Анестетическая композиция, включающая антагонист nmda и альфа-2 адренергический агонист

Анестетическая композиция, включающая антагонист nmda и альфа-2 адренергический агонист

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к новой композиции, которая способна оказывать один или несколько благоприятных терапевтических эффектов. В качестве примера новая композиция может обеспечить любой один или несколько эффектов, включающих общую анестезию, анальгезию, седативное действие с сохранением бодрствования и нейропротекцию.

Состояние общей анестезии охватывает несколько элементов, а именно, анальгезию (или нечувствительность к вредоносному стимулу), потерю сознания (гипнотическая реакция), ослабление реакций симпатической нервной системы на вредоносный стимул (симпатолизис), прерывание формирования памяти на неблагоприятные события и расслабление мышц.

Состояние общей анестезии обычно вызывается комбинацией нескольких лекарственных препаратов из различных фармакологических классов, поскольку в настоящее время ни один класс соединений в отдельности не обеспечивает идеальные свойства, которые требуются. Например, сильнодействующие летучие анестетические средства, такие как галогенизированные простые эфиры и галоалканы, могут подвергаться биологической трансформации в потенциально токсические агенты. Данные агенты также вызывают возбуждение после выхода из анестезии. Ингаляционные средства, такие как закись азота и ксенон, не считаются достаточно активными для использования в качестве монотерапии, в то время как седативные/снотворные средства (включая пропофол, бензодиазепины и Оарбитураты) лишены анальгетических свойств. Анальгетические средства либо вызывают тяжелое угнетение дыхания, требующее вспомогательной искусственной вентиляции легких (в случае применения опиоидов) или не дают гипнотической реакции (не опиоиды), в то время как периферически действующие мышечные релаксанты (например, векуроний и атракурий) не имеют ни анальгетических, ни снотворных свойств.

С учетом предшествующего уровня техники ясно, что имеется ряд недостатков, связанных с используемыми в настоящее время препаратами для общей анестезии. Во-первых, существует необходимость в специализированных системах доставки препаратов, в частности, для сильнодействующих летучих анестетиков. Эту необходимость можно избежать путем применения внутривенного пути введения (общая внутривенная анестезия, иначе известная как TIVA). Однако современные схемы TIVA неизбежно включают анальгетические средства (например, опиатные наркотики), которые вызывают угнетение дыхания, и снотворные средства (пропофол и барбитураты), которые вызывают подавление сердечной деятельности, требуя таким образом оборудования для вспомогательной искусственной вентиляции легких и вспомогательного кровообращения во время их применения. Во-вторых, прекращение клинического эффекта TIVA требует или биологической трансформации и/или выведения основных препаратов и их метаболитов, которые могут привести к проблемам, связанным с токсическим действием на органы. Другие недостатки данных препаратов (всех, кроме пропофола) включают длительный выход из анестезии, связанный с возбуждением, тошнотой и рвотой, высокий потенциал зависимости наряду с узким окном терапевтической эффективности. Наконец, существует также угроза для окружающей среды, связанная с разрушением озонового слоя закисью азота.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение усовершенствованной композиции для общего фармацевтического применения, в частности, для применения при анестезии.

Изложение существа изобретения

Аспекты настоящего изобретения представлены в сопровождающей формуле изобретения и в следующем описании.

Подробное описание

В широком аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическое средство, включающее антагонист NMDA и альфа-2 адренергический агонист.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает анестетик, включающий антагонист NMDA и альфа-2 адренергический агонист.

Неожиданно было обнаружено, что совместное введение антагониста NMDA рецепторов и альфа-2 адренергического агониста, предпочтительно в виде единой комбинации препаратов, не только усиливает эффективность отдельных соединений посредством синергического механизма, но также уменьшает вероятность неблагоприятных и нежелательных побочных эффектов, которые данные препараты могут вызвать при применении по отдельности.

Одним из существенных компонентов композиции является антагонист NMDA рецепторов.

Термин “антагонист” используется в его обычном смысле в данной области, т.е., химическое соединение, которое препятствует функциональной активации рецептора его агонистом (в данном случае NMDA).

NMDA рецептор (рецептор N-метил-D-аспартата) представляет собой основной подкласс рецепторов глутамата (самого важного возбуждающего нейромедиатора в центральной нервной системе млекопитающих). Важно, что активация NMDA рецепторов, как было показано, является центральным явлением, которое приводит к возникновению токсичности, приводящей к гибели нейронов при многих патологических состояниях, а также в результате гипоксии и ишемии после травмы головы, удара и после остановки сердца.

