Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции

Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции

Реферат

 

Изобретение относится к производным бензимидазола формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой группу формулы -(алк)_q-R¹ , где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², где R² представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкоксиалкил, R представляет собой группу формулы

где о равен 0 или 1, n равен 0, 1 или 2, Х представляет собой N или СН, Y представляет собой О, NR¹¹ или chr ¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)_р-CN, -(алкил)_р-арил, -(алкил)_р-О-арил, -(алкил)_р-О-аралкил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил)_р -CO₂-"гетероцикл" или -(алкил-CO₂ )_s-(алкил)_t-COR⁵, причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1, "гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R ⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С _1-8-алкокси, C_1-8-алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷, причем в этих формулах R⁶ и R⁷ независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; либо где R' представляет собой группу формулы -(алк)_q-R¹, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R¹ представляет собой фуранильную группу; и R представляет собой -(алкил)_m-СО₂R⁸ , где m равен 0 или 1, R⁸ представляет собой группу формулы -(алкил)_р-NR⁹R¹⁰ , где р равен 0 или 1, и R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом. Изобретение также относится к способу лечения и к фармацевтической композиции для модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях лечения, предупреждения или облегчения малых судорог или эпилептического статуса. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 10 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным бензимидазола, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также способам лечения с их использованием.

Соединения по изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, которые чувствительны к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса, и, в частности, для индукции и поддержания анестезии, седативного эффекта и мышечной релаксации, а также для подавления фебрильных судорог.

Соединения по изобретению также могут использоваться ветеринарами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Агенты, которые связываются или взаимодействуют с модуляторными сайтами ГАМК_А рецепторного комплекса, такими как, например, бензодиазепиновый рецептор, могут либо оказывать усиливающее воздействие на действие ГАМК, то есть проявлять позитивный модуляторный эффект в отношении рецептора (агонисты, частичные агонисты), ослабляющее воздействие на действие ГАМК, то есть осуществлять негативную модуляцию рецептора (инверсные агонисты, частичные инверсные агонисты), либо они могут блокировать эффект как агонистов, так и инверсных агонистов (антагонисты или лиганды без истинной активности).

Агонисты обычно оказывают мышечно-релаксирующее, гипнотическое, седативное, анксиолитическое и/или противосудорожное действие, в то время как инверсные агонисты оказывают просудорожное, противоопьяняющее или анксиогенное действие. Соединения, которые обладают анксиолитическим действием, но оказывают уменьшенное мышечно-расслабляющее, гипнотическое и седативное действие или не оказывают его вообще, характеризуются как частичные агонисты. Частичные инверсные агонисты считаются полезными в качестве "стимуляторов познавания".

Полные агонисты бензодиазепинового рецептора считаются полезными в качестве анестетиков. Однако многие лекарства, доступные в настоящее время в качестве анестетиков и особенно преанестетиков, обладают большим остаточным действием, а также длительным временем пробуждения, при котором необходим тщательный контроль за пациентом. Анестетики с длительным периодом полувыведения могут также создавать трудности в случаях передозировки, например длительное угнетение дыхания. Кроме того, некоторые широко применяемые лекарства не могут использоваться для анестезирования детей, так как имелись сообщения о смертельных исходах у детей после длительного применения пропофола (Propofol). Ряд анестетиков представляют собой газы, которые в силу своей природы создают проблему поражения медицинского персонала.

Хорошо известный анестетик пропофол вводят в виде смеси с соевым маслом, глицерином и очищенным яичным фосфатидом, которая может поддерживать рост бактерий. Отмечалось [Wiklund et al. The New England Journal of Medicine 1997, 337 (16), 1132-1141], что введение бактериально зараженного пропофола вызывало сепсис и смерть. Далее, соединения с длительным периодом полувыведения in vivo создают проблемы, связанные с их аккумуляцией во время и после длительного лечения, например при введении пациентам, подключенным к аппарату искусственного дыхания. Короткие периоды полувыведения, когда соединения метаболизируются в неактивные метаболиты, делают возможным прогнозировать корреляцию дозы и продолжительности фармакологического эффекта.

В идеале анестезирующее действие должно наблюдаться вскоре после болюсной инъекции или инфузии соединения. Быстрое начало действия уменьшает период тревоги и беспокойства, испытываемых пациентами перед хирургическим вмешательством.

На пациентах, страдающих тяжелыми и продолжительными эпилептическими припадками, которых в настоящее время лечат большими количествами седативных средств, например бензодиазепинов, благоприятно скажется лечение соединениями с более коротким действием, не обладающими остаточным или продолжительным седативным действием.

Предпочтительным путем введения является внутривенная инъекция или инфузия. Анестезирующие соединения предпочтительно являются водорастворимыми.

ЕР 616807 описывает соединения бензимидазола для применения в качестве лигандов бензодиазепинового рецептора.

WO 96/33194, WO 96/33191 и WO 96/33192 описывают соединения бензимидазола, обладающие сродством к ГАМК-рецепторному комплексу.

WO 98/34923 описывает производные фенилбензимидазола в качестве лигандов ГАМК-рецепторного комплекса.

WO 98/17651 описывает соединения бензимидазола для применения, например, в качестве анестетиков. Однако описанные в данной заявке соединения превосходят ранее описанные соединения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является создание новых соединений, полезных в качестве анестетиков и/или преанестетиков, седативных средств, мышечных релаксантов, а также для лечения фебрильных судорог у детей, эпилептического статуса, для применения у пациентов, подсоединенных к аппарату искусственного дыхания, а также для применения в ветеринарии.

В первом аспекте изобретения предложено производное бензимидазола, представленное общей формулой I

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R представляет собой группу формулы -(алк)_q-R¹ ,

где

(алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,

q равен 0 или 1,

R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², где

R² представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-"гетероцикл" или -алкил-NR³R⁴,

где

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил) _р-арил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил) _р-СO₂-"гетероцикл" или -(алкил-СO ₂)_s-(алкил)_t-СОR⁵ ,

причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR ⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷ ,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или циклоалкил, или

R ³ и R⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или

R¹ представляет собой группу формулы

где Х представляет собой N или СН,

R¹² представляет собой водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, и

R¹³ представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси или гидроксиалкил; или

R¹ представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)_р-арил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил)_р -СN или -(алкил-СO₂)_s-(алкил)_t -СОR⁵,

причем в этих формулах

р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶ R⁷,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и

R" представляет собой -(алкил) _o-"гетероцикл" или -(алкил)_о-СО ₂-(алкил)_u-"гетероцикл",

где о и u независимо друг от друга равны 0 или 1, и

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил) _р-арил, -(алкил)_р-аралкил, -(алкил)_р -О-арил, -(алкил)_р-О-аралкил, -(алкил)_р -СО₂-арил, -(алкил)_р-СО₂-аралкил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил)_р -СO₂-"гетероцикл" или -(алкил-СО₂ )_s-(алкил)_t-СОR⁵,

причем в этих формулах

р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкил, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR ⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷ ,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или

R представляет собой -(алкил)_m-СО₂R⁸ ,

где

m равен 0 или 1, и

R⁸ представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или группу формулы -(алкил)_р-NR ⁹R¹⁰,

где

р равен 0 или 1, и

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила.

Во втором аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество производного бензимидазола согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В третьем аспекте изобретения предложено применение производного бензимидазола согласно изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния, чувствительного к модуляции ГАМК-рецепторного комплекса, у млекопитающего, включая человека.

В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния, чувствительного к модуляции ГАМК-рецепторного комплекса, у животного, включая человека, при котором такому животному при необходимости вводят терапевтически эффективное количество производного бензимидазола согласно изобретению.

Другие объекты изобретения будут очевидны специалисту из следующего подробного описания и рабочих примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производные бензимидазола

В первом аспекте изобретения предложены новые производные бензимидазола. Производные бензимидазола по изобретению представлены общей формулой (I)

или их фармацевтически приемлемыми солями,

где

R представляет собой группу формулы -(алк)_q-R¹ ,

где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил,

q равен 0 или 1,

R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², где

R ² представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-"гетероцикл" или -алкил-NR ³R⁴,

где

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил) _р-арил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил) _р-СO₂-"гетероцикл" или -(алкил-СO ₂)_s-(алкил),-СОR⁵,

причем в этих формулах

р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR ⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷ ,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или циклоалкил, или

R ³ и R⁴ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или

R¹ представляет собой группу формулы

где X представляет собой N или CH,

R¹² представляет собой водород, алкил, алкокси или гидроксиалкил, и

R¹³ представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси или гидроксиалкил, или

R¹ представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)р-арил, -(алкил) _р-"гетероцикл", -(алкил)_р-СN или -(алкил-СO ₂)_s-(алкил),-СОR⁵,

причем в этих формулах

р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR ⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷ ,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; и

R представляет собой -(алкил)_о-"гетероцикл" или -(алкил)_о-СO₂-(алкил)_u-"гетероцикл",

где о и u независимо друг от друга равны 0 или 1, и "гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила и группы формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил) _р-арил, -(алкил)_р-аралкил, -(алкил)_р -О-арил, -(алкил)_р-О-аралкил, -(алкил)_р -СО₂-арил, -(алкил)_р-СО₂-аралкил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил)_р -СО₂-"гетероцикл" или -(алкил-СО₂ )_s-(алкил)_t-СОR⁵,

причем в этих формулах

р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкил, тиоалкоксиалкокси или группу формулы -NR ⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶R⁷ ,

причем в этих формулах

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила; или

R представляет собой -(алкил)_m-СО₂R⁸ ,

где m равен 0 или 1, и

R⁸ представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или группу формулы -(алкил)_р-NR⁹R¹⁰ ,

где

р равен 0 или 1, и

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила, или

R⁹ и R¹⁰ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила.

В предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R представляет собой

2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-этокси-карбонил;

пиридин-2-ил-метокси-карбонил;

1-метил-2-пирролидил-метокси-карбонил или

3,5-диметил-1-пиперазинил-этокси-карбонил.

В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола представляет собой

2-(1-ацетил-4-пиперазинил)-этил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат;

1-метил-2-пирролидилметил 3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-бензоат

или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой соединение формулы I, где

R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R² , где

R² представляет собой алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил, алкил-N(алкил)₂; или

R¹ представляет собой группу формулы

где R¹² представляет собой алкил, и

R ¹³ представляет собой гидрокси или алкокси; или

R¹ представляет собой фуранильную группу, пиразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу.

В более предпочтительном воплощении

R ¹ представляет собой группу формулы -СООН, -СО₂ -СН₃, -CO₂-C₂H₅, -СO₂-СН₂-СН(ОН), -СO₂(СН ₂)₂OСН₃, -СO₂(СН₂ )₂SСН₃, -CO₂(CH₂ )₂SC₂H₅ или -СO₂(СН ₂)₂N(СН₃)₂; или

R¹ представляет собой группу формулы

где R¹² представляет собой метил или этил, и

R¹³ представляет собой гидрокси, метокси или этокси; или

R¹ представляет собой 2- или 3-фуранильную группу.

В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола представляет собой

2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим; или

2-(2-пиридил)-метил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим; или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где

R представляет собой группу формулы -(алкил)_о-"гетероцикл", где о равен 0 или 1, и

"гетероцикл" представляет собой фуранильную группу, 2Н-фуранильную группу, 4Н-фуранильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, 2Н-пирролильную (пирролинильную) группу, 4H-пирролильную (пирролидинильную) группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, 2Н-оксазолильную (оксазолинильную) группу, 4Н-оксазолильную (оксазолидинильную) группу, изоксазолильную группу, 2Н-изоксазолильную (изоксазолинильную) группу, 4Н-изоксазолильную (изоксазолидинильную) группу, оксадиазолильную группу, 2H-оксадиазолильную (оксадиазолинильную) группу, 4Н-оксадиазолильную (оксадиазолидинильную) группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу или тетразолильную группу, причем эти гетероциклические группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, оксо, ацила, алкил-СО₂Н, алкил-СО ₂-алкила, -(алкил)_р-СO₂-арила, -(алкил)_р-СO₂-аралкила и алкил-СО₂ -алкил-CONR⁶R⁷,

где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении

"гетероцикл" представляют собой пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, имидазол-1-ил, пиридин-4-ил, 4Н-пиридин-4-ил, в частности 1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-4-ил, пиперидин-4-ил, 2Н-изоксозол-3-ил, в частности 4,5-дигидро-изоксазол-3-ил.

В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R

4-этоксикарбонил-1-имидазолил;

4-метоксикарбонил-1-имидазолил;

5-((N,N-диэтилкарбамоил)-метокси-карбонил-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил;

5-((N,N-диметилкарбамоил)-метокси-карбонил-метил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил;

1-имидазолилметил;

4-(1-метил-5-тетразолил)-метил-1-пиперазинил;

1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил;

4-(2-оксазолидинон-5-ил)-метил)-1-пиперазинил;

4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил)-1-пиперазинил;

4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил)-1-пиперазинил;

4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил;

4-(2-хлор-5-тиенил)-метил-1-пиперазинил; или

(1-метил-2-пирролидил)-метил-карбонил.

