Полифункциональный кровезаменитель

Полифункциональный кровезаменитель

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, а именно к кровезаменителям на основе полиэтиленгликоля (условное наименование Полиоксидин).

По функциональным и фармакокинетическим свойствам кровезаменители классифицируются как гемодинамические, дезинтоксикационные средства для парентерального питания, регуляторы водно-солевого и кислотно-основного состояния, кровезаменители с функцией переноса кислорода и кровезаменители комплексного действия (Гаврилов O.K. и Васильев П.С. в кн. Справочник по переливанию крови и кровезаменителей. М., 1982, с.155-158).

Кровезаменители комплексного (полифункционального) действия несут одновременно гемодинамическую и дезинтоксикационную функцию, или гемодинамическую и гемопоэтическую функцию или гемодинамическую и реологическую функцию. Их применение особенно целесообразно в условиях работы скорой помощи и медицины катастроф, а также в случаях, когда инфузия больших количеств жидкости противопоказана. Однако разработка кровезаменителей полифункционального действия осложнена как требованием совместимости составляющих, так и тем, что при введении в организм при шоке комплекса средств не всегда наблюдается суммация их лечебного действия (Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. Л., "Медицина", 1984, с.148).

Известен полифункциональный кровезаменитель полифер, оказывающий гемодинамическое и гемопоэтическое действие (Под ред. Г.Н.Хлябича. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга. М., "Медицина", 1997. с.25-28). Полифер представляет собой 6%-ный водный раствор частично гидролизованного химически модифицированного декстрана с молекулярной массой (ММ) 60000±10000, содержащий 0,015-0,020% хлорида железа (III) и 0,9% хлорида натрия. Хлорид железа образует комплексное соединение с декстраном.

Полифер оказывает гемодинамическое действие, как и другие кровезаменители, содержащие декстран, а степень восстановления эритроцитов крови после инфузии полифера выше, чем после инфузии кровезаменителей только гемодинамического действия.

Также известен (там же, с.24-25) полифункциональный кровезаменитель полиглюсоль, представляющий собой 6%-ный раствор декстрана с ММ 60000-80000, включающий также 0,526% хлорида натрия, 0,68% триводного ацетата натрия, 0,037% хлорида калия, 0,055% шестиводного хлорида кальция и 0,03% шестиводного хлорида магния. Полиглюсоль обладает гемодинамическими свойствами, а входящий в его состав ацетат натрия оказывает ощелачивающее действие.

Недостатком полифера и полиглюсоля является то, что они содержат высокомолекулярные фракции декстрана. Известно, что при использовании в кровезаменителях декстрана с ММ выше 20000 может происходить агрегация эритроцитов и нарушение микроциркуляции (Jan K.-M., Chren S. Bibl. Anot, 1973, N11, p. 281-288).

Известен кровезаменитель реоглюман, являющийся полифункциональным кровезаменителем для лечения кровопотери и шока (rheoglumanum) (под ред. Г.Н.Хлябича. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга. М., "Медицина", 1997, с.40-43), включающий 100 г декстрана с ММ 40000±10000, 50 г фармакологически активной добавки маннита и 9 г хлорида натрия в качестве солевого фона на 1 л водного раствора.

Благодаря высокой концентрации сравнительно низкомолекулярного декстрана, который интенсивно мобилизует жидкость из интерстициальных пространств, артериальное давление и объем циркулирующей крови у больного быстро повышаются. Кроме того, используемый декстран повышает отрицательный заряд эритроцитов, что увеличивает суспензионную стабильность крови, снижает вязкость крови, усиливает периферический кровоток, в том числе почечный. Маннит обладает диуретическим действием, что способствует выведению токсичных продуктов, образовавшихся в результате гипоксии и нарушений метаболизма при шоке и острых кровопотерях.

Однако показано, что кровезаменители на основе препаратов декстрана, особенно в условиях массивной кровопотери, могут вызывать возникновение гемодиллюционной коагулопатии, осложняющей состояние больного и требующей особой терапии (Литманович К.Ю., Левченко Л.Б. Медицинские технологии, 1995, N 5, с.64-67).

Кроме того, ни один из известных кровезаменителей комплексного действия не препятствует развитию прогрессирующей тканевой гипоксии и связанных с ней повреждений в клеточной системе энергообразования. Постгипоксические нарушения клеточной биоэнергетики являются одной из основных причин развития необратимой стадии шока и кровопотери.

Наиболее близким по достигаемому эффекту к заявляемому кровезаменителю является полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока, включающий растворенные в воде низкомолекулярный полимер, фармакологически активную добавку и солевой фон, в качестве низкомолекулярного полимера содержит полиэтиленгликоль с ММ 20000±3000, в качестве фармакологически активной добавки - фумарат натрия, а в качестве солевого фона кровезаменитель содержит смесь хлоридов натрия и магния и иодида калия при следующем соотношении компонентов (г/л):

Полиэтиленгликоль	13,5-16,5
Фумарат натрия	12,6-15,4
Хлорид натрия	5,4-6,6
Хлорид магния	0,108-0,132
Иодид калия	0,45-0,55
Вода для инъекций	до 1 л

Задача, решаемая в заявляемом изобретении, - создание полифункционального кровезаменителя, который одновременно с гемодинамическим действием имел простую лекарственную форму, обеспечивая хорошую инъекционную пригодность.