В данной области известно, что NMDA рецепторы играют важную роль во многих высших познавательных функциях, таких как память и обучение, а также в определенных ноцицептивных проводящих путях и в восприятии боли (Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994). Кроме того, определенные свойства NMDA рецепторов свидетельствуют о том, что они могут участвовать в обработке информации в головном мозге, которая лежит в основе сознания как такового.

Антагонисты NMDA рецепторов в контексте настоящего изобретения имеют преимущества по ряду причин, таких как следующие три специфические причины. Во-первых, антагонисты NMDA рецепторов обеспечивают глубокую анальгезию, являясь очень желательным компонентом общей анестезии и седативного действия.

Во-вторых, антагонисты NMDA рецепторов оказывают нейропротекторное действие во многих клинически относящихся к проблеме обстоятельств (включая ишемию, травму мозга, болевые нейропатические состояния и определенные типы судорог). В-третьих, антагонисты NMDA рецепторов обеспечивают значительную степень амнезии.

Композиция может включать один или несколько антагонистов NMDA рецепторов.

В отличие от известных ранее способов применения антагонистов NMDA рецепторов в практике общей анестезии было неожиданно обнаружено, что в композиции настоящего изобретения их применению нет серьезных препятствий, несмотря на их сопутствующие психотомиметические эффекты и другие нежелательные побочные эффекты. Проблемы предшествующего уровня техники, связанные с этим классом соединений, включали появление непроизвольных движений, стимуляцию симпатической нервной системы, нейротоксическое действие, которое они вызывали в высоких дозах (что существенно, поскольку антагонисты NMDA рецепторов имеют низкую активность в качестве общих анестетиков), угнетение миокарда, предсудороги при некоторых эпилептогенных состояниях, например, “нарастающем возбуждении” (Wlaz P et al., Eur.J.Neurosci. 1994; 6: 1710-1719). Сложности создания антагонистов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, также ограничивали их практическое применение.

Более детально, антагонисты NMDA рецепторов настоящего изобретения могут представлять собой конкурентные антагонисты, такие как 2-амино-5-фосфонопентаноат и 2-амино-7-фосфоногепаноат, или их производные или структурные аналоги. Антагонисты NMDA рецепторов могут также представлять собой неконкурентные антагонисты, такие как дизоцилпин, кетамин, НА-966 [(+/-)-3-амино-l-гидрокси-2-пирролидон] или их производные или структурные аналоги.

Предпочтительно, антагонист NMDA рецепторов представляет собой ксенон.

Преимущество применения инертного, летучего газа, такого как ксенон, в качестве средства для общей анестезии состоит в том, что его молекула может быстро выводиться через дыхание.

В этом отношении недавно было обнаружено, что ксенон (который быстро достигает равновесия в головном мозге) является NMDA антагонистом (Franks NP et al., Nature 1998;396:324), что делает его особенно привлекательным кандидатом в контексте настоящего изобретения.

Ксенон представляет собой химически инертный газ, анестетические свойства которого были известны в течение более чем 50 лет (Lawrence JH et al, J.Physiol. 1946; 105:197-204). Со времени его первого применения в хирургии (Cullen SC et al, Science 1951; 113: 580-582), ряд исследовательских групп показали, что он имеет отличный фармакологический профиль, включая отсутствие метаболических побочных продуктов, глубокую анальгезию, быстрое начало анестезии и выход из нее и минимальные воздействия на сердечно-сосудистую систему (Lachmann В et al., Lancet 1990; 335: 1413-1415; Kennedy RR et al, Anaesth. Intens. Care 1992; 20: 66-70; Luttropp HH et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 1994; 38: 121-125; Goto Т et al., Anesthesiology 1997; 86: 1273-1278; Marx Т et al., Br. J. Anaesth. 1997; 78: 326-327). Механистические исследования на культивируемых нейронах гиппокампа показали, что ксенон в концентрации 80%, который будет поддерживать хирургическую анестезию, снижает токи, активированные NMDA, до уровня, достигающего 60%. Это мощное ингибирование NMDA рецепторов объясняет некоторые из важных признаков фармакологического профиля и, вероятно, может способствовать анестетическому и анальгетическому эффектам этого инертного газа.

