Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения

Производные 2-амино-4h-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения или лечения ожирения или сопутствующего нарушения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к известным и новым соединениям, их применению в ингибировании фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза сложноэфирных функциональных групп (in vivo, поскольку фермент природного происхождения), их применении в медицине, и, в частности, в предупреждении и/или лечении ожирения или связанных с ожирением заболеваний. Предложены также способы предупреждения и/или лечения ожирения или связанных с ожирением заболеваний и промотирования/способствования снижению веса без применения медицинских средств и применения соединений в производстве лекарственных препаратов указанного выше назначения. В отношении новых соединений, согласно изобретению предложены способы их получения, составы, их содержащие, и способы получения таких составов.

В последние 20 лет, наблюдалась растущая тенденция к полноте в развитых странах мира. Увеличение числа случаев ожирения обусловлено частично широкой доступностью продуктов питания в многочисленных магазинах розничной продажи и западными диетами с использованием высоконасыщенных жиров при низком содержании клетчатки, т.е. высококалорийных продуктов. Кроме того, образ жизни населения в развитых странах становится все более малоподвижным с увеличением механизации и при постоянном снижении числа предприятий с высокой трудоемкостью ручного труда. Таким образом, возникает энергетический дисбаланс между потреблением энергии с выкокалорийной пищей и снижением расхода энергии при малоподвижном образе жизни. Некоторое количество избыточной энергии откладывается в виде жиров в жировых тканях, накапливание которых в течение некоторого периода времени приводит к ожирению и может оказаться существенным фактором при развитии других заболеваний и нарушений.

В настоящее время ожирение считается нарушением обмена веществ. В США, по оценкам, 25% взрослого населения считается подверженным клиническому ожирению (Индекс массы тела >30). Ожирение может оказаться ослабляющим здоровье состоянием, которое снижает качество жизни и увеличивает риск сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония. По оценкам, в США 45 миллиардов долларов, или 8% от годовых расходов на здоровье, составляют расходы, связанные с непосредственными результатами ожирения. Традиционный подход к программам долгосрочного контроля веса, например, диеты и физические упражнения, оказались неэффективными для контроля роста ожирения. Сегодня, более чем когда-либо, существует значительный интерес к разработке безопасных, эффективных препаратов для лечения ожирения.

Фармакологический подход к лечению ожирения заключается в разработке препаратов, либо способствующих увеличению расхода энергии, либо снижению энергопотребления. Одним из подходов к снижению энергопотребления является снижение способности организма переваривать и усваивать пищу, в частности, жиры. Основными ферментами, участвующими в расщеплении жиров являются ферменты гидролиза. Наиболее важными ферментами расщепления жиров являются липазы, в первую очередь, но не исключительно, панкреатические липазы, которые выделяются поджелудочной железой в пищеварительный тракт. Ферментный ингибитор липстатин явился основой лекарственного препарата против ожирения - орлистата. Орлистат является предметом опубликованной заявки на Европейский патент ЕР 129748, который относится к соединению формулы:

Где А представляет собой -(CH₂)₅-, или:

И их применение в ингибировании панкреатической липазы и лечении гиперлипемии и ожирения. Орлистат имеет в качестве основной активной группы бэта-лактоновую группу, которая реагирует с образованием сложного эфира с гидроксильной группой боковой цепи серина 152 в области активного центра панкреатической липазы. Даже несмотря на то, что орлистат представляет собой эффективное средство лечения ожирения, сохраняется потребность в альтернативном лекарственном препарате и способе для контроля и лечения ожирения, сопутствующих заболеваний и не-медицинском снижении веса. Предложены ингибиторы ферментов, участвующих в расщеплении жиров, а также показана их эффективность в предупреждении и/или лечении ожирения, сопутствующих заболеваний и/или для косметического снижения веса.

В патенте США 466576893 (Syntex) описан широкий класс соединений 2-амино-4Н-3,1-бензоксазин-4-она формулы:

где R¹ - водород или низший алкил, R² и R³ - каждый независимо водород, галоген, низший алкил, годроксил, низший алкоксил, низший тиоалкил, NO₂, N(R¹)₂, NR¹COR¹, NHCON(R¹)₂, NHCOOR¹, a X - inter alia -NHR, где R - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, возможно замещенный низшим циклоалкилом или возможно замещенный фенил низшим алкилом. Соединения полезны в качестве ингибиторов протеазы серина и для лечения физиологических состояний и заболеваний, в которых, насколько известно, участвуют протеазы серина, или в качестве контрацептивов. В описании изобретения описаны различные состояния и заболевания с участием ферментационных процессов, включая воспаления, артрит, метастазы раковых клеток, эмфизема легких, синдром кожно-слизистых лимфатических узлов, респираторные расстройства у взрослых и панкреатит. Предположено также, что соединения могут иметь антипаразитарное, антикоагулирующее и/или антивирусное действие. Аналогичные соединения описаны также Krantz et al., J.Med. Chem. 1990, 33: 464-479.

