Таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, и способ ее производства

Таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, и способ ее производства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к созданию таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, которую получают равномерным смешиванием сахарида с низкой точкой плавления с таблеточной массой так, чтобы образовался мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя через продукт плавления и затем затвердевания сахарида с низкой точкой плавления. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, который состоит из (а) способа, посредством которого таблеточные исходные материалы, включающие лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя, прессуют под низким давлением, требуемым для создания формы таблетки, (b) способа, посредством которого прессованный продукт, полученный по способу (а), нагревают, по крайней мере, до температуры, при которой названный сахарид с низкой точкой плавления расплавляется, и (с) способа, по которому прессованный продукт, полученный по способу (b), охлаждают, по крайней мере, до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления затвердевает.

В последние годы разработан целый ряд таблеток, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, которые пожилые люди и дети могут использовать без воды. Например, в техническом описании проспекта международной предварительной заявки WO 95/20380 (соответствует патенту США 5576014, патенту Японии №3122141) описывают таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, полученную грануляцией сахарида с низкой пластичностью с сахаридом с высокой пластичностью и затем прессованием отливки полученного продукта грануляции с помощью обычной таблетировочной машины. Упомянутое изобретение характеризуется тем, что сахарид с высокой пластичностью как связующее вещество распыляют и покрывают и/или гранулируют с сахаридом с низкой пластичностью; также представляют изобретение, в случае которого можно осуществлять увлажнение и высушивание, если требуется дополнительная прочность таблеток. В качестве сахаридов с низкой пластичностью рассматривают лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, ксилит и тому подобное, а мальтозу, мальтит, сорбит, лактосахарозу и тому подобное рассматривают как сахариды с высокой пластичностью. Кроме того, в техническом проспекте международной предварительной заявки WO 99/47124 описывают таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, которая получена увлажнением и высушиванием формованного изделия после прессования продукта грануляции, который получен растворением и/или суспендированием сахарида, который может становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, и распылением и покрытием и/или гранулированием продукта на лекарственном средстве и/или сахариде, или после прессования аморфного сахарида, которая получена растворением и/или суспендированием лекарственного средства, разбавителя и сахарида, который становится аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, и высушиванием распылением полученного раствора и/или суспензии. Это изобретение характеризуется тем, что прессование осуществляют, используя сахарид, который может переходить в аморфное состояние, а затем прессованное изделие увлажняют и высушивают для того, чтобы связать таблеточные исходные вещества, такие как лекарственное средство и сахарид и тому подобное. То есть данное изобретение отличается особым прессованием лекарственного средства, разбавителя и сахарида, который может переходить в аморфное состояние, после прессования сахарид, способный становиться аморфным, переходит в аморфное состояние и затем кристаллизуется в таблетке в результате увлажнения и высушивания для увеличения прочности таблетки. В названном изобретении маннит, мальтит, эритрит, ксилит и тому подобное рассматривают как сахарид (кристаллический сахарид), алактозу, сахарозу, глюкозу, сорбит, мальтозу, трегалозу, лактит, фруктозу и тому подобное рассматривают как сахарид, который может становиться аморфным (сахарид, который кристаллизуется в результате увлажнения и высушивания после перехода в аморфное состояние). Оказалось, что с помощью описанных способов достигается достаточная для практического применения прочность таблеток, хотя остается несколько важных проблем, однако принимая во внимание факт, что по сравнению с обычными фармацевтическими таблетками для перорального применения, таблетки оказалась до некоторой степени ниже, в частности, когда использовали автоматическое устройство для упаковки дозированных форм, сохраняется необходимость дальнейшего увеличения прочности таблеток и снижения хрупкости.

