N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта

N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их сложным эфирам, в которых замещенная алкильная цепь составляет часть N-заместителя, или их солям к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению для клинического лечения болезненных, гиперальгезических и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль путем вызывания нейрогенной боли или воспаления. Изобретение также относится к применению настоящих соединений для лечения невосприимчивости к инсулину при инсулин независимом сахарном диабете (ИНСД) или при старении, поскольку известно, что настоящие соединения подавляют активность содержащих нейропептиды С-волокон и, следовательно, ингибируют секрецию и циркуляцию пептидов-антагонистов инсулина, таких как CGRP или амилин.

Предпосылки изобретения.

Нервная система оказывает на воспалительную реакцию значительное влияние. Антидромная стимуляция чувствительных нервов приводит к местной вазодилятации и повышенной сосудистой проницаемости (Janecso et al. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), и сходная же реакция наблюдается после инъекции пептидов, присутствующих в чувствительных нервах. Из этих и других данных следует, что пептиды, высвобождаемые из чувствительных нервных окончаний, опосредуют многие воспалительные реакции в таких органах, как кожа, сустав, мочевыводящие пути, глаз, мозговые оболочки, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности пептидов чувствительных нервов может применяться для лечения, например, артрита, дерматита, ринита, бронхиальной астмы, цистита, гингивита, тромбофлебита. Далее, сильное влияние CGRP на активность гликогенсинтазы скелетных мышц и метаболизм глюкозы в мышцах вместе с представлением о том, что данный пептид высвобождается из нервно-мышечного синапса при возбуждении нерва, позволяют предположить, что CGRP играет физиологическую роль в метаболизме глюкозы в скелетных мышцах, направляя фосфорилированную глюкозу от запасания гликогена в сторону гликолитического и окислительного путей (Rossetti et al. Am. J.Physiol. 264, E1-E10, 1993). Данный пептид может представлять собой важный физиологический модулятор внутриклеточного транспорта глюкозы в физиологических таких состояниях, как упражнение, и также могут способствовать снижению активности инсулина и гликогенсинтазы скелетных мышц в таких патофизиологических состояниях, как ИНСД или связанная со старением тучность (Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337-344, 1995), при которых уровни содержания циркулирующего в плазме CGRP значительно повышены. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности нейропептида CGRP может применяться для лечения невосприимчивости к инсулину, связанной с диабетом типа 2 или старением.

В патенте США №4383999 и №4514414 и в ЕР 236342 так же, как и в ЕР 231996, некоторые производные N-(4,4-дизамещенных-3-бутенил)азагетероциклических карбоновых кислот описаны как ингибиторы захвата ГАМК. В ЕР 342635 и ЕР 374801 N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых оксимэфирная группа и винилэфирная группа составляют часть N-заместителя, соответственно описаны как ингибиторы захвата ГАМК. Далее, в WO 9107389 и WO 9220658 N-замещенные азациклические карбоновые кислоты описаны как ингибиторы захвата ГАМК.

В дополнение к сделанным выше ссылкам, в патенте США №3074953 этиловый эфир 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты описан как психотропное лекарственное средство. Аналогичные приведенному выше соединению 1-замещенные сложноэфирные производные 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты описаны (J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 и J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240) как анальгезирующие, спазмолитические (противосудорожные?) и психотропные средства. В JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 и DE 2101066 1-замещенные 4-диалкиламино-4-пиперидинкарбоксамиды описаны как психотропные средства для лечения шизофрении и как ингибиторы воспаления.

Описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам и их сложным эфирам формулы I

где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, NR⁶R⁷, гидрокси, C_1-6-алкил или С_1-6-алкокси; и

Y представляет собой -CH₂-, Н-СН₂- или =СН-, где только подчеркнутый атом входит в состав кольцевой системы;

и

Х представляет собой -O-, -S-, -C(R⁶R⁷)-, -CH₂CH₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-(С=O)-, -(С=O)-СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН=СН-, -N(R⁸)-(C=O)-, -(С=O)-N(R⁸)-, -O-СН₂-, -СН₂-O-, -S-CH₂-, -СН₂-S-, -(С=O)-, -N(R⁹)- или -(S=O)-, где R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или С_1-6-алкил; и

r равно 1, 2 или 3; и

Z выбран из

где n равно 1 или 2; и

R³ представляет собой -(СН₂)_mОН или - (СН₂)_pCOR⁴, где m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и р равно 0 или 1, и где R⁴ представляет собой -ОН, -NH₂, -NHOH, или С_1-6-алкокси; и

R⁵ представляет собой водород, галоген, трифторметил, гидрокси, С_1-6-алкил или C_1-6-алкокси; и

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-6-алкил, С_1-6-алкокси или фенил, необязательно замещенный галогеном, трифторметилом, гидрокси, С_1-6-алкилом или C_1-6-алкокси; и

R¹¹ представляет собой водород или С_1-6-алкил; и

представляет собой необязательно одинарную связь или двойную связь;

или к их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, и сюда включены все изомеры и их смеси. Изомеры могут быть разделены посредством стандартных методик, таких как хроматографические методы или фракционированная кристаллизация соответствующих солей.

Предпочтительно, соединения формулы I существуют в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения по изобретению могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей добавления кислот или - когда карбоксильная группа не этерифицирована - в виде фармацевтически приемлемых солей металлов или - необязательно алкилированных - солей аммония.

Примеры таких солей включают в себя неорганические или органические соли добавления кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или сходные фармацевтически приемлемые соли добавления неорганических или органических если добавления кислот, и включают в себя фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые включены здесь в качестве ссылки.

Термин "С_1-6-алкил", как применяется здесь, отдельно или в сочетании, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил и 1,2,2-гриметилпропил.

Термин "C_1-6-алкокси", как применяется здесь, отдельно или в сочетании, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, присоединенную через кислород простого эфира, свободная связь которого связана с кислородом простого эфира, и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Показательные примеры соединений, охватываемых настоящим изобретением, включают:

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоксамид;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинил)метанол;

4-(4-Хлорфенил)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинол;

4-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперазинкарбоновая кислота;

(23,4R)-1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновая кислота;

4-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-морфолинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-азиридинкарбоновая кислота;

2-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-4-изохинолинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-метил-[1,4]-диазепан-6-карбоновая кислота;

2-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновая кислота;

Гидроксамид 1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты;

(4-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинуксусная кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил-3-пиперидинкарбоксамид;

(R)-1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил-2-пирролидинкарбоновая кислота;

(S)-1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-2-пирролидинкарбоновая кислота;

(R)-1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-2-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10Н-Феноксазин-10-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(3-Хлор-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинуксусная кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-метил-3-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-хинуклидиний-карбоксилат;

1-(3-(2,8-Дибром-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(3,7-Дихлор-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(3-Метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(3,7-Диметил-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]aзeпин-5-ил)-1-пропил-4-пиперидинкарбоновая кислота;

1-(3-(3-Диметиламино-10,11-дигидро-5Н-дибекз[b,f]азетин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновая кислота;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Как применяется здесь, термин "пациент" включает в себя любое млекопитающее, которому может помочь лечение нейрогенной боли или воспаления или невосприимчивости к инсулину при ИНСД. Термин особенно применим к пациенту-человеку, но не ограничивается им.

