Линейные сополимеры циклодекстрина

Линейные сополимеры циклодекстрина

Реферат

 

Изобретение относится к линейным сополимерам циклодекстрина и окисленного циклодекстрина, которые могут использоваться в качестве носителя доставки различных терапевтических средств. Водорастворимый линейный сополимер циклодекстрина, который получен способом, включающим: а) получение, по крайней мере, одного предшественника циклодекстринового мономера, позволяющего проводить полимеризацию только в двух положениях; б) взаимодействие предшественника циклодекстринового мономера с соединением, содержащим две функциональные группы, через которые может быть осуществлено связывание предшественников циклодекстринового мономера, в результате чего получают водорастворимый линейный циклодекстриновый сополимер, включающий повторяющиеся элементарные звенья формулы Ia, Ib. Сополимер циклодекстрина, содержаший циклодекстриновые фрагменты в качестве составной части его главной цепи полимера, включающий повторяющиеся элементарные звенья формулы Ia, Ib. Терапевтическая композиция включает вышеуказанный сополимер и эффективное количество терапевтического агента. Композиция включает а) первый сополимер, где по меньшей мере один циклодекстриновый фрагмент или мономер оксидирован, и (б) второй сополимер циклодекстрина, включающий циклодекстриновые фрагменты, как составную часть его главной полимерной цепи. Терапевтическая композиция включает вышеуказанную циклодекстриновую композицию и эффективное количество терапевтического агента. Способ доставки терапевтического агента пациенту включает введение пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанных терапевтических композиций. Изобретение позволяет получить сополимеры, которые могут применяться в качестве носителя доставки лекарственного средства и которые могут высвобождать это средство в ответ на специфическое биологической разложение. 14 с. и 36 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область изобретения

Изобретение относится к линейным сополимерам циклодекстрина и линейным сополимерам окисленного циклодекстрина. Указанные сополимеры соответственно содержат циклодекстриновый фрагмент, неокисленный или окисленный, в качестве мономерного элементарного звена, которое внедрено в главную цепь сополимера. Изобретение также относится к способам получения линейных сополимеров циклодекстрина и линейных сополимеров окисленного циклодекстрина. Такие сополимеры циклодекстрина могут использоваться в качестве носителя доставки различных терапевтических средств.

Описание известного уровня техники

Циклодекстрины представляют собой циклические полисахариды, содержащие элементарные звенья природной D(+)-глюкопиранозы в -(1,4)соединении. Наиболее распространенными циклодекстринами являются альфа ()-циклодекстрины, бета ()-циклодекстрины и гамма ()-циклодекстрины, которые содержат соответственно шесть, семь или восемь звеньев глюкопиранозы. Циклическая структура циклодекстрина по форме подобна торусу или тороидальному кольцу, имеющему внутреннюю неполярную или гидрофобную полость, и на одной стороне циклодекстринового торуса расположены вторичные гидроксильные группы, а на другой стороне расположены первичные гидроксильные группы. Таким образом, используя в качестве образца ()-циклодекстрин, циклодекстрин зачастую представляют схематически следующим образом:

Сторона, на которой расположены вторичные гидроксильные группы, имеет больший диаметр по сравнению со стороной, на которой расположены первичные гидроксильные группы. Гидрофобная природа внутренней полости циклодекстрина дает возможность включать в нее различные соединения. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996); Т. Cserhati, Analytical Biochemistry, 225:328-332 (1995); Husain et al., Applied Spectroscopy, 46:652-658 (1992); FR 2665169).

Циклодекстрины использовались ранее в качестве носителя доставки различных терапевтических соединений посредством образования комплексов включения с различными лекарственными средствами, которые могут вписываться в гидрофобную полость циклодекстрина, или посредством образования нековалентных ассоциированных комплексов с другими биологически активными молекулами, такими как олигонуклеотиды и их производные. Например, в патенте США 4727064 описываются фармацевтические препараты, состоящие из лекарственного средства с по существу низкой растворимостью в воде и аморфной водорастворимой смеси на основе циклодекстрина. Лекарственное средство образует комплекс включения с циклодекстринами указанной смеси. В патенте США 5691316 описывается циклодекстриновая система доставки олигонуклиотидов в клетки. В такой системе олигонуклеотид с помощью нековалентной связи связан с циклодекстрином в комплекс или, альтернативно, олигонуклеотид посредством ковалентной связи может связываться с адамантином, который, в свою очередь, нековалентно ассоциирован с циклодекстрином.

Известны также различные полимеры, содержащие циклодекстрин, и способы их получения. (Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J.L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996)). Способ получения полимера, содержащего иммобилизованный циклодекстрин, описан в патенте США 5608015. Согласно этому способу производное циклодекстрина подвергается взаимодействию с мономерным хлорангидридом ,-ненасыщенной кислоты или его производным, либо с ,-ненасыщенной кислотой или ее производным, содержащим на конце изоцианатную группу или производную изоционатной группы. Производное циклодекстрина получают взаимодействием циклодекстрина с такими соединениями, как галогенангидриды карбоновых кислот и ангидриды кислот. Образующийся полимер содержит циклодекстриновые элементарные звенья в виде боковых цепей, отходящих от главной цепи макромолекулы линейного полимера.

В патенте США 5276088 описывается способ синтеза полимеров, содержащих циклодекстрин, посредством взаимодействия поливинилового спирта или целлюлозы или ее производных с производными циклодекстрина или совместной полимеризацией производного циклодекстрина с винилацетатом или метилметакрилатом. И снова полученный полимер содержит циклодекстриновый фрагмент в виде бокового фрагмента, отходящего от главной цепи полимера.

Способные разлагаться биологическим способом полимерные агрегаты с надмолекулярной структурой описаны в публикации WO 96/09073 A1. Агрегат включает ряд циклических соединений, несущих лекарственное средство, которые получены связыванием лекарственного средства с -, - или -циклодекстрином и последующим “нанизыванием” соединений состава “лекарственное средство/циклодекстрин” вдоль цепи линейного полимера, содержащего биоразлагаемые фрагменты, присоединенные к обоим его концам. Такой агрегат, как сообщается, способен высвобождать лекарственное средство в ответ на специфическое биологическое разложение, имеющее место при заболевании. Эти агрегаты обычно называют циклодекстриновыми полимерами “в виде ожерелья”.

Однако еще существует потребность в линейных полициклодекстринах, в которых циклодекстриновый фрагмент является частью главной цепи, а не боковым фрагментом, исходящим от главной цепи, и в способе их получения.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение удовлетворяет эту потребность и предоставляет линейные сополимеры циклодекстрина. Такие линейные сополимеры циклодекстрина содержат повторяющееся элементарное звено формул Ia, Ib или их сочетание:

Изобретение предоставляет также способы получения линейных сополимеров циклодекстрина. Один такой способ включает совместную полимеризацию исходного циклодекстринового мономера, дизамещенного одинаковыми или разными уходящими группами, и исходного сомономера А, способного замещать уходящую группу. Другой такой способ включает йодирование исходного циклодекстринового мономера с получением исходного дийодированного циклодекстринового мономера и последующую совместную полимеризацию исходного дийодированного циклодекстринового мономера с исходным сомономером А для получения линейного сополимера циклодекстрина. Еще один способ включает йодирование исходного циклодекстринового мономера с образованием исходного дийодированного циклодекстринового мономера, аминирование исходного дийодированного мономера для получения исходного диаминированного циклодекстринового мономера и последующую совместную полимеризацию исходного диаминированного циклодекстринового мономера с исходным сомономером А для получения линейного сополимера циклодекстрина. Еще один способ включает восстановление линейного сополимера окисленного циклодекстрина до линейного сополимера циклодекстрина.

Изобретение также предоставляет линейный сополимер окисленного циклодекстрина. Линейный сополимер окисленного циклодекстрина представляет собой линейный сополимер циклодекстрина, который включает по меньшей мере один фрагмент окисленного циклодекстрина формулы VIa или VIb:

Каждый циклодекстриновый фрагмент линейного сополимера циклодекстрина изобретения может быть окислен таким образом, чтобы получить линейный сополимер окисленного циклодекстрина, содержащий повторяющееся элементарное звено формулы VIa, VIb или их сочетание.

Изобретение также предоставляет способ получения линейного сополимера окисленного циклодекстрина. Один такой способ включает окисление линейного сополимера циклодекстрина таким образом, чтобы по меньшей мере один циклодекстриновый мономер являлся окисленным. Другие способы включают совместную полимеризацию исходного окисленного циклодекстринового мономера с исходным сомономером А.

Изобретение, кроме того, предоставляет линейный сополимер циклодекстрина или линейный сополимер окисленного циклодекстрина, привитой на субстрат, и способ его получения. Изобретение также предоставляет линейный сополимер циклодекстрина или линейный сополимер окисленного циклодекстрина, сшитый с другим полимером, и способ его получения. Способ получения сшитых полимеров циклодекстрина включает взаимодействие линейного сополимера циклодекстрина или линейного сополимера окисленного циклодекстрина с полимером в присутствии сшивающего агента.

Изобретение предоставляет линейный сополимер циклодекстрина или линейный сополимер окисленного декстрина, содержащий по меньшей мере один лиганд, связанный с сополимером циклодекстрина. Лиганд может быть связан либо с циклодекстриновым фрагментом или либо с фрагментом сомономера А.

Изобретение также предоставляет циклодекстриновую композицию, содержащую по меньшей мере один линейный сополимер циклодекстрина данного изобретения и по меньшей мере один линейный сополимер окисленного циклодекстрина данного изобретения. Изобретение предоставляет также терапевтические композиции, содержащие терапевтическое средство и линейный сополимер циклодекстрина и/или линейный сополимер окисленного циклодекстрина данного изобретения. Способ лечения посредством введения терапевтически эффективного количества терапевтической композиции изобретения также описан.

Подробное описание изобретения

Одно воплощение изобретения представляет собой линейный сополимер циклодекстрина. Линейный сополимер циклодекстрина представляет собой полимер, содержащий циклодекстриновые фрагменты в качестве составной части главной цепи макромолекулы полимера. Ранее циклодекстриновые фрагменты не являлись частями главной цепи макромолекулы полимера, а отходили от главной цепи макромолекулы полимера как боковые фрагменты. Согласно данному изобретению линейный сополимер циклодекстрина содержит повторяющееся элементарное звено формулы Ia, Ib или их сочетание:

В формулах Iа и Ib С представляет собой замещенный или незамещенный циклодекстриновый мономер, А представляет собой сомономер, связанный, например ковалентно связанный, с циклодекстрином С. Полимеризация исходного циклодекстринового мономера С с исходным сомономером А приводит к линейному сополимеру циклодекстрина данного изобретения. В пределах одного линейного сополимера циклодекстрина данного изобретения элементарное звено циклодекстринового мономера С может быть одинаковым или разным, и, аналогично, сомономер А может быть одинаковым или разным.

Предшественник циклодекстринового мономера может представлять собой любой циклодекстрин или его производное, известное в данной области. Как описано выше, циклодекстрин определяется как циклический полисахарид, в большинстве случаев содержащий от шести до восьми элементарных звеньев существующих в природе D(+)-глюкопираноз в -(1,4)связи. Предпочтительно предшественник циклодекстринового мономера представляет собой циклодекстрин, содержащий шесть, семь и восемь глюкозных элементарных звеньев, то есть соответственно альфа ()-циклодекстрин, бета ()-циклодекстрин и гамма ()-циклодекстрин. Производное циклодекстрина может представлять собой любой известный замещенный циклодекстрин, в котором заместитель не влияет на совместную полимеризацию с предшественником сомономера А, как описано выше. Согласно изобретению производное циклодекстрина может быть нейтральным, катионным или анионным. Примеры подходящих заместителей включают, но без ограничения, гидроксиалкильные группы, такие как, например, гидроксипропил, гидроксиэтил; простые эфирные группы, такие как, например, группы простого дигидроксипропилового эфира, простого метилгидроксиэтилового эфира, простого этилгидроксиэтилового эфира и простого этилгидроксипропилового эфира; алкильные группы, такие как, например, метил; сахариды, такие как, например, глюкозил и мальтозил; кислотные группы, такие как, например, группы карбоновых кислот, фосфорных кислот, фосфиновых кислот, фосфоновых кислот, фосфорных кислот, тиофосфоновых кислот, тиофосфоновой кислоты и сульфоновых кислот; имидазольные группы и сульфатные группы.

Кроме того, предшественник циклодекстринового мономера может быть химически модифицированным (например, галогенированным, аминированным) для способствования или влияния на полимеризацию предшественника циклодекстринового мономера с предшественником сомономера А, как описано ниже. Химическая модификация предшественника циклодекстринового мономера позволяет проводить полимеризацию только в двух положениях на каждом циклодекстриновом фрагменте, то есть получать бифункциональный циклодекстриновый фрагмент. Схема нумерации С1-С6 положений каждого кольца глюкопиранозы является следующей:

В предпочтительном воплощении полимеризация осуществляется по любым двум из С2, С3 или С6 положениям циклодекстринового фрагмента, включая их сочетания. Например, один предшественник циклодекстринового мономера может полимеризоваться по двум С6 положениям, в то время как другой предшественник циклодекстринового мономера может полимеризоваться в положениях С2 и С6 циклодекстринового фрагмента. В случае -цикло-декстрина схема записи относительного положения каждого кольца глюкопиранозы в циклодекстрине будет следующей:

В предпочтительном воплощении линейного сополимера циклодекстрина данного изобретения циклодекстриновый мономер С имеет следующую общую формулу (II):

В формуле (II) n и m представляют собой целые числа, которые в сумме с двумя глюкопиранозовыми кольцами определяют общее количество элементарных звеньев глюкопиранозы в циклодекстриновом мономере. Формула (II) представляет циклодекстриновый мономер, который способен подвергаться полимеризации в двух С6 положениях на циклодекстриновом элементарном звене. Примеры циклодекстриновых мономеров формулы (II) включают, но без ограничения, 6^A,6^B -деокси--циклодекстрин (n=0, m=4), 6^A,6^C-деокси--циклодекстрин (n=1, m=3), 6^A,6^D-деокси--циклодекстрин (n=2, m=2), 6^A,6^B-дeoкcи--циклoдeкcтpин (n=0, m=5), 6^A,6^C-дeoкcи--циклoдeкcтpин (n=1, m=4), 6^A,6^D-деокси--циклодекстрин (n=2, m=3), 6^A,6^B-деокси--циклодекстрин (n=0, m=6), 6^A,6^C-деокси--циклодекстрин (n=1, m=5), 6^A,6^D-деокси--циклодекстрин (n=2, m=4), 6^A,6^E-дeoкcи--циклoдeкcтpин (n=3, m=3). В другом предпочтительном воплощении линейного сополимера циклодекстрина данного изобретения циклодекстриновое элементарное звено мономера С имеет следующую общую формулу (III):

где р=5-7. В формуле (III) одно из элементарных звеньев D(+)-глюкопиранозы циклодекстринового мономера подвергается раскрытию цикла для проведения полимеризации в положение С2 и С3 циклодекстринового элементарного звена. Циклодекстриновые мономеры формулы (III) коммерчески доступны от Carbomer of Westborough, MA. Примеры циклодекстриновых мономеров формулы (III) включают, но без ограничения, 2^A,3^A-деокси-2^A,3^A -дигидро--циклодекстрин, 2^A,3^A-дeoкcи-2^A,3^A -дигидро--циклодекстрин, 2^A,3^A-деокси-2^A,3^A -дигидро--циклодекстрин, которые обычно называют соответственно 2,3-деокси--циклодекстрин, 2,3-деокси--циклодекстрин и 2,3-деокси--циклодекстрин.

Предшественник сомономера А может представлять собой любое соединение с прямой или разветвленной цепью, симметричное или асимметричное, которое в результате взаимодействия с предшественником циклодекстринового мономера, как описано выше, соединяет два циклодекстриновых мономера. Предпочтительно предшественник сомономера А представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере две функциональные группы, через которые может быть осуществлена реакция и, следовательно, связывание циклодекстриновых мономеров. Примеры возможных функциональных групп, которые могут быть одинаковыми или разными, располагаться на конце или в середине молекулы каждого исходного сомономера А, включают, но без ограничения, аминогруппу, кислотную группу, группу сложного эфира, имидазольнную группу или группу ацилгалогенида и их производные. В предпочтительном воплощении две функциональные группы являются одинаковыми и концевыми. В результате сополимеризации предшественника сомономера А с предшественником циклодекстринового мономера могут связываться вместе два циклодекстриновых мономера посредством соединения первичных гидроксильных групп одного циклодекстринового мономера с первичными гидроксильными группами другого циклодекстринового мономера, посредством соединения вторичных гидроксильных групп одного циклодекстринового мономера с вторичными гидроксильными группами другого циклодекстринового мономера или посредством соединения первичных гидроксильных групп одного циклодекстринового мономера с вторичными гироксильными группами другого циклодекстринового мономера. Соответственно, сочетания таких химических связей могут существовать в конечном сополимере.

Как предшественник сомономера А, так и сомономер А конечного сополимера может быть нейтральным, катионным (например, содержащим протонированные группы, такие как, например, четвертичные аммониевые группы) или анионным (например, содержащим депротонированные группы, такие как, например, сульфатная, фосфатная или карбоксилатная анионные группы). Заряд сомономера А сополимера может регулироваться посредством регулирования рН. Примеры подходящих предшественников сомономера А включают, но без ограничения, цистамин, 1,6-диаминогексан, диимидазол, дитиоимидазол, спермин, дитиоспермин, дигистидин, дитиогистидин, сукцинимид (например, дитиобис(сукцинимидилпропионат) (DSP) и дисукцинимидилсуберат (DSS)) и имидаты (например, диметил 3,3'-дитиобиспропионимидат (DTBP)). Сополимеризация предшественника сомономера А с предшественником циклодекстринового мономера приводит к получению линейного сополимера циклодекстрина данного изобретения, содержащего связи сомономера А следующих общих формул:

-HNC(O)(CH₂)_xC(O)NH-, -HNC(O)(CH₂ )_xSS(СН₂)_хС(О)NH-,

- ⁺Н₂N(СH₂)_хSS(СН₂ )_хNH⁺₂, -HNC(O)(СН₂ СН₂О)_xСН₂СН₂С(О)NH-,

-HNNHC(О)(СН₂СН₂O)_хСН ₂СН₂С(О)NHNH-,

-⁺H ₂NCH₂(CH₂CH₂O)_x CH₂CH₂CH₂NH⁺ ₂-,

-NC(О)(CH₂CH₂O)_x CH₂CH₂SS(СН₂СН₂О) _хСН₂СН₂С(О)NH-,

-HNC(NH ⁺₂)(CH₂CH₂O) _xCH₂CH₂C(NH⁺₂ )NH-,

-SCH₂CH₂NHC(NH⁺ ₂)(CH₂)_xC(NH⁺₂ )NHCH₂CH₂S-,

-SCH₂CH ₂NHC(NH⁺₂)(CH₂)_x SS(CH₂)_xC(NH⁺₂)NHCH ₂CH₂S-,

-SCH₂CH₂ NHC(NH⁺₂)CH₂CH₂(OCH ₂CH₂)_xC(NH⁺₂ )NHCH₂CH₂CH₂S-

В приведенных выше формулах х=1-50 и y+z=x. Предпочтительно х=1-30. Более предпочтительно х=1-20. В предпочтительном воплощении сомономер А способен разлагаться биологическим способом или является кислотно-лабильным. Кроме того, в предпочтительном воплощении исходный сомономер А и, следовательно, сомономер А может быть селективно выбран для целевого применения. Например, для доставки терапевтических средств с небольшими молекулами наличие заряда в полимере может быть необязательно, и сомономер А может представлять собой полиэтиленгликолевую группу.

Линейный сополимер циклодекстрина данного изобретения может быть модифицирован по меньшей мере одним лигандом, присоединенным к сополимеру циклодекстрина. Лиганд может присоединяться к сополимеру циклодекстрина через циклодекстриновый мономер С или сомономер А. Предпочтительно лиганд присоединяется по меньшей мере к одному циклодекстриновому фрагменту линейного сополимера циклодекстрина. Предпочтительно лиганд позволяет линейному сополимеру циклодекстрина достигать клетки и соединяться с ней. Если к линейному сополимеру циклодекстрина изобретения присоединено несколько лигандов, которые могут быть одинаковыми или разными, дополнительный лиганд или лиганды могут присоединяться к одинаковым или разным циклодекстриновым фрагментам или к одинаковым или разным сомономерам А сополимера.

Примеры подходящих лигандов включают, но без ограничения, витамины (например, фолиевую кислоту), белки (например, трансферрин и моноклональные антитела) и полисахариды. Лиганд будет изменяться в зависимости от типа целевой доставки. Например, рецептор-проводимая доставка может достигаться посредством, но без ограничения, применения лиганда фолиевой кислоты, в то время как доставка антисмысловых олигонуклеотидов может достигаться посредством применения, но без ограничения, трансферринового лиганда. Лиганд может присоединяться к сополимеру изобретения известными способами.

Другим воплощением изобретения является способ получения линейного сополимера циклодекстрина. Согласно изобретению, сополимер линейного циклодекстрина изобретения может быть получен совместной полимеризацией предшественника циклодекстринового мономера, дизамещенного подходящими уходящими группами, с предшественником сомономера А, который способен замещать уходящие группы. Уходящие группы, которые могут быть одинаковыми или разными, могут представлять собой любую уходящую группу, известную в данной области, которая может подвергаться замещению в процессе совместной полимеризации с предшественником сомономера А. В предпочтительном воплощении линейный сополимер циклодекстрина может быть получен йодированием предшественника циклодекстринового мономера с получением предшественника дийодированного циклодекстринового мономера и совместной полимеризацией предшественника дийодированного циклодекстринового мономера с предшественником сомономера А с получением линейного сополимера циклодекстрина, содержащего повторяющееся элементарное звено формулы Ia, Ib или их сочетание, которые описаны выше. В предпочтительном воплощении способа получения линейного сополимера циклодекстрина данного изобретения йодирование предшественника циклодекстринового мономера, как описано выше, проводится с получением дийодированного предшественника циклодекстринового мономера формулы IVa, IVb, IVc или их смеси:

Дийодированный циклодекстрин может быть получен любыми известными методами. (Tabushi et al., J. Am. Chem. 106, 5267-5270 (1984); Tabushi et al., J. Am. Chem. 106, 4580-4584 (1984)). Например, -циклодекстрин может подвергаться взаимодействию с бифенил-4,4'-дисульфонилхлоридом в присутствии безводного пиридина с образованием -циклодекстрина, блокированного бифенил-4,4'-дисульфониилхлоридом, который затем может подвергаться взаимодействию с йодидом калия с получением дийод--циклодекстрина. Предшественник циклодекстринового мономера йодируется только в двух положениях. Посредством сополимеризации дийодированного предшественника циклодекстринового мономера с предшественником сомономера А, как описано выше, может быть получен линейный полимер циклодекстрина, содержащий повторяющееся звено формулы Ia, Ib или их сочетания, что также описано выше. Если это приемлемо, то йод или йодные группы могут замещаться другими известными уходящими группами.

Кроме того, согласно изобретению йодные группы или другая подходящая уходящая группа могут(жет) замещаться группой, которая позволяет взаимодействовать с предшественником сомономера А, как описано выше. Например, предшественник дийодированного циклодекстринового мономера формулы IVa, IVb, IVc или их смесь может подвергаться реакции аминирования с образованием предшественника диаминированного циклодекстринового мономера формулы Va, Vb, Vc или их смеси:

Предшественник диаминированного циклодекстринового мономера может быть получен любым известным способом. (Tabushi et al. Tetrahedron Lett. 18:1527-1530 (1977); Mungall et al., J. Org. Chem. 1659-1662 (1975)). Например, дийод--циклодекстрин может подвергаться взаимодействию с азидом натрия и затем восстанавливаться с образованием диамино--циклодекстрина.

Предшественник циклодекстринового мономера аминируется только в двух положениях. Предшественник диаминированного циклодекстринового мономера может затем подвергаться сополимеризации с предшественником мономера А, как описано выше, для получения линейного сополимера циклодекстрина, содержащего повторяющееся элементарное звено формулы Ia, Ib или их сочетание, что также описано выше. Однако аминофункциональность диаминированного предшественника циклодекстринового мономера необязательно присоединяется непосредственного к циклодекстриновому фрагменту. Альтернативно, аминофункциональность может вводиться посредством замещения атома йода или других подходящих уходящих групп предшественника циклодекстринового мономера фрагментами, содержащими аминогруппу, такими как, например, -SCH ₂ CH₂NH₂, с образованием предшественника диаминированного циклодекстринового мономера формулы Vd, Ve, Vf или их смеси.

Линейный сополимер циклодекстрина данного изобретения также может быть получен восстановлением линейного окисленного сополимера циклодекстрина данного изобретения, как описано ниже. Этот способ может осуществляться, если сомономер А не содержит фрагмента, способного подвергаться восстановлению, или группы, такой как, например, дисульфидный мостик.

Согласно данному изобретению линейный сополимер циклодекстрина по данному изобретению может подвергаться окислению таким образом, чтобы вводить, по меньшей мере, один мономер окисленного циклодекстрина в сополимер так, чтобы мономер окисленного циклодекстрина являлся составной частью главной цепи макромолекулы полимера. Линейный сополимер циклодекстрина, который содержит по меньшей мере один мономер окисленного циклодекстрина, называется линейным сополимером окисленного циклодекстрина. Циклодекстриновый мономер может быть окислен либо на стороне вторичных гидроксильных групп либо на стороне первичных гидроксильных групп циклодекстринового фрагмента.

Если в линейном сополимере окисленного циклодекстрина изобретения присутствует несколько мономеров окисленного циклодекстрина, то могут присутствовать одинаковые или разные мономеры циклодекстрина, окисленные на стороне первичных гидроксильных групп или вторичных гидроксильных групп, либо на обеих сторонах. Например, линейный сополимер окисленного циклодекстрина с окисленными вторичными гидроксильными группами содержит, например, по меньшей мере одно элементарное звено формулы VIa или VIb:

В формулах VIa и VIb С представляет собой замещенный или незамещенный мономер окисленного циклодекстрина, и А представляет собой сомономер, соединенный, например, ковалентой связью с окисленным циклодекстрином С. Кроме того, в формулах VIa и VIb окисление вторичных гидроксильных групп приводит к раскрытию кольца циклодекстринового фрагмента и образованию альдегидных групп.

Линейный сополимер окисленного циклодекстрина может быть получен окислением линейного сополимера циклодекстрина, как описано выше. Окисление линейного сополимера циклодекстрина может проводиться с помощью известных методов окисления. (Hisamatsu et al., Starch 44:188-191 (1992)). Предпочтительно используется такой окислитель, как, например, периодат натрия. Квалифицированному специалисту понятно, что в стандартных условиях окисления степень окисления из расчета на полимер может изменяться или может быть изменена. Таким образом, в одном воплощении изобретения линейный окисленный сополимер данного изобретения может содержать один мономер окисленного циклодекстрина. В другом воплощении по существу все или все циклодекстриновые мономеры сополимера будут окисленными.

Другой способ получения линейного сополимера окисленного циклодекстрина изобретения включает окисление исходного дийодированного или диаминированного мономера циклодекстрина, как описано выше, с образованием исходного окисленного дийодированного или диаминированного циклодекстринового мономера и сополимеризацию предшественника окисленного дийодированного или диаминированного циклодекстринового мономера с предшественником сомономера А. В предпочтительном воплощении предшественник окисленного дийодированного циклодекстринового мономера формулы VIIa, VIIb, VIIc или их смесь:

может быть получен(а) окислением предшественника дийодированного циклодекстринового мономера формул IVa, IVb, IVc или их смеси, как описано выше. В другом предпочтительном воплощении предшественник окисленного диаминированного циклодекстринового мономера формул VIIIa, VIIIb, VIIIc или их смесь:

может быть получен(а) аминированием предшественника окисленного дийодированного циклодекстринового мономера формул VIIa, VI Ib, VIIc или их смеси, как описано выше. В еще одном предпочтительном воплощении предшественник окисленного диаминированного циклодекстринового мономера формул IXa, IXb, IXc или их смесь:

может быть получен(а) замещением йода или других подходящих уходящих групп предшественника окисленного циклодекстринового мономера, дизамещенного йодом или другой подходящей уходящей группой, фрагментом, содержащим аминогруппу, например -SCH ₂CH₂NH₂.

Альтернативно, предшественник окисленного дийодированного или диаминированного циклодекстринового мономера, как описано выше, может быть получен окислением предшественника циклодекстринового мономера с образованием предшественника окисленного циклодекстринового мономера и последующим дийодированием и/или диаминированием окисленного циклодекстринового мономера, как описано выше. Как описано выше, циклодекстриновый фрагмент может быть модифицирован другими уходящими группами, отличными от группы йода, и другими функциональностями, содержащими аминогруппу. Предшественник окисленного дийодированного или диаминированного циклодекстринового мономера может затем подвергаться сополимеризации с предшественником сомономера А, как описано выше, с образованием линейного сополимера окисленного циклодекстрина данного изобретения.

Линейный сополимер окисленного циклодекстрина может также подвергаться дополнительной модификации посредством присоединения к сополимеру по меньшей мере одного лиганда. Лиганд описан выше.

В предпочтительном воплощении изобретения линейный сополимер циклодекстрина или линейный сополимер окисленного циклодекстрина содержит на конце по меньшей мере один предшественник сомономера А или гидролизованный продукт предшественника сомономера А, которые описаны выше. В результате того, что сополимер циклодекстрина заканчивается по меньшей мере одним предшественником сополимера А, по меньшей мере одна свободная функциональная группа, как описано выше, находится на линейном сополимере циклодекстрина или на линейном сополимере окисленного циклодекстрина. Например, функциональная группа может быть кислотной группой или группой, которая может подвергаться гидролизу с получением кислотной группы. Согласно данному изобретению функциональная группа может подвергаться дополнительной химической модификации, если это необходимо, для улучшения свойств циклодекстринового сополимера, таких как, например, коллоидная стабильность или эффективность трансфекции. Например, функциональная группа может модифицироваться посредством взаимодействия с PEG с образованием сополимера циклодекстрина с концевой PEG группой для повышения коллоидной стабильности или с гистидином для получения сополимера циклодекстрина с концевой группой имидазола для повы