероральный метод введения.

Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит эффективное по отношению к опухоли количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями или адъювантами.

Подробное описание изобретения

В нижеследующем описании, если иное не оговорено специально или в контексте, применяются следующие определения. Обозначения, использованные однажды, сохраняют то же значение по всему описанию, если не указано иное.

Цифры, указанные после символа “С”, обозначают число атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, “С_1-6 алкил” означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от одного до шести атомов; примеры включают: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.бутил, изобутил, трет.бутил, н-пентил, втор.пентил, изопентил и н-гексил. В зависимости от контекста “С_1-6алкил” может также относиться к С _1-6алкилену, который соединяет две группы; примеры включают: пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 2-метилбутан-1,4-диил и т.д. “С_2-6алкенил” означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от 2 до 6 атомов углерода; примеры включают: этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил. В зависимости от контекста “С_2-6 алкенил” может также относиться к С_2-6алкендиилу, который соединяет две группы; примеры включают этилен-1,2-диил (винилен), 2-метил-2-бутен-1,4-диил, 2-гексен-1,6-диил и т.д. “С_2-6алкинил” означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода; примеры включают: этинил, пропинил, бутинил и гексинил. Используемые здесь термины трет.бутилокси и трет.бутокси являются взаимозаменяемыми.

“Арил” означает ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода; примеры включают фенил и нафтил. “Замещенный арил” означает арил, замещенный одним-пятью (но предпочтительно, одним-тремя) заместителями, выбранными из С_1-6алканоилокси, гидрокси, галогена, С_1-6алкила, трифторметила, C _1-6алкокси, арила, С_2-6алкенила, С_1-6 алканоила, нитро, амино, циано, азидо, С_1-6алкиламино, ди-С_1-6алкиламино и амидо. “Галоген” означает фтор, хлор, бром и йод.

“Гетероарил” означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один и до 4 атомов, отличающихся от углерода, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры гетероарила включают: тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил и т.п.

“Группы, защищающие гидроксил”, включают, без ограничения, эфирные, такие как метил, трет.бутил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, аллил, тритил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтил, 1-метокси-1-метоксиэтил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диалкилсилилэфиры, такие как диметилсилиловый эфир, и триалкилсилиловые эфиры, например триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и трет.бутилдиметилсилиловый эфир, диалкилалкоксисилиловые эфиры, такие как диизопропилметоксисилиловые эфиры; сложноэфирные группы, такие как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди- и тригалоидацетил, например хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил; и карбонатные, такие как метил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, бензил и п-нитрофенил. Дополнительные примеры групп, защищающих гидроксил, можно найти в известных работах, например, в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed, 1999, John Wiley and Sons, New York.

“Ph” означает фенил; “ipr” означает изопропил.

Заместители у замещенных алкила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила и фрагментов, описанных в данном описании, могут представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил и/или могут содержать азот, кислород, серу, галогены и включают, например, низший алкокси, такой как метокси, этокси, бутокси, галоген, такой как хлор или фтор, нитро, амино или кето.

Предпочтительный вариант относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые описаны в таблице I ниже.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, представленные в таблице II.

Новые соединения, имеющие общую формулу I, обладают значительным ингибирующим действием в отношении аномальной пролиферации клеток и имеют терапевтические свойства, позволяющие осуществлять лечение пациентов с патологическими состояниями, связанными с аномальной пролиферацией клеток. Кроме того, эти соединения характеризуются значительной оральной биодоступностью и таким образом проявляют положительное терапевтическое действие после перорального введения. Патологические состояния включают аномальную пролиферацию злокачественных и незлокачественных клеток в различных тканях и/или органах, включая, без ограничения, мускулы, кости и/или соединительные ткани, кожу, мозг, легкие и половые органы; лимфатическую систему и/или почечную систему; клетки молочной железы и/или гемоциты; печень, пищеварительную систему и поджелудочную железу; щитовидную железу и/или надпочечники. Эти патологические состояния также включают псориаз, твердые опухоли; рак яичников, груди, мозга, простаты, толстой кишки, желудка, почек и/или тестикулярный рак, саркому Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому; опухоль Вильмса, болезнь Ходжкина, меланомы, множественную миелому, хронический лимфолейкоз и острые или хронические гранулоцитарные лимфомы.