Было показано, что новые соединения формулы I подавляют нейрогенное воспаление, которое включает в себя высвобождение нейропептидов из периферических и центральных окончаний чувствительных С-волокон. Это может быть экспериментально продемонстрировано на животных моделях боли или отека лапы, вызванных формалином (Wheeler and Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), где новые соединения формулы I проявляют сильный ингибирующий эффект. Соединения формулы I могут быть применены для лечения всех болезненных, гиперальгезических и/или воспалительных состояний, в которых С-волокна играют патофизиологическую роль, вызывая нейрогенную боль или воспаление, т.е.:

Состояния, сопровождающиеся острой болью, как, например, мигрень, послеоперационная боль, ожоги, ушибы, постгерпетическая боль (опоясывающий лишай) и боль, в большинстве случаев связанная с острым воспалением; хронические болезненные и/или воспалительные состояния, как, например, различные типы нейропатии (диабетическая, посттравматическая, токсическая), невралгия, ревматоидный артрит, спондиллит, подагра, воспалительные заболевания кишечника, простатит, боль при злокачественных опухолях, хроническая головная боль, кашель, бронхиальная астма, хронический панкреатит, воспалительные заболевания кожи, включая псориаз и аутоиммунные дерматозы, боль при остеопорозе.

Далее, было продемонстрировано, что соединения общей формулы I увеличивают толерантность к глюкозе у мышей ob/ob, страдающих сахарным диабетом, и что это может быть результатом уменьшения высвобождения CGRP из периферических нервных окончаний. Следовательно, соединения общей формулы I могут быть использованы для лечения ИНСД так же, как и тучности, связанной со старением. Это было экспериментально продемонстрировано с помощью подкожного введения глюкозы мышам ob/ob с или без предварительной пероральной обработки соединением общей формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующим способом:

Соединение формулы II, где R¹, R², X, Y и r определены выше, и W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, п-толуолсульфонат или мезилат, могут быть подвергнуты взаимодействию с азагетероциклическим соединением формулы III, где Z определен выше. Данная реакция алкилирования может быть проведена в растворителе, таком как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран (ТГФ) или толуол, в присутствии основания, например, гидрида натрия, и катализатора, например, йодида щелочного металла, при температуре вплоть до температуры кипения используемого растворителя в течение, например, от 1 до 120 ч. Если получают сложные эфиры, в которых R⁴ представляет собой алкокси, соединения формулы I, где R⁴ представляет собой ОН, могут быть получены путем гидролиза сложноэфирной группы, предпочтительно, при комнатной температуре в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, например, в течение около от 0,5 до 6 ч.

Соединения формул II и III могут быть легко получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области.

При определенных обстоятельствах может быть необходимо защитить промежуточные продукты, используемые в данных способах, например, соединение формулы III подходящими защитными группами. Например, карбоксильная группа может быть этерифицирована. Введение и удаление таких групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973).

Фармакологические методы.

Боль или отек лапы, вызванные формалином.

Степень ингибирования боли или отека, вызванных формалином, in vivo для соединений по настоящему изобретений оценивали на мышах, главным образом, по методу Wheeler-Aceto и Cowan (Agents Action 1991, 34, 264-269).

Самкам мышей NMRI массой около 20 г вводили 20 мкл 1% формалина в левую заднюю лапу. Животных затем помещали на нагретый (31° С) стол и оценивали болевую реакцию. Через 1 ч их забивали и кровь спускали. Левую и правую задние лапы удаляли и разницу в массе между лапами использовали в качестве показателя реакции в виде отека лапы, инъецированной формалином.

Уменьшенное высвобождение CGRP.

Самкам мышей ob/ob в возрасте 16 недель подкожно вводили глюкозу (2 г/кг). Через сроки, указанные ниже, по глюкозооксидазному методу в крови из хвостовой вены определяли содержание глюкозы в крови. По завершении исследования животных обезглавливали и туловищную кровь собирали. Содержание иммунореактивного CGRP в плазме определяли с помощью радиоиммунного анализа. Использовали две группы животных. В течение пяти дней перед исследованием одну группу обрабатывали носителем, тогда как другая группа получала соединение формулы I через питьевую воду (100 мг/л).