Соединения 2-амино-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в качестве ингибиторов протеазы серина также описаны Hays et al., в J. Med. Chem. 1998 41: 1060-1067. В этой работе описаны среди прочих соединения 2-(замещенный фенил) амино бензоксазинона, где заместители фенила включают галоген, метил, SMe, и ОСF₃, а также некоторые 2-(гетероцикло)аминобензоксазиноны. Некоторые из этих соединений также описаны в патенте США 5,652,237 (Warner Lambert).

В заявке Германии OLS 2315303 (Bayer AG) описано получение соединений формулы

где R - алкильный или арильный остаток, который может быть замещен нитрогруппой, галогеном, алкилом, алкокси- или арильной группой, и R’ и R’’ - каждый независимо представляет собой водород, галоген, нитрогруппу, возможно замещенный алкил, циклоалкил, аралкил, арил, алкокси- или арилокси- группу. Единственными примерами R являются нитрофенил и моно- и ди-хлорофенил. Известно, что такие соединения применяются в качестве промежуточных для фармацевтических препаратов и средств защиты растений.

Нами было обнаружено, что один из классов соединений бензоксазинона проявляет активность как ингибитор липазы.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, в производстве лекарственного препарата для лечения состояний, в которых требуется ингибирование фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп, где в формуле (I)

А - шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,

R¹ - разветвленный или неразветвленный алкил (углеродная цепочка которого, возможно, прервана одним или более атомами кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, алкил, замещенный галогеном алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси-, циан-, нитро-, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -NR⁶R⁷, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)CX¹X²NR⁶R⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)N(OR⁵)R⁶, -NR⁶C(O)R⁴, -CR⁶(NH₂)CO₂R⁶, -NCX¹X²CO₂R⁶, -N(OH)C(O)NR⁶R⁷, -N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR⁶R⁷, C(O)NHNR⁶R⁷, -C(O)N(OR⁵)R⁶ или липид или стероид (природный или синтетический), при условии, что любой замещающий гетероатом в R¹ или R² должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), и

R² является водородом или группой, такой, как определено для R¹, и где

R⁴ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, OR⁶, NHCX¹X²CO₂R⁶ или NR⁶R⁷,

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил,

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, восстановленного гетероарила, гетероарилалкила, восстановленного гетероарилалкила или -(CH₂)n(OR⁵)m, где n - от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m - от 1 до 3, и R⁵ наиболее предпочтительно алкил С_2-10,

X¹ и X² независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, гетероарилалкил, или восстановленный гетероарилалкил.

В соединениях формулы (I) любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа или группировка может представлять собой линейную (неразветвленную) или разветвленную цепь. Линейные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 30 атомов углерода, например, от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода. Разветвленные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 50 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 30 атомов углерода.

Предпочтительные значения для R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ и X² такие же, как определены ниже для формул (I) и (IIа). В частности, предпочтительные значения для R⁴, R⁵, и R⁶ такие же, как для R¹³, и предпочтительные значения для R⁷ такие же, как для R¹⁴. В данном контексте "восстановленные", например, "восстановленный гетероарил", означает полностью или частично насыщенный.

Арильные группы включают, например, возможно замещенные ненасыщенные моноциклические или бициклические кольца, содержащие до 12 атомов углерода, такие как фенил и нафтил, и частично насыщенные бициклические кольца, такие, как тетрагидронафтил. Примеры заместителей, которые могут присутствовать в арильных группах, включают один или более галоген, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси, и фенокси, замещенные одним или более галогеном, алкилом или алкокси.

Гетероарильная группа или группировка может представлять собой, например, возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, которое может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Гетероциклическое кольцо возможно может быть сопряжено с фенильным кольцом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксазинил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, тиазолил, тиазинил, пиридазил, пиримидинил, пиразолил, индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, беноксазолил, бензоксазинил, хиноксалинил, хинизолинил, хиннолинил, бензотиазолил, пиридопирролил. Подходящие заместители включают один или более галоген, оксо, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси, и фенокси, замещенные одним или более галогеном, галогеноалкилом, алкилом или алкоксигруппой.

Востановленные гетероарильные группы или группировки могут представлять собой, например, полностью или частично насыщенные производные вышеуказанных гетероарильных групп. Примеры восстановленных гетероарильных групп включают пирродинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и пиперидинил.