Новые соединения по изобретению особенно пригодны для лечения лимфомы, не являющейся лимфомой Ходжкина, множественной миеломы, меланомы и рака яичников, мочевого пузыря, oesophageal, легких и рака груди. Соединения можно использовать для профилактики или задержки признаков болезни или повторного проявления этих признаков, или для лечения этих патологических состояний. Соединения можно применять в качестве ингибиторов задержки развития кровеносных сосудов как в случае ракового заболевания, так и в случае аномального заживления ран или других гиперпролиферативных заболеваний, зависимых от образования кровеносных сосудов.

Кроме того, соединения формулы I пригодны для лечения и/или профилактики полицистоза почек (PKD) и ревматоидного артрита. Соединения по изобретению могут также применяться для лечения болезни Альцгеймера, или болезни Паркинсона, или рассеянного склероза. Хотя некоторые продукты общей формулы I представляют интерес благодаря их преимуществам по сравнению с коммерческими таксанами при iv введении, их основное достоинство заключается в их уникальных свойствах после перорального введения.

Соединения по изобретению могут быть получены обычными методами органической химии. Схемы 1-3, описывающие получения соединений формулы I, приведены только для иллюстрации и не ограничивают способы получения соединений только этими методами.

Соединение формулы I может быть получено способами, отображенными на нижеследующих схемах 1-3. Эти методы можно легко изменить для получения соединений формулы I не описанными здесь методами. Дальнейшие вариации этих методов получения этих же соединений по несколько иным схемам очевидны для специалиста. Нумерация атомов в производном баккатина III формулы II такая же, как показано выше для структуры таксана.

Один из способов получения соединений по изобретению показан на Схеме 1. На стадии (а) азетидинон IV реагирует с соединением формулы II (производное баккатина III). Класс азетидинонов (-лактамов) формулы IV хорошо известен. Способы получения соответствующим образом замещенных -лактамов можно найти в патенте США 5175315, заявке ЕР 0590267, других патентах США или в литературных источниках, упомянутых выше или в ссылках, приведенных в: Ojima et al. in Tetrahedron, 48, №34, pp 6985-7012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, pp 1681-1683 (1991) and Tetrahedron Letters, 33, №39, pp 5737-5740 (1992); by Brieva et al. in J. Org. Chem., 58, pp 1068-1075; by Palomo et al., Tetrahedron Letters, 31, №44, pp 6429-6432 (1990) и в Rey, Allan W.; Droghini, Robert; Douglas, James L.; Vemishetti, Purushotham; Boettger Susan D.; Racha, Saibaba; Dillon, John L. Can. J. Chem. 72(10), 2131-2136 (1994).

Все приведенные здесь источники указаны в качестве ссылок. Методы, которые можно адаптировать для получения других азетидинонов формулы IV, не описанные в данной заявке, или в приведенных ссылках, или в других источниках, очевидны для специалиста.

Производные баккатина III (формула II) могут быть присоединены к боковой цепи с использованием методов, уже хорошо известных из уровня техники. Многие указанные здесь источники и Tetrahedron, 48, №34, рр 6985-7012 (1992) описывают способы, когда класс азетидинонов формулы IV реагирует с (С)13-гидроксилом производных баккатина III или его алкоксидом металла с получением аналогов таксана с различными (С) 13-боковыми цепями. На стадии (а) схемы 1 предпочтительно превратить гидроксильную группу в (С)13-положении в алкоксид металла до сочетания. Образование алкоксида металла можно осуществить реакцией соединения формулы II с сильным основанием металла, таким как диизопропиламид лития, С_1-6алкиллитий, бис(триметилсилил)-амид лития, натрия или калия, фениллитий, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития и т.п. Например, когда требуется алкоксид лития, соединение формулы II может реагировать с н-бутиллитием в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Например, присоединение замещенных баккатинов к соответствующим образом замещенным лактамам по методу Холтона см. в патентах США 5175315, США 5466834, США 5229526, США 5274124, США 5243045, США 5227400, США 5336785 и патенты США 5254580, США 5294637 или ЕР 0590267 А2. Некоторые примеры применения -лактамов для получения других замещенных производных таксана приведены в заявке WO 94/14787. В ней также описан альтернативный метод присоединения цепей замещенного изосерина к замещенным баккатинам, который можно использовать для соединений по изобретению. Этот же альтернативный метод описан в публикации Kingston et al., Tetrahedron Letters (1994), 35(26), 4483-4484. Дальнейшая информация об альтернативных методах присоединения боковых цепей к баккатинам содержится в Thottathil et al., заявка ЕР 735036, опубликованная 10/2/96.