До настоящего времени существенной проблемой, которая препятствовала применению ксенона в качестве нового анестетика, была его высокая стоимость и необходимость применения сложного устройства для минимизации используемого объема (низкопоточные системы), наряду с необходимостью улавливания газа для повторного использования. Еще одной проблемой было то, что активность ксенона относительно низкая. Как следствие, предполагалось, что летучие общие анестетики могут солюбилизироваться в липидной эмульсии и вводиться внутривенно (Eger RP et al., Can.J.Anaesth. 1995; 42:173-176). В данной области известно, что местная анестезия может быть вызвана внутридермальной инъекцией микрокапелек общего анестетика в жидкой форме (Haynes DH, патенты США №№4725442 и 4622219). Обычно эти микрокапельки покрыты унимолекулярным фосфолипидным слоем и остаются устойчивыми в физиологически совместимых растворах. Аналогичный подход описан в недавно поданной заявке на патент, в которой предполагается возможность введения ксенона таким образом (Georgieff М, заявка на европейский патент №864329 А1).

Следует отметить, что в предшествующем уровне техники не раскрывалось и не предлагалось применение антагониста NMDA рецепторов с альфа-2 адренергическим агонистом в композиции, которая имела бы широкую применимость, особенно для использования в качестве анестетика, не говоря уже о неожиданных свойствах, связанных с ней.

Другим существенным компонентом композиции является альфа-2 адренергический агонист. Термин “агонист” используется в его обычном смысле в данной области, т.е., химическое соединение, которое функционально активирует рецептор, с которым оно связывается.

Альфа-2 адренергические рецепторы (адреноцепторы) повсеместно распределены в обеих нервных системах, а также во всех других системах в организме. Включая три различных подтипа рецепторов (называемых А, В и С), альфа-2 адреноцепторы активируются неизбирательными эндогенными адренергическими агонистами адреналином и норадреналином, которые также активируют шесть других подтипов адреноцепторов.

До настоящего времени интерес анестезиологов был сосредоточен на снижении потребностей в анестетиках, поскольку экспериментальные и клинические исследования показали, что альфа 2-агонисты оказывают мощный обезболивающий (Guo Т et al., Anesthesiology 1991; 75: 252-6) и анестетический эффекты. Считается, что гипнотическая реакция опосредована активацией альфа-2 адреноцепторов в locus coeruleus, в то время как анальгезия вызвана модуляцией ноцицептивного проводящего пути на уровне дорсального рога спинного мозга и в других участках, еще не полностью охарактеризованных (Guo T et al., там же).

Таким образом, в период, связанный с операцией, альфа-2 адренергические агонисты эффективны для снижения потребностей в анестетиках для летучих (Aho M et al., Anesthesiology 1991; 74: 997-1002), опиоидных (Ghignone M et al., Anesthesiology 1986; 64: 36-42) и снотворных агентов (Aantaa R et al., Anesthesiology 1990; 73: 230-5). Кроме того, альфа-2 адренергические агонисты также эффективны в качестве анксиолитических средств (Uhde TW et al, Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 170-7) и для обеспечения предоперационного седативного эффекта (Flaske JW et al., Anesthesiology 1987; 67: 11-9) в период, связанный с операцией.

Более конкретно, экзогенные альфа-2 агонисты, такие как дексмедетомидин, вызывают потерю сознания у экспериментальных животных активацией альфа-2А подтипа адреноцепторов (Lakhlani РР et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997; 94: 9950-9955) в дискретном участке в стволе головного мозга (Correa-Sales С et al., Anesthesiol 1992с; 76: 948-52). При активации своим агонистом этот самый подтип рецепторов также снижает тревогу (анксиолитическое действие) (Salonen M et al., Psychopharmacology 1992; 108: 229-234) и активность в симпатической нервной системе (симпатолизис). Альфа-2 агонисты являются также противосудорожными средствами при некоторых типах эпилептогенных расстройств (Halonen Т et al., Brain Res. 1995; 6932: 17-24) и являются нейропротекторами во время ишемических поражений (Maier С et al., Anesthesiology 1993; 79: 306-12).

Состояние сна, вызванное альфа-2 агонистом, может быть сразу устранено избирательными альфа-2 адренергическими антагонистами (например, йохимбином). Альфа-2 агонисты ослабляют возбуждение, связанное с выходом из состояния анестезии, вызванного летучими анестетическими агентами (Bruandet N et al., Anesth. Analg. 1998; 86: 240-5).

До настоящего времени применение агонистов альфа-2 адреноцепторов в общей анестетической практике тормозилось их недостаточной анестетической активностью и профилем побочных эффектов. Недостаточность их активности требует применения очень высоких доз, которые могут активировать не альфа-2А адреноцепторы, что приводит к сужению периферических сосудов с возрастанием артериального давления (Bloor ВС et al., Аnеsthesiology 1992; 77: 1134-1142) и снижением тканевой перфузии. Кроме того, альфа-2 агонисты являются также агентами, способствующими возникновению судорог, на некоторых моделях эпилепсии (“пентилентетразолевые” [ПТЗ] эпилептические приступы) (Mirski MA et al., Anesthesiology 1994; 81: 1422-8).

В данной области хорошо известно, что такие альфа-2 агонисты как клонидин и дексмедетомидин и при системном введении, и при нейроаксиальном введении облегчают боль у людей и на экспериментальных моделях животных. Альфа-2 агонисты вызывают анальгезию супраспинальным (Guo TZ et al., там же), а также местным спинальным действием (Eisenach J et al., Anesthesiol. 1993: 277-87). В отличие от местных анестетиков, альфа-2 агонисты не изменяют двигательную или сенсорную функцию, и, в отличие от опиатов, они не вызывают угнетения дыхания (Jarvis DA et al., Anesthesiology 1992; 76: 899-905) или не вызывают поведения в виде поиска наркотика (т.е. зависимость). В результате этих признаков альфа-2 адренергические агонисты являются привлекательными кандидатами для устранения боли, и они эффективны для уменьшения послеоперационного болевого синдрома (Bonnet F et al., Br J Anaesth 1989; 63: 465-9) и для облегчения боли в течение и после родов (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 640-6; Filos KS et al., Anesthesiology 1992; 77: 267-74).

Возможность длительного лечения альфа-2 агонистами по поводу хронических болевых синдромов была подвергнута ограниченному испытанию (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 647-52), но представляется очень перспективной (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1996; 85: 655-74). Клинические исследования, направленные на изучение длительности анальгезирующих эффектов эпидурального введения альфа-2 агонистов после длительного введения, еще предстоит провести, хотя в настоящее время высказываются мнения в защиту длительных периодов введения альфа-2 агонистов (Segal IS et al., Anesthesiology 1991; 74: 220-5) ввиду их потенциального благоприятного действия на каждой стадии связанного с операцией лечения хирургических больных. Однако биологически важные адаптации к непосредственным эффектам альфа-2 агонистов могут привести к уменьшению со временем эффекта препарата; это в целом именуется толерантностью. Хотя толерантность к седативным действиям клонидина развивается быстро и считается желательной при лечении гипертензии, она может уменьшить клиническую применимость альфа-2 агонистов для облегчения хронических болевых синдромов и длительного седативного эффекта в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) (Maze M, Redefining sedation. International Congress and Symposium, edited by Maze M, Morrison P. London, The Royal Society of Medicine Press, 1998, pp. 3-11). Устойчивость к анальгезирующему действию спинально вводимых альфа-2 агонистов может быть минимальной, поскольку длительное эпидуральное введение клонидина вызывало клинически приемлемую анальгезию для лечения хронического болевого синдрома в течение курса лечения (Eisenach JC et al., Anesthesiology 1989; 71: 640-6).

Композиция настоящего изобретения может включать один или несколько альфа-2 адренергических агонистов.

Альфа-2 агонистом настоящего изобретения может быть клонидин (который может продаваться в виде препаратов под названием Catapress™ Boehringer Ingelheim; Duraclon™ Roxanne). Клонидин, прототипный альфа-2 адренергический агонист, применялся в качестве антигипертензивного средства с начала 1970-х г.г. ввиду его симпатолитических свойств. Эти симпатолитические, а также анксиолитические свойства использовались при применении клонидина для облегчения синдрома отмены наркотиков и/или алкоголя (Gold MS et al., Psychiatr.Clin. North Am. 1993; 16: 61-73). Позднее он применялся в качестве анальгетика и седативного средства в связи с хирургическим лечением (Kamibayashi Т et al, Current Opinion in Anaesthesiology 1996; 9: 323-327) и для лечения психологических состояний, таких как расстройство в виде гиперактивности с дефицитом внимания (van der Meere J et al., J. Child Psychol. Psychiatry 1999; 40: 291-8). В частности, было показано, что клонидин при добавлении к средствам для местной анестезии увеличивает анальгезирующие эффекты гораздо в большей степени, чем при системном введении аналогичной дозы (Bernard JM et al., Can Anaesthesiol 1994; 42 [2]: 223-8). Этот эффект, вероятно, является следствием местной концентрации клонидина. Кроме того, экстрадуральное введение клонидина еще даже более эффективно, чем системное введение, по меньшей мере, при инъекции высоких доз.