Кроме того, в патенте Kokai Японии №11-35451 описывают таблетку, дезинтегрирующуюся в щечном кармане, и способ ее производства, характеризующийся тем, что лекарственный активный компонент, сахарид и вещество с низкой точкой плавления, такое как полиэтиленгликоль и тому подобное, смешивают, полученную смесь таблетируют под низким давлением и полученные таблетки нагревают до температуры, при которой упомянутое вещество с низкой точкой плавления расплавляют и потом охлаждают. Однако не существует никакого описания или указания на специальные способы увеличения таблеточной прочности и снижения хрупкости таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство и сахарид, который является основным компонентом исходных материалов фармацевтического препарата. Кроме того, в техническом проспекте международной предварительной заявки WO 93/13758 (соответствует патенту Японии №2640570) рассматривают способ производства таблетки повышенной прочности, включающий (а) способ, по которому водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, по крайней мере, 1 наполнитель и фармацевтически активный агент смешивают и прессуют в таблетку, (b) способ, по которому вышеупомянутое водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, расплавляют в вышеупомянутой таблетке, и (с) способ, при котором вышеупомянутое водорастворимое связующее вещество, способное плавиться, затвердевает. Согласно описанному способу, как установлено, точка плавления водорастворимого связующего вещества, способного плавиться, обычно составляет 38~62°С. Поэтому имеется возможность для дальнейшего улучшения стабильности свойств фармацевтического препарата, так как существует вероятность, что прочность и время дезинтегрирования таблетки в щечном кармане будут изменяться в результате повторного плавления связующего вещества в период времени, когда фармацевтический препарат, в котором используют связующее вещество с указанной температурой плавления, хранят в месте, которое должным образом не проветривается летом и так далее. Кроме того, появляется тенденция к замедленному растворению в щечном кармане и пролонгированному времени дезинтегрирования в щечном кармане при применении полимеров, таких как полиэтиленгликоль и тому подобное, и гидрофобных фильтров, таких как сложный эфир сахарозы и тому подобное, которые описывают как водорастворимые связующие вещества, способные плавиться. Следовательно, с медицинской точки зрения сохраняется необходимость дальнейших разработок новых способов производства, которые позволят увеличить таблеточную прочность и снизить хрупкость таблеток, или улучшить стабильность свойств фармацевтического препарата, включая время дезинтеграции в щечном кармане, и сохраняется потребность в таблетках, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, полученных по разработанным способам.

Между прочим в патенте США 6083438 (соответствует патенту Kokai Японии №11-113525) описывают изобретение, имеющее отношение к наполнителю для прямого таблетирования, который получали нагреванием при температуре, при которой два определенных сахарида оказываются эвтектическими, такие как эритрит и сорбит и тому подобные, а затем охлаждением и распылением полученного продукта, и таблеткам, полученным с таким наполнителем. Данное изобретение представляют технологию производства вышеупомянутого наполнителя посредством способа грануляции расплава, при котором выбирают полиол, который оказывается эвтектическим с эритритом, с целью введения в состав таблетки для обычного орального применения. Тем не менее в упомянутой публикации не описана или не представлена таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, имеющая пористую структуру, которую получают за счет образования мостика между частицами через продукт плавления и затвердевания сахарида с низкой точкой плавления только после таблетирования под низким давлением.

При описанных обстоятельствах, в результате интенсивных исследований заявители успешно завершили данное изобретение, установив по предшествующему уровню техники, что (1) сахариды с низкой пластичностью, то есть сахариды, которые функционируют как наполнитель и не функционируют как связующее вещество, являются сахаридами, которые увеличивают прочность таблетки посредством образования “межчастичного” мостика между частицами лекарственного средства и/или разбавителя в результате термообработки так, чтобы сами частицы прочно приклеивались к друг другу (например, эритрит), кроме того, (2) сахариды, которые не переходят в аморфное состояние, то есть сахариды, которые функционируют как наполнитель и не функционируют как связующее вещество, являются сахаридами, которые увеличивают прочность таблеток, образуя при термообработке “межчастичный” мостик между частицами лекарственного средства и/или разбавителя так, чтобы сами частицы прочно склеивались с друг другом (например, эритрит и мальтит), и, кроме того, (3) таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, с повышенной таблеточной прочностью и сниженной хрупкостью может быть быстро изготовлена например, в результате прессования продукта грануляции, который получают, используя два сахарида с различными температурами точек плавления, например, распылением, чтобы нанести и гранулировать “сахарид с низкой точкой плавления” как связующее вещество на “сахариде с высокой точкой плавления”, затем нагреванием, чтобы расплавить только “сахарид с низкой точкой плавления”, и образованием “межчастичного” мостика между частицами лекарственного средства и/или “сахарида с высокой точкой плавления” через продукт плавления и затвердевания “сахарида с низкой точкой плавления” так, чтобы сами частицы прочно склеивались с друг другом.