Значения ингибирования болевой реакции, вызванной формалином, для некоторых показательных соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Ингибирование болевой реакции, вызванной формалином, при 0,1 мг/кг
№ Примера	% Ингибирования боли
2	13
4	47
5	36
8	34
9	29

Что касается приведенных выше показателей, дозировка будет варьировать в зависимости от применяемого соединения формулы I, способа введения и желаемого лечения. Однако, главным образом, удовлетворительные результаты получают, применяя дозировки от около 0,5 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 500 мг соединений формулы I, которые удобно вводить от 1 до 5 раз ежедневно, необязательно в форме с замедленным высвобождением. Обычно, дозированные формы, подходящие для перорального применения содержат от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг соединений формулы I, смешанных с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Соединения формулы I могут быть введены в виде фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты или, где это возможно, в виде соли металла или низшего алкиламмония. Такие солевые формы проявляют приблизительно тот же уровень активности, что и свободные основные формы.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, и, как правило, такие композиции также содержат фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения по данному изобретению, могут быть получены в соответствии с обычными способами и находятся в традиционных формах, например, в капсулах, таблетках, растворах и суспензиях.

Применяемый фармацевтический носитель может представлять собой широко используемые твердый или жидкий носитель. Примерами твердых носителей являются лактоза, terra alba, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода.

Подобным образом носитель или разбавитель могут включать в себя любой материал, увеличивающий время высвобождения, известный в данной области, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, в отдельности или в смеси с воском.

Если для перорального применения используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, или он может быть в виде пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет широко варьировать, но обычно будет находиться в интервале от около 25 мг до около 1 г. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водные или неводные жидкие суспензия и раствор.

Обычно соединения по данному изобретению распределены в виде стандартной лекарственной формы, содержащей 50-200 мг активного ингредиента в или вместе с фармацевтически приемлемым носителем на стандартную лекарственную форму.

Доза соединений по данному изобретению составляет 1-500 мг/сутки, например, около 100 мг на дозу, будучи вводимым пациентам, например, людям, в качестве лекарственного средства.

Типичная таблетка, которая может быть получена обычными методиками таблетирования, содержит

Ядро:

Активный ингредиент (в виде свободного

соединения или его соли) 100 мг

Коллоидный диоксид кремния (Areosil^®) 1,5 мг

Целлюлоза, микрокрист. (Avicel^®) 70 мг

Модифицированная целлюлозная смола 7,5 мг

(Ac-Di-Sol^®)

Стеарат магния

Покрытие:

НРМС, приблиз. 9 мг

*Myvacett^® 9-40 Т, приблиз. 0,9 мг

*Ацилированный моноглицерид, применяемый в качестве пластификатора при покрытии пленкой.

Путь введения может представлять собой любой путь, позволяющий эффективно доставлять активное соединение к надлежащему или желаемому месту действия, такой как пероральный или парентеральный, например, ректальный, чрескожный, подкожный, интраназальный, внутримышечный, местный, внутривенный, интрауретральный, глазные капли или мазь, причем пероральный путь введения является предпочтительным.

ПРИМЕРЫ.

Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов проиллюстрированы далее в следующих примерах, которые, однако, не следует истолковывать как ограничивающие.

Здесь и далее, ТСХ означает тонкослойную хроматографию, CDCl₃ означает дейтерированный хлороформ, а ДМСО-d₆ означает гексадейтерированный диметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждены либо с помощью элементного анализа, либо с помощью ЯМР, где пики, приписываемые характеристическим протонам в указанных в заголовках соединениях, представлены в характерных положениях. Значения сдвигов ¹Н ЯМР (δ н) приводятся в миллионных долях (м.д.). Т. пл. означает точку плавления и приводится в ° С и не является точным значением. Колоночную хроматографию проводили, используя метод, описанный W.C. Still et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 на силикагеле 60 Merck (Арт. 9385). Соединения, используемые в качестве исходных продуктов, представляли собой либо известные соединения, либо соединения, которые могут быть легко синтезированы способами, известными специалистам.

Пример 1.

Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты.