Соединения согласно первому аспекту изобретения являются полезными ингибиторами энзимов, участвующих в расщеплении жиров. Предпочтительно, поэтому, первый аспект изобретения включает применение соединений формулы (1) как указано выше, или их

фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида или предшественника, в производстве лекарственного препарата для контроля или лечения ожирения, сопутствующих расстройств или для облегчения немедицинской потери веса.

Предпочтительно соединение согласно первому аспекту изобретения представляет собой соединение формулы (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник,

где R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ и X² такие же, как определены выше для формулы (I), R² представляет собой водород или группу, такую, как определено для R¹, и R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ каждый независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано- или группу R¹ как определено выше, или группу R¹²Q, где Q представляет собой O, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO₂, SO₂NH₂, и R¹² представляет собой водород или группу R¹ как определено выше, или группу R¹R²N, где R¹ или R² как определено выше, при условии, что любой замещающий гетероатом в R¹ и/или R² должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными).

В соединениях формулы (II):

R¹ предпочтительно представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из OR¹³, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, C_1-10алкил, C_1-10алкокси, галогено C_1-10алкил, арил, арил С_1-10алкил, гетероарил или гетероарилС_1-10алкил, где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой водород, C_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, арил, арилC_1-10алкил, гетероарил, гетероарилC_1-10алкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарил C_1-10алкил.

Более предпочтительно R¹ представляет собой фенил, замещенный группой OR¹³ или -COR¹³, где R¹³ предпочтительно представляет собой арил, более предпочтительно фенил, фенил, замещенный CO₂R¹³, где R¹³ представляет собой С_1-10алкил, предпочтительно C_1-6алкил или фенил, замещенный C_1-6алкилом.

R² предпочтительно является водородом или C_1-10алкилом,

R⁸ R⁹ R¹⁰ и R¹¹ каждый предпочтительно независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-, тиол, C_1-10алкил, C_1-10алкокси, C_1-10циклоалкил, С_1-10циклоалкокси, C(O)R¹⁵, C(o)nr¹⁵r¹⁶, S(O)R¹⁵ или галогеноС_1-10алкил,

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляют собой водород или C_1-10алкил,

R⁸ представляет собой водород или галоген, например, фтор наиболее предпочтительно водород,

R⁹ - предпочтительно водород или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС_1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R¹⁰ - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС_1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R¹¹ - предпочтительно водород, галоген, например, фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.

Предпочтительно, в соединениях формулы (II) по меньшей мере один из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой заместитель, отличный от водорода. Так, например, R⁸ может быть атомом водорода, а R⁹, R¹⁰ и R¹¹ - такими, как определено выше. В предпочтительном примере реализации каждый из R⁸ и R¹¹ представляет собой атом водорода, а один или оба R⁹ и R¹⁰ представляет собой заместитель, такой, как определено выше.

Предпочтительно соединение для применения согласно первому аспекту изобретения содержит соединение формулы (II) или фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник, где

R¹ представляет собой арил, например, возможно замещенный фенил или 2-нафтил, или арилалкильную группу, в которой арильная группировка имеет до 25 атомов углерода, например, до 20, или ариларильную группу, где арилалкильная группа или ариларильная группа может быть отделена спейсером, где спейсер может быть эфиром, амидом, О, СН₂, или кетоном, и где арильная группа предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный алкилом, галогеноалкилом, или галогеном,

R² предпочтительно является водородом или группой, как определено для R¹,

R⁸ - водород или фтор,

R⁹ - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогено C_1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R¹⁰ - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил: циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноалкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R¹¹ - водород, галоген, например фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода;

Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный группой, выбранной из С_1-8алкила, например, бутил, пентил, гексил или гептил, галоС_1-8алкил, например, СF₃, OR⁶, где R⁶ - фенил, или COR⁴, где R⁴ - фенил или C_1-8алкил.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (IIа):

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, где

R^1a - представляет:

(1) разветвленный или неразветвленный С_10-30алкил, С_2-30алкенил, С_2-30алкинил, циклоалкенил, арил-С_10-30алкил, арил-С_10-30алкенил, гетероарил, гетероарил-С_1-30-алкил, гетероарил-C_2-30-алкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил C_1-30алкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, C_1-10алкил, арил, арил-С_1-30алкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил C_1-10алкил, арил-C_1-10алкокси-, циан-, нитро-, -C(O)R¹³, -СО₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, при условии, что любой замещающий гетероатом в R¹ должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), или

(2) арил, замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галогенозамещенный C_1-10алкил, арил, арил-С_1-10алкил, гетероарил, восстановленный

гетероарил, восстановленный гетероарил-С_1-10алкил, арил-C_1-10алкокси-, циано-, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³ (при условии, что в этом случае R¹³ не является арилом или алкилом), -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, и -NR¹⁴C(O)R¹³,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-10циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, арил, арил-С_1-10 алкил, гетероарил, гетероарилC_1-10алкил, восстановленный гетероарил, или восстановленный гетероарил-С_1-10алкил,

R^2a является водородом или группой, такой, как определено выше для R¹, и

R^8a, R^9a, R^10a и R^11a.