То есть настоящее изобретение представляет:

1. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, содержащую лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, которую получают равномерным смешиванием сахарида с низкой точкой плавления с таблеточной массой и в которой образованы мостики между частицами вышеупомянутого лекарственного средства и/или вышеупомянутого разбавителя через продукт плавления и затем затвердевания сахарида с низкой точкой плавления,

2. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.1, в которой сахарид с низкой точкой плавления является сахаридом, точка плавления которого оказывается, по крайней мере, на 10°С ниже, чем точка плавления лекарственного средства и разбавителя,

3. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенным п.п.1 или 2, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы и их гидратов,

4. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 3, в которой количество сахарида с низкой точкой плавления составляет от 0,5 до 25%, мас./мас., от лекарственного средства и/или разбавителя,

5. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 4, в которую, кроме того, добавлено связующее вещество,

6. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 5, в которой разбавитель представляет собой сахарид с относительно более высокой точкой плавления, чем у сахарида с низкой точкой плавления по вышеприведенным пп. с 1 по 4,

7. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.6, в которой сахарид с высокой точкой плавления по вышеприведенному п.6, представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, мальтита, маннита, сахарозы, лактозы и их гидратов,

8. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане по вышеприведенному п.7, в которой сахарид с высокой точкой плавления по вышеприведенному п.7 представляет собой один или два или более сахаридов, выбранных из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы и их гидратов,

9. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 8, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой трегалозу и/или эритрит, а сахарид с высокой точкой плавления представляет собой маннит и/или лактозу,

10. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.9, в которой сахарид с низкой точкой плавления представляет собой эритрит, а сахарид с высокой точкой плавления представляет собой маннит,

11. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.5, в которой сахарид с высокой пластичностью и/или водорастворимый полимер является частью связующего вещества,

12. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.11, в которой связующее вещество представляет собой мальтит и/или сополивидон,

13. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 12, в которой пористость составляет от 10 до 80%,

14. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.13, в которой пористость составляет от 20 до 50%,

15. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 14, в которой твердость таблетки составляет 3 кПа или выше, а хрупкость составляет 1% или меньше,

16. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.15, в которой твердость таблетки составляет 4 кПа или выше, а хрупкость составляет 0,8% или меньше,

17. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по вышеприведенному п.16, в которой хрупкость составляет 0,5% или меньше,

18. таблетку, быстро дезинтегрирующуюся в щечном кармане, по любому из вышеприведенных п.п. с 1 по 17, в которой количество добавленного лекарственного средства является, по крайней мере, эффективным количеством с точки зрения лечения и составляет не более 80%, мас. от массы таблетки,

19. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, содержащей лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, который включает в себя: (а) способ, по которому исходные таблеточные материалы/ включающие лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой

точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, прессуют под низким давлением, необходимым для поддержания формы таблетки, (b) способ, по которому прессованный продукт, полученный по способу (а), нагревают, по крайней мере, до температуры, при которой сахарид с низкой точкой плавления будет плавиться, и (с) способ, по которому прессованный продукт, полученный по способу (b), охлаждают, по крайней мере, до температуры, при которой расплавленный сахарид с низкой точкой плавления затвердевает,

20. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, физически смешивают, чтобы получить таблеточные исходные материалы,

21. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, сахарид с низкой точкой плавления растворяют и/или суспендируют в фармацевтически приемлемом растворителе и распыляют как связующее вещество для покрытия и/или грануляции, чтобы получить таблеточные исходные материалы,

22. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, сахарид с низкой точкой плавления смешивают с лекарственным средством и разбавителем в виде частиц и/или порошка и осуществляют грануляцию, используя раствор связующего вещества, чтобы получить таблеточные исходные материалы,

23. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (а) по вышеупомянутому п.19, таблеточное исходное сырье прессуют под давлением таблетирования от 25 до 800 кг/штамп,

24. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, по которому посредством способа (b) по вышеупомянутому п.19 нагревание проводили при температуре между точкой плавления сахарида с низкой точкой плавления и точкой плавления лекарственного средства и разбавителя,

25. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.19, который, кроме того, включает в себя способ (d), по которому прессованный продукт увлажняют и высушивают,

26. способ производства таблетки, быстро дезинтегрирующейся в щечном кармане, по вышеприведенному п.25, при котором способ (d) вышеупомянутого п.25 применяют между способом (а) и способом (b) или после способа (с).

Таблетка настоящего изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, характеризуется тем, что она содержит лекарственное средство, разбавитель и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства и вышеупомянутого разбавителя, или таблетка содержит лекарственное средство и сахарид с относительно более низкой точкой плавления, чем у вышеупомянутого лекарственного средства, и только сахарид с относительно низкой точкой плавления плавится и затвердевает, и образуется мостик через полученный продукт плавления и затвердевания, особенно в том случае, когда таблетка имеет пористую структуру. Что касается различных таблеток, быстро дезинтегрирующихся в щечном кармане, которые были разработаны, эта особенность улучшает прочность и хрупкость таблеток, когда сравнивали с обычными таблетками, быстро дезинтегрирующимися в щечном кармане, при создании пористой структуры, таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, проявляет прекрасное действие, характеризующееся способностью улучшать таблеточную прочность (3 кПа или выше, предпочтительно 4 кПа или выше) и сохранять низкую хрупкость (1% или менее, предпочтительно 0,8% или меньше, более предпочтительно 0,5% или меньше) таблетки, сделанной, главным образом, из того же типа сахарида, в то же время сохраняя быструю дезинтеграцию в щечном кармане (приблизительно менее 1 минуты, предпочтительно менее 40 секунд, более предпочтительно менее 30 секунд).

Используемое в данном изобретении выражение “таблетка, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане”, подразумевает таблетку, которая расщепляется в щечном кармане менее чем за 1 минуту (предпочтительно приблизительно менее, чем за 40 секунд, более предпочтительно менее чем за 30 секунд) в основном только слюной, без запивания водой при приеме таблетки.

Используемый в данном изобретении термин “равномерно” означает состояние, когда сахарид с низкой точкой плавления равномерно распределен в целом в таблетке, то есть в состоянии, когда не наблюдается никакого “не-распределения”. На чертеже представлены некоторые аспекты, однако данное изобретение не ограничено этими аспектами.

Термин “образование межчастичного мостика” в данном изобретении означает состояние, когда частицы лекарственного средства и/или разбавителя прикрепляются к друг другу через продукт плавления и затвердевания сахарида с относительно более низкой точкой плавления, чем у лекарственного средства и разбавителя.

Выражение данного изобретения “форма таблетки сохраняется” означает, что по существу не сделано никаких “трещин” или “дефектов” в фармацевтической таблетке для орального применения, как обычно при ручном изготовлении.

“Точка плавления” сахарида данного изобретения означает температуру, при которой используемый в данном изобретении сахарид с низкой точкой плавления начинает плавиться.

“Нагревание” в данном изобретении означает доведение температуры сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, до его точки плавления или выше.

“Охлаждение” в данном изобретении подразумевает доведение температуры сахарида с низкой точкой плавления, используемого в данном изобретении, до его точки плавления или ниже для затвердевания.

Таблетка данного изобретения, быстро дезинтегрирующаяся в щечном кармане, и способ ее производства будут теперь описаны подробно.