К суспензии 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина (15,2 г, 0,078 моль) в толуоле (100 мл) добавляли 3-хлорпропионилхлорид (9,50 мл, 0,099 моль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Это позволяло получить 23,6 г 3-хлор-1-(10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-ил)-1-пропанона в виде твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Т. пл. 107-108° С.

Вычислено для C₁₇H₁₆ClNO: С 71,45%; Н 5,64%; N 4,90%. Найдено: С 71,45%; Н 5,79%; N 5,01%.

К раствору 3-хлор-1-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропанона (14,0 г, 0,044 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0° С добавляли боргидрид натрия (6,66 г, 0,176 моль) с последующим добавлением по каплям ледяной уксусной кислоты (10,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при температуре кипения в течение 2 ч. Добавляли еще боргидрид (6,50 г, 172 ммоль) и затем эфират трифторида бора (20,0 мл, 0,163 моль) и нагревание при температуре кипения продолжали в течение 20 ч. Осторожно добавляли воду (350 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (3× 100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3× 100 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100 г), используя градиент гептана и этилацетата (10:0→ 10:2) с получением 4,58 г (38%) 5-(3-хлорпропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина в виде масла.

ТСХ: R_f=0,63 (SiO₂: этилацетат/гептан = 1:2).

Смесь этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (2,55 г, 16,2 ммоль), ацетонитрила (13 мл), вышеуказанного хлорида (2,00 г, 0,0074 моль) и йодида калия (1,14 г, 0,0068 моль) нагревали при температуре кипения в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3× 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент гептана и этилацетата (10:1→ 1:1) с получением 1,6 г (54%) этилового эфира 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла.

ТСХ: R_f=0,26 (SiO₂: этилацетат/гептан = 1:1).

Вычислено для С₂₅Н₃₂N₂О₂: С 76,50%; Н 8,22%; N 7,14%. Найдено: С 76,34%; Н 8,51%; N 6,88%.

Вышеуказанный эфир (1,01 г, 2,57 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли раствор гидроксида натрия (0,59 г, 14,8 ммоль) в воде (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляли смесь воды (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (3,0 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3× 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл) и сушили (MgSO₄). Выпаривание растворителя давало пену, которую вновь растворяли в смеси метанола (1,0 мл) и этилацетата (5,0 мл). Концентрирование в вакууме позволяло получить твердое вещество, которое суспендировали в этилацетате, нагревали при температуре кипения в течение 1 минуты и давали остыть до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 0,9 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде порошка.

Т. пл. 195-197° С.

Вычислено для C₂₃H₂₈N₂O₂, Cl: С 68,90%; Н 7,29%; N 6,99%.

Найдено: С 68,90%; Н 7,55%; N 6,72%.

Пример 2.

Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)пиперидин-4-ола.

К суспензии 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина (27,6 г, 0,141 моль) в толуоле (250 мл) добавляли этилмалонилхлорид (25,0 г, 0,166 моль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (200 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (2× 150 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Это позволяло получить 56,0 г (100%) этилового эфира 3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-ил)-3-оксопропионовой кислоты в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В круглодонную колбу в атмосфере азота вносили литийалюминийгидрид (20,0 г, 0,527 моль). Добавляли толуол (800 мл) и затем добавляли тетрагидрофуран (80 мл). Полученную суспензию охлаждали до 10-20° С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения осторожно добавляли 2 н. гидроксид натрия (200 мл). Добавляли воду (1,0 л), органическую фазу декантировали и водную фазу экстрагировали толуолом (3× 300 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2× 100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (175 г), используя градиент гептана и этилацетата (10:0→ 2:1) с получением 21,2 г (59%) 3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]-азепин-5-ил)-1-пропанола в виде масла.