Схема 1

Схема 2

В данном описании R³ и R⁴ обозначают обычные группы, защищающие гидроксильные группы. Обычные группы, защищающие гидроксилы, представляют собой группы, которые можно использовать для блокировки или защиты гидроксильной функции, и они хорошо известны специалистам в данной области. Предпочтительно, чтобы эти группы были такими, которые можно удалить способами, которые не вызывают деструкции оставшейся части молекулы. Примеры таких легко удаляемых групп, защищающих гидроксилы, включают хлорацетил, метоксиметил, 1-метил-1-метоксиэтил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диалкилсилиловые эфиры, такие как диметилсилиловый эфир, и триалкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и трет.бутилдиметилсилиловый эфир, диалкилалкоксисилиловые эфиры, такие как диизопропилметоксисилиловые эфиры; 2,2,2-трихлорэтилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (или просто трихлорэтилоксикарбонил), бензилоксикарбонил и т.п. Другие подходящие группы для защиты гидроксильных групп, которые могут быть использованы, можно найти в Главе 2 “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3^rd Ed, by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (1999, John Wiley and Sons, New York). Защитная группа для соединений формулы IV, которая используется часто в известных публикациях, представляет собой триалкилсилил. Наиболее предпочтительные группы для R³ включают 1-метил-1-метоксиэтил (МОР), триалкилсилиловый эфир или диалкилалкоксисилиловый эфир, такой как диизопропилметоксисилиловый эфир. Наиболее предпочтительной группой для R⁴ является диалкилалкоксисилиловый эфир, такой как диизопропилметоксисилиловый эфир, но предпочтительными являются также триалкилсилиловый эфир или карбонат, такой как бензилкарбонат. На стадии (b) защитная группа R³ или R⁴ или возможно обе удаляются. Если R³ или R⁴ представляют собой защитные группы на основе силила, удаление осуществляется триэтиламинтригидрофториодом в среде тетрагидрофурана. Можно использовать и другие фторидные источники. Например, применение могут найти тетрабутиламмонийфторид, пиридинийгидрофторид, фторид калия или фторид цезия. Фторид калия можно использовать в сочетании с комплексообразующим агентом, таким как 18-краун-6 или т.п. для облегчения десилилирования. При этих условиях обычно используют растворитель, такой как ацетонитрил. Для удаления силильных групп можно применять и другие условия, например соляную кислоту умеренной концентрации или трифторуксусную кислоту и сорастворитель, такой как ацетонитрил или ТГФ. Такие же кислые условия подходят для удаления 1-метил-1-метоксиэтильной (МОР) защитной группы.

Используемые в действительности условия зависят от защитных групп R³ и R⁴ . Например, согласно одному предпочтительному методу можно применять группу МОР в качестве R³ и диизопропилметоксисилилэфирную группу в качестве R⁴. В этом случае на стадии (b) используют умеренные кислые условия с применением соляной кислоты и органического растворителя. Полученное 2'-депротектированное соединение подвергается воздействию источника фторида, такого как триэтиламинтригидрофторид, в ТГФ на стадии (с) с получением соединения I после хроматографической или кристаллографической очистки.

Схема 3

Предпочтительный способ синтеза защищенного С-4 метилкарбонатного баккатина.

Другой аспект данного изобретения включает синтез соединений I с новыми заместителями R² в С-10 положении. Эти соединения могут быть получены присоединением альтернативной сложноэфирной группы, а не ацетатэфирной группы, которая показана на схеме 3.

Альтернативный способ получения соединений I представлен на схеме 2. Он включает конверсию одного соединения V, в котором R' образует защищающую азот группу, например трет.ВuО(СО)-(трет.Вос) или РhСН₂ОС(O)-(СВZ). Эти группы могут быть удалены путем кислотного гидролиза или в случае CBZ-гидрогенолиза. Получение аминного промежуточного VI описано в примерах и осуществляется хорошо известными методами. Промежуточный амин VI растворяют в инертном растворителе, таком как этилацетат, и добавляют основание, такое как бикарбонат натрия. Для получения соединения I добавляют стехиометрическое или немного большее количество хлорангидрида кислоты (то есть R'-С(O)Сl), хлорформиата или же ангидрида кислоты.

Получение производных баккатина формулы II (как показано на схеме 1, где R² обозначает АсО-) показано на схеме 3 и проиллюстрировано в препаративном примере 7. Конкретные примеры, следующие ниже, иллюстрируют способы получения соединений по изобретению и не ограничивают объем изобретения. Способ может быть адаптирован для получения соединения, охватываемого данным изобретением, но конкретно не описанного. Специалистам в данной области также очевидно, что можно изменить способы получения одного и того же соединения.