Для лекарственного средства, используемого в данном изобретении, не существует никаких ограничений, поскольку оно является активным компонентом, который эффективен с точки зрения лечения, или активным компонентом, который эффективен а плане профилактики. Примерами фармацевтически активного компонента являются снотворные седативные средства, сониндуцирующие агенты, противотревожные средства, противоэпилептические средства, антидепрессанты, противопаркинсонические лекарственные средства, психоневротические средства, лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему, местноанестезирующие средства, миорелаксанты, лекарственные средства, действующие преимущественно на вегетативную нервную систему, жаропонижающие, аналгезирующие противовоспалительные средства, антиспазматические средства, средства против головокружения, карбиотоники, антиаритмические средства, диуретики, гипотензивные средства, вазоконстрикторы, вазодилататоры, лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, средства против гиперлипидемии, средства, стимулирующие дыхание, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, противокашлевые отхаркивающие средства, бронхолитические средства, противодиарейные средства, лекарственные средства, контролирующие функцию кишечника, средства, действующие на пептические язвы, лекарственные средства, повышающие функциональную активность желудка, антациды, слабительные средства, желчегонные средства, лекарства, действующие на желудочно-кишечный тракт, адренокортикальные гормоны, гормоны, лекарственные средства, применяемые для мочеполовой системы, витамины, кровоостанавливающие средства, лекарственные средства, применяемые при заболеваниях печени, средства, используемые при подагре, лекарственные средства, применяемые при диабете, противогистаминные препараты, антибиотики, противобактериальные препараты, противоопухолевые препараты, химиотерапевтические средства, средства, применяемые при полисимптомной простуде, общеукрепляющие средства, противоостеопорозные лекарственные средства и току подобные. Примерами приведенных лекарственных средств являются противовоспалительные, жаропонижающие спазмолитики или аналгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, иденсамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамин бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальций, напроксен, целекоксиб, вардекоксиб, трамадол и тому подобные; противоревматические лекарственные средства, такие как этодолак и тому подобные; противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, этамбутол хлорид и тому подобные; лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, такие как изосорбид нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барднидипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, дипиридамин, амринон, инденолол гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, респерин, амосулалол гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарбпин, тасосартан и тому подобные; психоневротические лекарственные средства, такие как хлорпромазин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперон гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, милнасивран, пероксетин, рисперидон, натрий вальпроат и тому подобные; антиэметики, такие как метоклопрамид, рамосетрон гидрохлорид, гранисетрон гидрохлорид, ондансетрон гидрохлорид, азасетрон гидрохлорид и тому подобные; противогистаминные препараты, такие как хлорфенирамин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид и тому подобные; витамины, такие как тиамин нитрат, токоферол гидрохлорид, сикотиамин, пиридоксаль фосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота, никотинамид и тому подобные; противоподагрические лекарственные средства, такие как аллопуринол, колхицин, пробенамид и тому подобные; лекарственные средства, применяемые при паркинсонизме, такие как леводопа, селегилин и тому подобные; снотворные седативные средства, такие как амобарбитал, бромварелилмочевина, мидазолам, хлоралгидрат; противоопухолевые лекарственные средства, такие как фторурацил, кармофур, акларубицин гидрохлорид и тому подобные; противоаллергические лекарственные средства, такие как бузоидефедрин, терфенадин и тому подобные; антидепрессанты, такие как фенилпропаноламин, эфедрины и тому подобные; лекарственные средства, используемые для лечения диабета, такие как ацетексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин, глибизид и тому подобные; диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид, триатерен и тому подобные; бронхолитические средства, такие как аминофиллин, формотеролфумарат, теофиллин и тому подобные; противокашлевые средства, такие как кодеин фосфат, носкапин, димеморфан фосфат, декстрометорфан и тому подобные; противоаритмические лекарственные средства, такие как хинидин нитрат, дигитоксин, пропафенон гидрохлорид, прокаинамид и тому подобные; поверхностно-анестезирующие средства, такие как аминоэтилбензоат, лидокаин, дибукаин гидрохлорид и тому подобные; противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этосукцимид, примидон и тому подобные; синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизоны, преднизолон, триамцинолон, бетаметазон и тому подобные; лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт, такие как фамотидин, ранитидин гидрохлорид, диметизон, сукральфат, сульпирид, тепронон, праунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол, лансопразол и тому подобные; лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприд гидрохлорид, бифермеран гидрохлорид, кальций гомопантотенат и тому подобные; средства, используемые для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин нитрий, синвастатин, ловастатин, превастатин, аторвастатин и тому подобные; антибиотики, такие как ампициллин фтализилгидрохлорид, цефотетан, йосамицин и тому подобные; ВРН-терапевтические средства, такие как тамсулозин, доксазоцин мезилат, теразосин гидрохлорид и тому подобные; противоастматические средства, такие как пранрукаст, зафирлукаст, албутерол, амброзол, будесонид, левербутерол и тому подобные; лекарственные средства, производные простагландина I для улучшения периферической циркуляции, такие как велапрост натрий и тому подобные; антитромботические, гипотензивные средства для сердечной недостаточности, средства для лечения различных осложнений диабета, средства для лечения пептической язвы, препараты для лечения кожных язв, средства для лечения гиперлипидемии, противоастматические средства и тому подобные. Можно использовать лекарственное средство в свободной форме или в виде любой соли, которая является фрамацевтически приемлемой. Кроме того, можно применять 1 средство или 2 или более лекарственных средств.

Относительно количества упомянутого лекарственного средства не существует никаких ограничений, поскольку оно составляет такое количество, которое обычно используют для лечения, однако, по крайней мере, оно является эффективным количеством и составляет не более 80%, мас./мас., массы таблетки, предпочтительно, по крайней мере, является эффективным количеством с точки зрения лечения и составляет не более 70%, мас./мас., массы таблетки. Согласно данному изобретению, достигнута достаточная прочность таблетки при сохранении пористой структуры и поэтому оказывается возможным увеличение количества лекарственного средства, которое добавляют в зависимости от массы таблетки. Кроме того, если диаметр частицы лекарственного средства является большим, возникает “ощущения песка” при дезинтеграции в щечном кармане и поэтому предпочтителен средний диаметр частиц 250 мкм или меньше. Если средний диаметр частиц лекарственного средства составляет 250 мкм или больше, обычно такое средство используют после измельчения до размера частиц среднего диаметра приблизительно от 1 до 200 мкм, предпочтительно после измельчения до размера среднего диаметра частиц приблизительно от 5 до 100 мкм, более предпочтительно после измельчения до размера среднего диаметра частиц от 5 до 30 мкм, используя соответствующее устройство для измельчения, такое как молотковая дробилка, шаблонная мельница и струйная мельница и тому подобные.