Такие, как определено выше для формулы (II).

В соединении формулы (IIа):

R^1a предпочтительно представляет собой фенил, замещенный группой, выбранной из OR¹³ (при условии, что в этом случае R¹³ не является алкилом или арилом), COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)NR¹³, галогено-С_1-10алкил, арил, арил-С_1-10алкил, гетероарил, или гетероарил C_1-10алкил.

Наиболее предпочтительно R^1а представляет собой фенил, замещенный COR¹³, где R¹³ предпочтительно арил, наиболее предпочтительно фенил; или фенил, замещенный -CO₂R¹³, где R¹³ представляет собой C_1-10алкил, предпочтительно C_1-6алкил.

R^2a предпочтительно представляет собой водород или C_1-10алкил,

R^8a, R^9a, R^10a и R^11a каждый предпочтительно независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-, тиол, С_1-10алкил, C_1-10алкокси, C_1-10циклоалкил, C_1-10циклоалкокси, C(O)R¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)R¹⁵ или галогено С_1-10алкил,

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляют собой водород или C_1-10алкил,

R^8a представляет собой водород или галоген, например, фтор, наиболее предпочтительно водород,

R^9a - предпочтительно водород или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода:

циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноC_1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R^10a - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, например, этил, бутил или октил; циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, галогеноС_1-6алкил, например, трифторметил, или галоген, например, хлор или фтор;

R^11a - предпочтительно водород, галоген, например, фтор, или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода.

Предпочтительно, в соединениях формулы (IIа) по меньшей мере один из R^8a, R^9a, R^10a и R^11a представляет собой заместитель, отличный от водорода. Так, например, R^8a может быть атомом водорода, a R^9a,R^9a, R^10a и R^11a - такими, как определено выше. В предпочтительном примере реализации каждый из R^8a и R^11a представляет собой атом водорода, а один или оба R^9a и R^10a представляет собой заместитель, такой, как определено выше.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения предложено соединение формулы (IIb),

где R⁸-R^11a такие, как определено выше,

R²⁰ представляет собой С_1-20алкил, С_1-20алкокси-, или возможно замещенный фенокси.

Предпочтительные заместители фенокси- включают один или более галогенов, СF₃, низший алкил или низшую алкоксигруппу.

Когда R²⁰ представляет собой алкильную или алкоксигруппу, он предпочтительно содержит от 6 до 12 атомов углерода.

В данном примере реализации R²⁰ - предпочтительно представляет собой феноксигруппу.

Предпочтительные значения R⁸-R^11a такие, как определено выше.

Соединения формулы (IIb) представляют собой новый выбор на основе их преимущественного действия в качестве ингибиторов липазы.

Примеры фармацевтически приемлемых солей этой формулы включают соли органических кислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота, соли минеральных кислот, например, соляной и серной и аналогичные, с образованием метансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, хлорида, сульфата и т.п., соответственно, или производные от оснований, таких как органические и неорганические основания. Примеры подходящих неорганических оснований для образования солей соединения согласно настоящему изобретению включают годроксиды, карбонаты и бикарбонаты аммония, литий, натрий, кальций, калий, алюминий, магний, цинк и другие. Соли могут быть также образованы с подходящими органическими основаниями. Такие основания, подходящие для образования фармацевтически приемлемых солей, полученных путем присоединения оснований к соединениям настоящего изобретения, включают такие органические основания, которые нетоксичны и являются достаточно сильными для образования солей. Подобные органические основания хорошо известны специалистам и могут включать аминокислоты, например, аргинин и лизин, моно-, ди- и три-гидроксиалкиламины, такие как моно-, ди- и триэтаноламин, холин, моно-, ди- и триалкиламины, такие как метиламин, диметиламин и триметиламин, гуанидин, N-метилглюкозамин, N-метилпиперазин, морфолин, этилендиамин, N-бензилфенетиламин, трис(гидроксиметил) аминометан, и другие.

Соли могут быть приготовлены традиционным образом хорошо известными способами. Соли кислотного присоединения указанных основных соединений могут быть приготовлены путем растворения соединений со свободными основаниями согласно первому или второму аспектам настоящего изобретения, в водном или водно-спиртовом растворе или другом подходящем растворителе, содержащем требуемую кислоту. Если соединение формулы (I) содержит кислотную функциональную группу, основная соль указанного соединения может быть приготовлена путем взаимодействия этого соединения с подходящим основанием. Кислотная или основная соль могут выделиться непосредственно или могут быть получены концентрированием раствора, например, выпариванием. Соединения согласно изобретению могут также существовать в сольватированной или гидратированной формах.

Изобретение включает также предшественники указанных оснований. Предшественником считается обычно описываемое как неактивное или защищенное производное активного ингредиента или лекарственного препарата, которое затем превращают в активный ингредиент или лекарственный препарат в теле пациента.

Примеры соединений согласно первому и второму аспектам настоящего изобретения включают следующие соединения, представленные в таблице 1.

Таблица 1
Reference Number	Structure	Compound Name
1		2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
2		2-(4-бутилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
3		6-хлоро-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
4		2-бутиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
5		6-метил-2-фениламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
6		2-(4-метоксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
7		2-(4-метилфениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
8		2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
9		2-(4-хлорофениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
10		2[4(метилэтил)фениламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
11		2-(4-трифторметилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
12		2-(3-трифторметилфенил амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
13		6-метил-2-(нафт-2-иламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
14		2-(4-бутоксикарбонилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
15		6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
16		2-этиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
17		7-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
18		5-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он

19		7-метил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
20		7-этил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
21		2-(4-гексилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
22		2-(4-гептилоксифениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
23		7-октил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
24		7-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
25		2-гексадециламино-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
26		7-бутил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он

27		7-метил-2-(2-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
28		7-метил-2-(3-феноксифениламино)-4Н-3,-бензоксазин-4-он
29		2-(4-бензоилфениламино)-7-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он
30		2-(4-феноксифениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
31		7-метил-2-(4-октилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
32		2-фениламино-4H-пиридо[3,4-d][1,3]оксазин-4-он
33		2-(2-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он

34		6-нитро-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
35		6-ацетамидо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
36		2-фениламино-7-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
37		7-амино-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
38		2-фениламино-4H-пиридо[2,3-d][1,3] оксазин-4-он
39		2-циклопропиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
40		2-(3-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он

41		2-(4-цианофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
42		2-(4-цианофениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
43		2-(4-карбоксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
44		2-(4-аминофениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
45		2-(4-гидроксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
46		2-(4-N-метилкарбамоилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
47		2,2’-(1,8-октилиденамино)-bis-4H-3,1-бензоксазин-4-он
48		2-(2-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он

49		2-(3-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
50		2-(нафт-2-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
51		2-(6-фенилгексиламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
52		2-(пиррол-3-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
53		2-(пиперидин-4-ил-амино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
54		2-[6-(пиррол-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
55		2-(4-этоксикарбонилфениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он
56		6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он

57		2-фенил-6-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он
58		6-фтормил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
59		2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он-6-сульфиновая кислота
60		7-гидрокси-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
61		7-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
62		6,7-диметил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
63		6-иодо-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
64		7-бутил-2-октиламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
65		6-метил-2-(додека-7-иниламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он

66		6-метил-2-[6-(тиен-2-ил)гексиламино]-4H-3,1-бензоксазин-4-он
67		8-фторо-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
68		6-циклопропил-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
69		6-меркапто-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он
70		6-циано-2-фениламино-4H-3,1-бензоксазин-4-он

Соединения 2, 3, 5, 6, 8, 11-15 и 17-70 в таблице 1, по мнению заявителей, являются новыми и таким образом, относятся к предпочтительным примерам реализации настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы (II), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 1, 3, 5, 9, 17, 19, 20, 23 и 26.

Предпочтительные соединения формулы (IIа), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 11, 12, 14, 25, 29 и 30.

Предпочтительные соединения формулы (IIb), из перечисленных в таблице 1, включают соединения 2, 6, 7, 8, 10, 15, 21 и 24.

В частности, предпочтительными соединениями формулы (IIа) и (IIb) являются:

2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он;

2-(4-бутоксикарбинилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;

6-метил-2-(4-феноксифениламино)-4Н-3,1-бензоксазин-4-он;

2-(4-гексилфениламино)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;

7-метил-2-(4-феноксифениламино)-4H-3,1-бензоксазин-4-он;

2-(4-бензоилфениламино)-7-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он;

2-(4-феноксифениламино)-7-трифторметил-4H-3,1-бензоксазин-4-он.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают также таутомеры перечисленных выше соединений, а также (не ограничиваясь ими) фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды или предшественники этих соединений или их производны