К перемешиваемому раствору вышеуказанного спирта (1,01 г, 0,004 моль) и триэтиламина (1,02 г, 0,010 моль) в толуоле (25 мл) при 0° С в течение 10 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,6 мл, 0,0077 моль). Полученную смесь перемешивали при 0° С в течение 1,5 ч. Добавляли воду (50 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (50 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2× 50 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Сырой мезилат перемешивали с 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-олом (0,81 г, 0,008 моль) в ацетонитриле (9 мл) и нагревали при температуре кипения в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 2 суток. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3× 15 мл), промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (50 мл) и смесь подкисляли добавлением концентрированной соляной кислоты (3 мл). Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2× 20 мл), промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в смеси этилацетата (15 мл) и метанола (2 мл). Небольшими порциями добавляли гептан до тех пор, пока раствор не становился слегка мутным. Через 4 ч кристаллы отфильтровывали, промывали гептаном и сушили с получением 1,1 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Т. пл. 189-191° С.

Вычислено для С₂₈Н₃₀N₂О, НСl: С 69,56%; Н 6,67%; N 5,79%. Найдено: С 69,88%; Н 6,92%; N 5,62%.

Пример 3.

Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинметанола.

Смесь 3-(гидроксиметил)пиперидина (1,01 г, 0,0088 ммоль), ацетонитрила (9 мл), 5-(3-хлорпропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина (0,86 г, 0,003 моль, полученного так же, как описано в примере 1) и йодида калия (0,56 г, 0,003 моль) нагревали при температуре кипения в течение 18 ч. Добавляли воду (20 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3× 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток вновь растворяли в смеси воды (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (3,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3× 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток упаривали со смесью метанола (0,5 мл) и этилацетата (5 мл) с получением 0,8 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде игл.

Т. пл. 145-147° С.

Вычислено для С₂₃N₃₀N₂O: С 71,39; Н 8,07; N 7,24. Найдено: С 71,15; Н 8,29; N 7,01.

Пример 4.

Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-3-пиперидинкарбоксамида.

К перемешиваемому раствору 3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепин-5-ил)-1-пропанола (1,44 г, 0,0057 моль, полученного так же, как описано в примере 2) и триэтиламина (1,46 г, 0,014 моль) в толуоле (40 мл) при 0° С в течение 10 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,88 мл, 0,011 моль). Полученную смесь перемешивали при 0° С в течение 1,5 ч. Добавляли толуол (50 мл) и воду (100 мл) и фазы разделяли.

Водную фазу экстрагировали толуолом (50 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2× 100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли 3-пиперидинкарбоксамид (1,09 г, 0,0085 моль) и карбонат калия (1,76 г, 0,013 моль). Смесь нагревали при температуре кипения в течение 4 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Добавляли воду (20 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2× 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (20 мл) и концентрированную соляную кислоту (3,0 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток вновь растворяли в смеси теплого этилацетата (10 мл) и метанола (1,0 мл) и после стояния в течение 5 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывали и сушили с получением 1,56 г (64%) соединения заголовка.

Время удерживания по данным ЖХВР = 20,44 минут (колонка 4× 250 мм 5 мкм С 18, элюирование градиентом 20-80% 0,1% трифторуксусной кислоты/ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты/воды в течение более 30 минут при 35° С).

Вычислено для C₂₃H₂₉N₃O, HCl, 1,5 Н₂O: С 64,70%; Н 7,78%; N 9,84%. Найдено: С 65,13%; Н 7,85%; N 9,85%.

Пример 5.

Гидрохлорид 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты.

Смесь гидрохлорида этилового эфира 2-пиперидинкарбоновой кислоты (0,60 г, 0,003 моль), ацетонитрила (10 мл), 5-(3-хлорпропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина (0,60 г, 0,002 моль, полученного так же, как описано в примере 1), йодида калия (0,40 г, 0,002 моль), карбоната калия (1,03 г, 0,008 моль) и NN-диметилформамида (5 мл) нагревали при температуре кипения в течение 85 ч. Добавляли воду (50 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3× 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 50 мл), сушили (МgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15 г), используя градиент гептана и этилацетата (100:0→ 100:25) с получением 0,83 г (97%) этилового эфира 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде масла.