Кроме того, если лекарственное средство данного изобретения оказывается средством с горьким вкусом и/или плохой текучестью, его можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем, который уменьшает горький вкус лекарства или может улучшить текучесть лекарственного средства. Примерами упомянутого носителя являются полимерные вещества, включающие в себя водо-нерастворимые полимеры, полимеры, растворимые в желудке, полимеры, растворимые в кишечнике, воскоподобные вещества и подобные им вещества. Примерами водонерастворимых полимеров являются простой водонерастворимый целлюлозный эфир, такой как этилцеллюлоза, авкакоат (торговое название, Asahi Kasei) и тому подобные, водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер хлорида этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмония-этилметакрилата (например, торговое название: Эудрагит RS (Eudragit), Эудрагит RS30D, Rohm), сополимер метилметакрилата-этилакрилата (например, Эудрагит NE30D, Rohm), и тому подобные. Примерами полимеров, растворимых в желудке, являются растворимые в желудке производные поливинила, такие как поливинилацеталь-диэтиламиноацетат и тому подобные, растворимые в желудке сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилат-бутилметакрилат-диметиламиноэтилметакрилат (например, торговое название Эудрагит Е, Rohm) и тому подобные. Примерами растворимых в кишечнике полимеров являются растворимые в кишечнике производные целлюлозы, такие как ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцелпюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и тому подобные, растворимые в кишечнике сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты (например, торговое название: Эудрагит L, Rohm), сополимер LD метакриловой кислоты (например, торговое название: Эудрагит L30D-55, Rohm) и тому подобные. Примерами воскоподобных веществ являются твердые масла и жиры, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное кокосовое масло, талловое масло и тому подобные, высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и тому подобные, высшие спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт и тому подобные. При этом рН-независимый водонерастворимый полимер является предпочтительным, более предпочтительными являются простой водо-нерастворимый целлюлозный эфир или водонерастворимый сополимер акриловой кислоты, и особо предпочтительными являются этилцеллюлоза (в идеальном случае, Аквакоат (торговое название водной дисперсии этилцеллюлозы) или сополимер этилакрилат-метилметакрилат-хлорированный триметиламмонийэтилметакрилат (в идеальном случае Эудрагит RS30D (торговое название)) является особо предпочтительным. При необходимости к носителю данного изобретения также может быть добавлен пластификатор. Примерами упомянутого пластификатора являются триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацат, ацетилированный моноглицерид, Эудрагит NE30D (торговое название Rohm) и тому подобные. Кроме того, текучесть лекарственных средств, которые не должны иметь горький вкус или неприятный запах, может быть улучшена, и кроме вышеупомянутых полимерных веществ, таких как водо-нерастворимые полимеры, растворимые в желудке полимеры, растворимые в кишечнике полимеры и тому подобных, или воскоподобных веществ и тому подобных, в данном случае в качестве носителя можно использовать водорастворимые полимеры, сахариды и тому подобные вещества. Примерами применяемых носителей являются водорастворимые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополивидон, поливиниловый спирт и тому подобные. Если необходимо, количество используемого в изобретении носителя можно корректировать в зависимости от того, насколько горьким или насколько жидким оказывается лекарственное средство. Однако обычно носитель составляет от 5 до 300%, мас/мас., предпочтительно от 10 до 100%, мас./мас., более предпочтительно от 20 до 100%, мас./мас. на лекарственное средство. Если лекарственное средство представляет собой фамотидином, носитель составляет 20-100%, мас./мас., предпочтительно 30-50%, мас./мас. на фамотидин. Кроме того, когда в данном изобретении используют лекарственное средство с длительным высвобождением, то оказывается предпочтительным, чтобы соответствующее лечение с пролонгированным высвобождением средства (например, ссылка на патент Японии №Hei 7-72129) осуществляли посредством

общепринятых способов с тем, чтобы были получены частицы, в зависимости от которых контролируется высвобождение лекарственного средства. Кроме того, так как таблетка данного изобретения распадается и растворяется в щечном кармане, лекарственное средство также может всасываться в щечном кармане, если оно представляет собой лекарство, которое абсорбируется слизистой оболочкой щечного кармана.

Относительно применяемого в данном изобретении разбавителя не существует никаких особых ограничений, поскольку он имеет относительно более высокую точку плавления, чем сахарид, который образует продукт плавления и затвердевания, используемый в данном изобретении, и он быстро дезинтегрируется в щечном кармане, если упомянутый разбавитель формируют в таблетку. В качестве примеров представлены сахариды с относительно более высокой точкой плавления, чем у сахарида, используемого в данном изобретении, неорганические вещества, такие как безводный фосфат кальция, выкристаллизованный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобные, кристаллическая целлюлоза (например, торговое название: авицел (Avicel) Asahi Kasei) и тому подобные. Сахариды с высокой точкой плавления являются предпочтительными. Сахариды с разностью температур точек плавления, по крайней мере, 10°С, предпочтительно сахариды с разностью температур точек плавле