Кроме того, или как альтернатива, альфа-2 агонист настоящего изобретения может представлять собой детомидин, медетомидин, дексомедетомидин (который может продаваться в виде Primadex, Abbott Labs.), бримонидин (который может продаваться в виде Alphagan, Allergon), тизанидин, мивазерол (UCB-Pharma, Belgium), гуанабенз (который может продаваться в виде Wytensin™, Wyeth Ayerst), гуанфацин (который может продаваться в виде Теnех™, АН Robins), или их производное или структурный аналог.

Предпочтительным альфа-2 адренергическим агонистом является дексмедетомидин.

Следует отметить, что в предшествующем уровне техники не раскрывалось и не предлагалось применение альфа-2 адренергического агониста с антагонистом NMDA рецепторов в композиции, которая имеет широкий диапазон применения, особенно для применения в качестве анестетика, не говоря уже о неожиданных свойствах, связанных с ней.

Таким образом, настоящее изобретение поэтому относится к композиции, включающей альфа-2 адренергический агонист и антагонист NMDA рецепторов. При этом альфа-2 адренергические агонисты могут предотвратить нейротоксические побочные эффекты NMDA антагонистов на заднюю поясную ретроспленическую кору (PC/RS) (Jevtovic-Todorovic V et al., Brain Res. 1998, Jan 19; 781[1-2]: 202-11). В частности, альфа-2 адренергический агонист - такой как клонидин и/или дексмедетомидин, который специфически не облегчает нейропатическую боль - может усилить облегчающее нейропатическую боль действие NMDA антагониста, такого как МК-801, в то же самое время защищая против побочных эффектов NMDA антагониста в виде нейротоксичности и гиперактивности. Кроме того, известно, что, как было показано, пероральная премедикация клонидином ослабляет гемодинамические эффекты, связанные с введением кетаминовой анестезии людям (Doak JG et al., Can. J. Anaesth. 1993 Jul; 40[7]: 612-8).

Предпочтительно антагонист NMDA рецепторов представляет собой не кетамин.

Предпочтительно альфа-2 адренергический агонист представляет собой не ксилазин.

Более предпочтительно, композиция не включает комбинацию кетамина и ксилазина. В этом отношении, в ветеринарной анестетической практике NMDA антагонист кетамин применялся в присутствии ксилазина, относительно слабого альфа-2 агониста (Radde GR et al., Lab. Anim. 1996; 30:220-7). Однако эти препараты нельзя применять в достаточно высоких дозах для того, чтобы вызвать анестезию, ввиду их профиля побочных эффектов, который включает прямую депрессию миокарда и гипертензию. Как и другие схемы TIVA, введение этих препаратов требует кинетических механизмов для прекращения эффекта и облегчения выхода из анестезии. Кроме того, экстраполяция для содействия общей анестезии у больных людей осложнена непроизвольными движениями и психотомиметическими эффектами.

Компоненты комбинации препаратов настоящего изобретения могут вводиться раздельно, последовательно или одновременно, или в виде комбинации этих способов введения.

Предпочтительно компоненты композиции настоящего изобретения вводятся одновременно, то есть в виде одной композиции.

Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, общая анестезия может быть вызвана и поддерживаться одной композицией (монотерапия). Это имеет преимущество в том, что не требуется применение дорогого оборудования для доставки или для вспомогательной искусственной вентиляции легких. Благоприятный фармакокинетический профиль настоящего изобретения позволяет обеспечить как легкий и быстрый подбор дозировки для достижения желаемого эффекта, так и гладкий и быстрый выход из общей анестезии. В частности, при использовании общей анестезии в качестве лечения (например, по поводу выхода из алкогольного синдрома и/или наркомании; для лечения столбняка) изобретение снижает гиперактивность в симпатической нервной системе, а также обеспечивает все другие признаки, которые обеспечиваются общим анестетиком.

В соответствии с настоящим изобретением, рациональный седативный эффект может быть вызван и поддержан монотерапией, не требующей дорогого оборудования для обеспечения доставки, или для контроля за искусственной вентиляцией легких. Кроме того, облегчение хронического болевого синдрома может быть обеспечено монотерапией без вероятности развития зависимости и без дыхательной депрессии. Кроме того, нейропротекция может быть обеспечена с помощью монотерапии, которая не приводит к той степени подавления сердечной деятельности и дыхания, которая требует реанимационных вмешательств для поддержания функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В результате дополнительного действия двух компонентов нейропротекторное действие более эффективно.

Предпочтительно, композиция настоящего изобретения представлена в жидкой форме. Для парентерального введения композиция может применяться в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, количество солей или моносахаридов, достаточное для того, чтобы сделать раствор изотоничным с кровью.

Более предпочтительно, композиция представлена в форме липидной эмульсии. В случае применения такого летучего анестетика, как ксенон, композиция для внутривенного введения обычно содержит липидную эмульсию (такую как имеющиеся в продаже эмульсии Intralipid®10, Intralipid®20, Intrafat®, Lipofundin®S или Liposyn® или эмульсия, специально составленная для обеспечения максимальной растворимости) для достаточного увеличения растворимости газа или летучего анестетика для достижения желаемого клинического эффекта. Дополнительную информацию по липидным эмульсиям этого типа можно найти в публикации G.Kleinberger and H.PamperI, Infusionstherapie, 108-117 (1983)3.

Липидная фаза настоящего изобретения, которая растворяет или диспергирует газ, обычно образована из сложных эфиров насыщенных или ненасыщенных длинно- и среднецепочечных жирных кислот, содержащих от 8 до 30 атомов углерода. Эти липиды образуют липосомы в водном растворе. Примеры включают рыбий жир и растительные масла, такие как масло соевых бобов, масло артишока или масло хлопковых семян. Липидные эмульсии настоящего изобретения обычно представляют собой эмульсии масла в воде, в которых пропорция жира в эмульсии составляет обычно от 5 до 30 масс.%, а предпочтительно, от 10 до 20 масс%. Эмульсии масла в воде этого типа часто получают в присутствии эмульгирующего агента, такого как соевый фосфатид.

Липиды, которые образуют липосомы настоящего изобретения, могут быть природными или синтетическими и включают холестерин, гликолипиды, сфингомиелин, глюколипиды, гликосфинголипиды, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут также включать дополнительные компоненты. Они могут включать антиоксиданты, добавки, которое делают осмолярность водной фазы, окружающей липидную фазу, изотоничной с кровью, или полимеры, которые модифицируют поверхность липосом.

Было установлено, что определяемые количества ксенона могут добавляться в липидную эмульсию. Даже с помощью самых простых средств, при 20°С и нормальном давлении, ксенон может быть растворен или диспергирован в концентрациях от 0,2 до 10 мл или более на 1 мл эмульсии. Концентрация растворенного газа зависит от ряда факторов, включающих температуру, давление и концентрацию липида.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут загружаться газообразным или летучим анестетиком. Обычно, устройство заполняется эмульсией, и анестетики в виде газов или паров пропускают через барботеры из закаленного стекла, погруженные в эмульсию. Эмульсии дают возможность уравновеситься с газом или паром анестетика при выбранном парциальном давлении. При хранении в герметичных контейнерах для газа эти липидные эмульсии проявляют достаточную стабильность без выделения анестетика в виде газа в течение обычных периодов хранения.

Липидные эмульсии настоящего изобретения могут загружаться так, что ксенон будет содержаться на уровне насыщения. Альтернативно, ксенон может присутствовать в более низких концентрациях при условии, например, что введение эмульсии (при комбинации с альфа-2 агонистом) обеспечивает желаемую фармацевтическую активность.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим композицию изобретения и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель. В качестве примера в фармацевтических композициях настоящего изобретения композиция настоящего изобретения может смешиваться с любым подходящим связывающим агентом (агентами), смазывающим веществом (веществами), суспендирующим агентом (агентами), покрывающим агентом (агентами), солюбилизирующим агентом (агентами), выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.

В некоторых случаях композиция настоящего изобретения может включать дополнительные необязательные компоненты, такие как, например, ингибитор синтазы окиси азота (NO).

В некоторых случаях присутствие ингибитора NO синтазы представляет собой предпочтительный аспект. При этом было установлено, что седативный и анальгезирующий эффекты альфа-2 адренергических агонистов могут со временем уменьшаться, что представляет собой форму синаптической пластичности, которая именуется толерантностью (Reid К et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 47: 171-175).

Изменения биологической реактивности в ЦНС, например, длительное потенцирование (LTP), центральная сенсибилизация (“взвинчивание”) и толерантность совместно именуются синаптической пластичностью, и их молекулярные механизмы могут быть одинаковы, несмотря на различные провоцирующие их воздействия. Предыдущие исследования выявили, что и комплекс NMDA рецепторов (Asztely F et al., Mol Neurobiol 1996; 12: 1-11), и синтаза окиси азота (NOS) (Meller ST et al., J. Neurosci. 1997; 17: 2645-51; Boxall AR et al., Eur J Neurosci 1996; 8: 2209-12) являются основными для некоторых форм синаптической пластичности. Исследования также показали, что для достижения толерантности к снотворному действию требуется меньшее воздействие альфа-2 агонистов, чем для толерантности к анальгезирующему действию (Hayashi Y et al., Anesthesiology 1995; 82: 954-62), что свидетельствует о том, что эти две формы толерантности могут иметь различные биологические субстраты.

В частности, исследования выявили то, что индукция толерантности к снотворному эффекту дексмедетомидина блокируется совместным введением или дизолципина, или ингибитора NOS NO₂-аргинина. Однако после того как толерантность развилась, однократное введение дизолципина, или NO₂-аргинина не предотвращает экспрессию толерантности, т.е., ни NMDA рецепторы, ни NOS не могут воздействовать на экспрессию толерантности к снотворному и анальгезирующему эффектам, свидетельствуя о том, что существуют множественные механизмы, с помощью которых может быть вызвана и поддерживаться поведенческая толерантность к альфа-2 агонистам.

Дальнейшие исследования с использованием фармакологических зондов МК-801, кетамина и NО₂-аргинина также веско свидетельствуют о том, что толерантность имеет, по меньшей мере, две отчетливые фазы (индукции и экспрессии), как наблюдается при других формах синаптической пластичности (например, LTP), и что компоненты сигнального проводящего пути следуют в упорядоченной временной последовательности.

Предыдущая работа выявила ключевые участки снотворного и анальгезирующего действия альфа-2 агонистов. Locus coeruleus (LC) представляется важнейшим участком развития состояния сна, вызванного альфа-2-агонистами (Correa-Sales С et al., там же). Однако анальгезирующие эффекты альфа-2 агонистов опосредованы как спинально, так и супраспинально. Анальгезирующее действие дексомедетомидина, инъецированного непосредственно в LC, происходит в результате активации альфа-2 адреноцепторов в спинном мозге, поскольку эта анальгезия может блокироваться интратекальной инъекцией альфа-2 антагониста атипамезола, а также интратекальным введением коклюшного токсина (Guo TZ et al., там же), который рибозилирует и, посредством этого, инактивирует определенные виды G белков. Интратекальное введение альфа-2 агонистов, таких как клонидин (Post et al., J Anesth Analg 1987; 66: 317-24; Ossipov MH et al., Pharmacol Exp Ther 1990; 255: 1107-16) или дексомедетомидин (Guo TZ et al., там же; Fisher В et al., Eur J Pharmacol 1991; 192: 221-5) также вызывает анальгезию. Эти данные указывают на спинальные альфа-2 адреноцепторы как на “конечный общий проводящий путь” при обезболивании.

Первоначально считалось, что система альфа-2 адреноцепторов имеет большое сходство с системой опиатных рецепторов на основании сходств их физиологического действия в LC (Aghajanian GK et al., Neuropharmacol 1987; 26: 793-9; Williams JT et al., J Neurosci 1988; 8: 4299-306) и в спинном мозге (Yoshimura М et al., Nature 1983; 305: 529-30; North RA et al., J Physiol (Lond) 1984; 349: 43-55) и в их действии на обработку болевых стимулов в спинном мозге (Kendig JJ et al., Eur J Pharmacol 1991; 192: 293-300; Feng J et al., Pain 1996; 66: 343-9). Однако в отличие от толерантности к анальгезирующему действию альфа-2 агонистов, развитие толерантности к анальгезирующему действию опиатов чувствительно к антагонистам NMDA рецепторов (Marek P et al., Brain Res 1991; 558: 163-5; Ben-Eliyahu S et al., Brain Res 1992; 575: 304-8; Tiseo PJ et al., J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 1090-6; Trujillo KA et al., Science 1991; 251: 85-7) и ингибиторам NOS (Kumar S et al., Gen Pharmacol 1997; 29: 223-7; Highfield DA et al., Synapse 1998; 29: 233-9; Bhargava HN, Pharmacology 1994; 48: 234-41). Поэтому отсутствие эффекта ингибиторов NMDA и NOS при толерантности к анальгезирующему действию альфа-2 агонистов веско свидетельствует о том, что механизмы, лежащие в основе толерантности к альфа-2 агонистам и опиатам, различны.