В следующих примерах все температуры указаны в градусах Цельсия, если не оговорено иное. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам, выраженным в ч/млн (ррm) при использовании в качестве эталона тетраметилсилана (TMS). Относительные величины, указываемые для различных сдвигов в протонном ЯМР, соответствуют числу атомов водорода конкретного функционального типа в молекуле. Природа сдвигов описывается в виде широкого синглета (bs или br s), широкого дублета (bd или br d), широкого триплета (bt или br t), широкого квадруплета (bq или br q), синглета (s), мультиплета (m), дублета (d), квадруплета (q), триплета (t), дублета дублета (dd), дублета триплета (dt) и дублета квадруплета (dq). В качестве растворителя для ЯМР используют дейтерированный ацетон-d6, ДМСО-d6 (пердейтеродиметилсульфоксид), D-20 (дейтерированная вода), СDСl₃ (дейтерированный хлороформ) и другие обычные дейтерированные растворители. Данные ИК включают только длины волн (см^-1), характеризующие функциональные группы.

Целит является товарным знаком для диатомовой земли, зарегистрированным фирмой Johns-Manville Products.

В нижеследующих экспериментах использовали силикагель 60 с размером частиц 230-400 меш, поставляемый ЕМ Separations Technology.

Сокращения, используемые в данном описании, являются общепринятыми. Некоторые из них: ДАВ (деацетилбаккатин III); MS (масс-спектроскопия); HRMS (масс-спектроскопия высокой степени разрешения); Ас (ацетил); Ph (фенил); v/v (объем/объем); FAB (бомбардировка быстрыми электронами); NOBA (м-нитробензиловый спирт); мин (минута, -ы); ч или час (час, -ы); DCC (1,3-дициклогексилкарбодиимид); ВОС (трет.бутоксикарбонил); CBZ или Cbz (бензилоксикарбонил); Вn (бензил); Bz (бензоил); Тrос (2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил); DMS(диметилсилил); TBAF (тетрабутиламмонийфторид); DMAP (4-диметиламинопиридин); TES (триэтилсилил); DMSO (диметилсульфоксид); THF (тетрагидрофуран); HMDS (гексаметилдисилилазан); MeOTf (метилтрифлат); NMO (морфолин-N-окись); (DHQ)2PHAL (гидрогинин-1,4-фталазиндииловый диэфир); Tf = трифлат = трифторметансульфонат; LRMS (масс-спектроскопия с низкой степенью разрешения); ESI (ионизация электрораспылением); TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал); DBU (диазобициклоундекан); МОМСl (хлорметилметиловый эфир); Ас (ацетил); Аr (арил); DCI (десорбционная химическая ионизация); DMF (диметилформамид); LiHMDS (гексаметилдисилазан лития или бис(триметилсилил)амид лития); i-РrОН (изопропиловый спирт); rt (комнатная температура); tBu (трет.бутил); TES (триэтилсилил); TLC (тонкослойная хроматография); Y (выход); ТРАР (тетрапропиламмонийперутенат); МСРВА (мета-хлорпероксибензойная кислота); LDA (диизопропиламид лития); TBS (трет.бутилдиметилсилил); 18-краун-6 (1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан); DEAD (диэтилазодикарбоксилат); Red-Al® (Aldrich Catalogue) представляет собой 65 вес.%-ный раствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида в толуоле; DCM означает дихлорметан; “sat” означает насыщенный.

Препаративные примеры

Препаративный пример I

(+)-цис-4-трет.бутил-1-трет.бутилоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-азетидин-2-он