В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой

2-метоксиэтил 1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

(N,N-диэтилкарбамоил)метил 2-(3-[3-(5-этоксикарбонил-1-бензимидазолил)-фенил]-4,5-дигидроксиизоксазол-5-ил)-ацетат;

метил 1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-(метилтио)-этил 1-(3-(1-имидазолилметил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(1-метил-5-тетразолил)метил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(1-этил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксазолидинон-5-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(5-метилоксадиазол-3-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-оксо-тетрагидрофуран-3-ил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-(2-хлор-5-тиенил)-метил)-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

5-(3-фуранил)-1-(3-(4-метоксикарбонил-1-имидазолил)-фенил)-бензимидазол;

или

N,N-диэтилкарбамоилметил 2-(3-(3-(5-(3-фуранил)-1-бензимидазолил)-фенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-ацетат;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В другом предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где

R представляет собой группу формулы -СO₂(алкил) _o-"гетероцикл",

где о равен 0 или 1, и

"гетероцикл" представляет собой пирролильную группу, 2Н-пирролильную (пирролинильную) группу, 4Н-пирролильную (пирролидинильную) группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, 2Н-изоксазолильную (изоксазолинильную) группу, 4Н-изоксазолильную (изоксазолидинильную) группу, оксадиазолильную группу, пиридильную группу, пиперидинильную группу, пиперазиновую группу или гомопиперазиновую группу, причем эти гетероциклические группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, ацила, алкил-СО₂Н, алкил-СО ₂-алкила и алкил-СО₂-алкил-СОNR⁶R ⁷, где

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

В более предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где

R представляет собой группу формулы

в которой о равен 0 или 1,

n равен 0, 1 или 2,

Х представляет собой N или СН,

Y представляет собой О, NR¹¹ или chr¹¹,

где R¹¹ представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил или группу формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил)_р-арил, -(алкил)_р-О-арил, -(алкил) _р-О-аралкил, -(алкил)_р-"гетероцикл", -(алкил)_р-СO₂-"гетероцикл" или -(алкил-СO₂)_s-(алкил)_t-СОR ⁵,

где р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1,

"гетероцикл" представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, гидрокси, оксо, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила и ацила,

R ⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил или аралкил или группу формулы -NR⁶R⁷ или -О-алкил-NR⁶ R⁷, причем в этих формулах

R⁶ и R ⁷ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил или моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила, или

R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют моно- или полициклическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила, и

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; или

R представляет собой группу формулы -СО₂R⁸ ,

где R⁸ представляет собой алкил-NR⁹ R¹⁰, где

R⁹ и R¹⁰ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую или пиперазиновую группу, которая может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила и ацила.

В еще более предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где R представляет собой

4-метоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;

4-этоксикарбонил-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;

4-метил-3,5-диметил-1-пиперазинил;

4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил; или

3,5-диметил-1-пиперазинил.

В наиболее предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представляет собой

2-метоксиэтил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метил 1-(3-(4-этоксикарбонилметил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(4-этил-3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат;

2-метоксиэтил 1-(3-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-фенил)-бензимидазол-5-карбоксилат; или

2-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-этил 3-(5-ацетилбензимидазол-1-ил)-бензоатоксим;

или их фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном предпочтительном воплощении производное бензимидазола по изобретению представлено формулой I, где

R представляет собой группу формулы

в которой о равен 0 или 1,

n равен 0, 1 или 2,

Х подставляет собой N или СН, и

Y представляет собой NR¹¹ или chr¹¹, где

R¹¹ представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксил, ацил или группу формулы -(алкил)_р-СN, -(алкил) _р-арил, -(алкил)_р-О-арил, -(алкил)_р -О-аралкил, -(алкил),-СОR⁵ или -(алкил)_t -R⁵,

где р, и t независимо друг от друга равны 0 или 1, и

R⁵ представляет собой гидрокси, алкокси, NH₂, NН(алкил) или N(алкил)₂.

В более предпочтительном воплощении

R представляет собой

4-(метокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;

4-(этокси-карбонил)-1-пиперазинилметил;

4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;

4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинил;

4-(метокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;

4-(этокси-карбонил-метил)-1-пиперазинилметил;

1-пиперазинил;

1-пиперазинил-метил;

4-ацетил-1-пиперазинил;

4-метил-1-пиперазинил;

4-этил-1-пиперазинил;

1-метил-4-пиперидинил;

1-ацетил-4-пиперидинил;

1-метил-4-пиперидил;

1-ацетил-4-пиперидил;

4-трет-бутоксикарбонилметил-1-пиперазинил;

4-изопропоксикарбонилметил-1-пиперазинил;

4-карбоксиметил-1-п