Поставленная цель достигается тем, что полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока, включает полиэтиленгликоль с ММ 20000±3000, в качестве солевого фона кровезаменитель содержит хлорид натрия, иодид калия и дополнительно йод при следующем соотношении компонентов (г/л):

Полиэтиленгликоль	13,5-16,5
Хлорид натрия	8,6-9,6
Иодид калия	0,45-0,55
Йод	0,05
Вода для инъекций	до 1 л

Все компоненты заявляемого кровезаменителя производятся промышленностью: полиэтиленгликоль марки ПЭГ-20000 по ТУ 6-14-19-618-88, хлорид натрия по ФС 42-2572-88, иодид калия марки х.ч. по ГОСТ 4232-74, вода для инъекций по ФС 42-2620-89, йод х.ч. по ТУ 4232-60. Получение кровезаменителя описано в примерах 1-3.

Пример 1. В реактор заливают 0,8 л воды для инъекции и загружают 15,0 г полиэтиленгликоля. При комнатной температуре содержимое реактора перемешивают до полного растворения полимера. В полученный раствор добавляют 9,0 г хлорида натрия, 0,05 г йода и 0,5 г иодида калия. Раствор перемешивают до полного растворения компонентов и доводят объем до 1 л добавлением воды для инъекций, рН полученного раствора 6,6-7,2. Раствор фильтруют через фильтр Миллипор с мембранами 0,22 и 0,8 мкм в бутылки вместимостью 500 мл. Бутылки укупоривают и содержимое стерилизуют в паровом стерилизаторе.

Пример 2. Кровезаменитель готовят как в примере 1, но берут 13,5 г полиэтиленгликоля, 8,6 г хлорида натрия, 0,45 г иодида калия и йода 0,04 г.

Пример 3. Кровезаменитель получают как в примере 1, но берут 16,5 г полиэтиленгликоля, 9,6 г хлорида натрия, 0,55 г иодида калия и йода 0,06 г.

Исследование лечебной эффективности полифункционального кровезаменителя проводили на модели кровопотери, вызванной у животных кровопусканиями. Геморрагический шок у кроликов воспроизводили дробными кровопусканиями до снижения артериального давления на уровень 40-50 мм рт.ст. Состояние гипотензии поддерживали в течение 60 мин, после чего начинали внутривенное вливание полифункционального кровезаменителя в количестве, в 1,5 раза превышающем кровопотерю.

До кровопотери, после кровопотери, через 1 час и через 2 часа после начала лечения определяли следующие показатели.

Системная гемодинамика: артериальное (АД) и центральное венозное давление (ЦВД), минутный объем кровообращения (МОК), частота сердечных сокращений (ЧСС), ударный объем сердца (УО) как отношение МОК/ЧСС и почасовой диурез, свидетельствующий об изменении функции почек при нарушении кровообращения.

Экспериментальные данные представлены в таблице.

Таблица
Показатели	Этапы наблюдений
До кровопотери	После кровопотери	Время после лечения, час
1	2
АД, мм.рт.ст	105	55	84	93
ЦВД, мм вод.ст.	-7	-17	-13	-12
МОК, мл/мин.кг	230	111	326	242
ЧСС, уд/мин	212	250	180	185
УО, мл/кг	1,08	0,44	1,81	1,34
Интенсивность диуреза, мл/час	1,0	0,2	12,0	4,6

Из таблицы видно, что при восполнении кровопотери заявляемым полифункциональным кровезаменителем нормализовались показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений, в то время как минутный (МОК) и ударный (УО) сердечные выбросы оказались выше, чем до кровопотери, что связано, по-видимому, со способностью препарата поддерживать процессы клеточного энергообмена в сердечной мышце в условиях гипоксии. Введение полифункционального кровезаменителя не только восстанавливало, но и увеличивало почасовой диурез по сравнению с исходным (таблица). Это позволяет судить об усилении почечного кровотока под действием вводимого раствора, что очень важно для выведения токсинов, накапливающихся в организме в условиях шока и кровопотери.

Кроме того, при применении заявляемого кровезаменителя был определен дефицит буферных оснований (BE), который снижался за два часа в 1,5 раза. При восполнении кровопотери заявляемым кровезаменителем наблюдалась выраженная активация процессов окислительного метаболизма.

Таким образом, заявляемый полифункциональный кровезаменитель, обладая выраженным гемодинамическим действием, полно и стойко восстанавливает минутный и ударный объем сердца, что при лечении геморрагического шока является важным фактором нормализации как системной, так и микрогемодинамики. Препарат способен поддерживать процессы клеточного энергообмена в условиях гипоксии, следовательно, обладает антигипоксантным действием, в силу этого препарат способен к коррекции постгеморрагического метаболического ацидоза.

Использование полиэтиленгликоля (вместо декстрана) снимает опасность гемодиллюционной коагулопатии. Созданный полифункциональный кровезаменитель имеет простую лекарственную форму, обеспечивая хорошую инъекционную пригодность.

Полифункциональный кровезаменитель для лечения кровопотери и шока, включающий полиэтиленгликоль с ММ 20000±3000, в качестве солевого фона кровезаменитель содержит хлорид натрия и йодид калия, отличающийся тем, что кровезаменитель дополнительно содержит йод при следующем соотношении компонентов (г/л):

Полиэтиленгликоль 13,5-16,5

Хлорид натрия 8,6-9,6

Иодид калия 0,45-0,55

Йод 0,05

Вода для инъекций До 1 л