ТСХ: R_f=0,58 (SiO₂: этилацетат/гептан = 1:1).

Вышеуказанный эфир (0,83 г, 0,002 моль) растворяли в смеси этанола (8 мл), воды (2 мл) и гидроксида натрия (0,58 г, 0,015 моль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 ч и при 50° С в течение 5 ч. Добавляли воду (50 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3× 10 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток вновь растворяли в метаноле (2 мл) и этилацетате (5 мл) и концентрировали в вакууме. Твердый остаток промывали малым количеством этилацетата и сушили с получением 0,6 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде порошка.

Т. пл. 122-126° С.

Вычислено для C₂₃H₂₈N₂O₂, HCl, 0,25 H₂O: С 68,14%; Н 7,33%; N 6,91%. Найдено: С 68,34%;.Н 7,63%; N 6,66%.

Пример 6.

4-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперазинкарбоксилат калия.

Смесь дигидрохлорида 2-пиперазинкарбоновой кислоты (5,06 г, 0,025 моль), этанола (100 мл) и концентрированной серной кислоты (6,0 мл) нагревали при температуре кипения в течение 6 суток. Добавляли толуол (10 мл) и полученную смесь концентрировали в вакууме до 2/3 от ее исходного объема. Добавляли холодный насыщенный водный карбонат калия (80 мл) и смесь экстрагировали толуолом (3× 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г (26%) этилового эфира 2-пиперазинкарбоновой кислоты в виде масла. Масло кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре.

К перемешиваемому раствору 3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропанола (1/17 г, 0,0046 моль, полученного так же, как описано в примере 2) и триэтиламина (1,18 г, 0,012 моль) в толуоле (30 мл) при 0° С в течение 10 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,70 мл, 0,009 моль). Полученную смесь перемешивали при 0° С в течение 1 ч. Добавляли толуол (50 мл) и воду (100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (50 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2× 100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли этиловый эфир. 2-пиперазинкарбоновой кислоты (1,40 г, 0,0089 моль), карбонат калия (0,67 г, 0,0049 моль) и толуол (5 мл). Полученную смесь нагревали при температуре кипения в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3× 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (2× 20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (27 г), используя градиент метанола и этилацетата (5:100→ 20:100) с получением 0,6 г (33%) этилового эфира 4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперазинкарбоновой кислоты в виде масла.

ТСХ: R_f=0,60 (SiO₂: этилацетат/метанол = 1:1).

Смесь вышеуказанного эфира (0,55 г, 0,0014 моль), этанола (5 мл), воды (1 мл) и гидроксида натрия (0,34 г, 0,0085 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и раствор промывали дихлорметаном (4× 15 мл). Дихлорметановые экстракты отбрасывали. Водную фазу подщелачивали путем добавления карбоната калия (7,1 г) и смесь экстрагировали дихлорметаном (4× 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Это давало 0,6 г масла, которое растирали с ацетонитрилом (2 мл), и затем сушили в вакууме с получением 0,5 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде воскообразного твердого вещества.

Т. пл. 151-155° С.

Вычислено для С₂₂Н₂₆N₃О₃К, 0,5 Н₂О: С 64,05%; Н 6,59%; N 10,18%. Найдено: С 64,34%; Н 7,04%; N 10,16%.

Пример 7.

4-(3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропил)-1-пиперазинацетат натрия.

К раствору 3-(10,11-Дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил)-1-пропанола (1,44 г, 0,0057 моль, полученного так же, как описано в примере 2) в дихлорметане (30 мл) при 0° С добавляли триэтиламин (1,73 г, 0,017 моль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,9 мл, 0,012 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0° С. Добавляли воду (50 мл), фазы разделяли и органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли N-(этоксикарбонилметил) пиперазин (2,44 г, 0,014 моль) и реакционную смесь нагревали при 82° С в течение 5,5 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3× 20 мл). Объединенные орган