Фармакологическая композиция настоящего изобретения может также включать другие активные ингредиенты. Примеры таких других ингредиентов включают блокаторы кальциевых каналов L типа, блокаторы кальциевых каналов N типа, антагонисты субстанции Р, блокаторы натриевых каналов, блокаторы пуринергических рецепторов или их комбинации.

Предпочтительно, композиция (или ее фармацевтическая композиция) настоящего изобретения может доставляться внутривенно (болюсным введением или вливанием), нейроаксиально (или субдурально, или субарахноидально) или трансдермально.

Композиция настоящего изобретения может также вводиться в форме мази или крема (липидной эмульсии или липосом), наносимых трансдермально. Например, композиция настоящего изобретения может быть включена в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Альтерантивно, композиция настоящего изобретения может быть включена в концентрации от 1 до 10 масс.% в мазь, состоящую из белого воска или белого мягкого парафина вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться. Эти мази или кремы подходят для местного облегчения боли и могут наноситься непосредственно на поврежденную ткань, часто с помощью необязательной герметичной раневой повязки.

Используемые в композиции концентрации могут быть минимальными концентрациями, требуемыми для достижения желаемого клинического эффекта. Обычно концентрации обоих препаратов (антагонистов NMDA рецепторов и альфа-2 адренергических агонистов) будут ниже, а в некоторых случаях существенно ниже, чем концентрации, требуемые, если каждый из препаратов использовался бы отдельно. Обычно врач определяет реальную дозировку, которая больше всего подойдет данному больному, и эта доза будет варьировать с возрастом, массой и реакцией определенного больного. Могут, конечно, быть отдельные случаи, когда оправдано применение более высоких или низких диапазонов дозировок, и они находятся в объеме притязаний данного изобретения.

Композиция препаратов настоящего изобретения может быть предназначена для введения людям или для введения животным.

Таким образом, композиция настоящего изобретения может также применяться в качестве лекарственного препарата для животных. В этом аспекте изобретение, кроме того, относится к ветеринарной композиции, включающей композицию настоящего изобретения и ветеринарно приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.

Для ветеринарного применения композиция настоящего изобретения или его ветеринарно приемлемая композиция обычно вводится в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный хирург определит схему введения и путь введения, который наиболее подходит конкретному животному.

В широком аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую комбинацию NMDA антагониста и альфа-2 адренергического агониста.

При этом фармацевтическая композиция может быть предназначена для любой одной или нескольких из следующих целей:

a) для уменьшения повреждающих эффектов удара (такого как удар в результате сниженного кровоснабжения мозга);

b) для обеспечения нейропротекции после травмы;

c) для облегчения боли, такой как хронический болевой синдром;

d) для обеспечения седативного эффекта и/или общей анестезии;

e) для смягчения симптомов отмены у пациентов с лекарственной и наркотической зависимостью;

f) для уменьшения тревоги - такой как расстройства в виде панического синдрома;

g) для предотвращения судорог и симпатической гиперактивности у больных со столбняком.

Таким образом, настоящее изобретение также охватывает применение комбинации препаратов настоящего изобретения при изготовлении лекарственного препарата:

a) для уменьшения повреждающих эффектов удара (такого как удар в результате сниженного кровоснабжения мозга); и/или

b) для обеспечения нейропротекции после травмы; и/или

c) для облегчения боли, такой как хронический болевой синдром; и/или

d) для обеспечения седативного эффекта и/или общей анестезии; и/или

e) для смягчения симптомов отмены у пациентов с лекарственной и наркотической зависимостью; и/или

f) для уменьшения тревоги - такой как расстройства в виде панического синдрома; и/или

g) для предотвращения судорог и симпатической гиперактивности у больных со столбняком.

В предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает улучшенную композицию для применения при анестезии, в которой антагонист NMDA рецепторов и альфа-2 адренергический агонист комбинируются, предпочтительно в форме, подходящей для внутривенного введения.

Настоящее изобретение также относится к применению анестет