Триметилацетальдегид (20,3 мл, 1,25 экв) добавляли к перемешиваемой суспензии п-анизидина (18,4 г, 0,150 моль) и безводному Na ₂SO₄ (150 г) в безводном DCM (250 мл) при комнатной температуре. Через 2 часа смесь отфильтровывали и промывали твердый остаток дополнительным количеством безводного DCM. Удаляли из фильтрата растворитель и растворяли кристаллический остаток в безводном DCM (750 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли триэтиламин (48,0 мл, 2,3 экв) и охлаждали реакционную смесь до -78°С. Добавляли по каплям бензилоксиацетилхлорид (27,2 мл, 1,15 экв) и затем давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Через 24 часа смесь промывали 0,5 М НСl (дважды), насыщенным водным раствором NaHCO₃, рассолом и высушивали (Na₂SО₄). Удаляли растворитель и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (градиент элюирования с 20% DCM в гексане, содержащем 0-20% EtOAc), получая (+)-цис-4-трет.бутил-3-бензилокси-1-п-метоксибензилазетидинон в виде кристаллического твердого вещества (46,9 г, 92%). ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,09 (s, 9H), 3,81 (s, 3Н), 4,15 (d, 1H, J=5,5 Гц), 4,77 (d, 1H, J=11,9 Гц), 4,81 (d, 1H, J=5,5 Гц), 5,03 (d, 1H, J=11,9 Гц), 6,87-7,43 (m, 9H); LRMS (ESI) 340 ([M+H]⁺). Раствор аммонийнитрата церия (60,4 г, 3,6 экв) в 900 мл воды добавляли к хорошо перемешиваемому раствору азетидинона (10,38 г, 30,6 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) на ледяной бане в течение 1 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc (дважды) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NаНСО₃ (дважды), 20% водным раствором NаНSО₃ , насыщенным раствором NаНСО₃ и рассолом. После сушки (Na₂SO₄) удаляли растворители и осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (градиент элюирования порциями гексана, содержащего 10-40% EtOAc) с получением 5,64 г слегка загрязненного (+)-цис-3-бензилокси-4-трет.бутилазетидина. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,04 (s, 9H), 3,51 (d, 1H, J=5,2 Гц), 4,71 (m, 2H), 4,96 (d, 1H, J=11,9 Гц), 6,10 (brs, 1H), 7,35 (m, 5H). Суспензию этого продукта (5,54 г, 23,8 ммоль) и 2,5 г 10% Pd на угле в абсолютном EtOH (100 мл) гидрировали (34 ф/дюйм² (234,4 кПа) H₂, аппарат Парра) в течение 23 ч. Добавляли еще 2 г Pd-катализатора и продолжали гидрирование еще 17 ч при давлении 50 ф/дюйм² (344,7 кПа). Катализатор отделяли при фильтровании и удаляли из фильтрата растворитель с получением сырого (+)-цис-3-гидрокси-4-(трет.бутил)азетидин-2-она. ¹Н ЯМР (СDСl₃ + 1 капля D₂O) 1,05 (s, 9H), 3,48 (d, 1H, J=5,0 Гц), 4,98 (d, 1H, J=5,0 Гц). Этот продукт растворяли в сухом ДМФ (40 мл) и добавляли имидазол (3,24 г, 2 экв) и триэтилсилилхлорид (4,0 мл, 1 экв). Через 10 минут реакционную смесь распределяли между водой и смесью EtOAc и гексана (1:1). Органическую фазу промывали водой (дважды), рассолом и затем сушили (Na₂SO₄). Растворители удаляли и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (градиент элюирования с 20-25% EtOAc в гексане) с получением (+)-цис-4-трет.бутил-3-триэтилсилилоксиазетидин-2-она (3,86 г): ¹Н ЯМР (CDCl₃) 0,70 (m, 6H), 0,98 (m, 18H), 3,39 (d, 1H, J=5,0 Гц), 4,88 (dd, 1H, J=2,1, 5,0 Гц), 6,08 (br s, 1H). Раствор этого азетидинона (2,04 г, 7,92 ммоль), диизопропилэтиламин (1,66 мл, 1,2 экв), ди-трет.бутилдикарбонат (1,90 г, 1,1 экв) и п-диметиламинопиридин (194 мг, 0,2 экв) в сухом DCM (24 мл) перемешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали рассолом и сушили (Na₂SO₄). Удаление растворителя с последующей хроматографией на силикагеле (элюирование 0-20% EtOAc в гексане) привело к получению 2,71 г (96%) соединения, указанного в заголовке в виде масла: ¹Н ЯМР (СDСl ₃) 0,70 (m, 6Н), 1,00 (m, 9H), 1,09 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 3,90 (d, 1H, J=6,5 Гц), 4,93 (d, 1H, J=6,5 Гц).

Препаративный пример 2

(+)-цис-1-трет.бутилоксикарбонил-4-изопропил-3-триэтилсилилоксиазетидин-2-он

Изобутиральдегид (4,62 мл, 1,25 экв) добавляли к перемешиваемой суспензии п-анизидина (5,00 г, 40,7 ммоль) и безводного Na ₂SO₄ (25 г) в безводном DMC (80 мл) при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным количеством безводного ДХМ. Из фильтрата удаляли растворитель и остаток растворяли в безводном ДХМ (200 мл) и помещали в атмосферу азота. Добавляли триэтиламин (13,1 мл, 2,3 экв) и реакционную смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли