Производные 2-окси-4н-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения и/или лечения ожирения или сопуствующего нарушения

Производные 2-окси-4н-3,1-бензоксазин-4-она для предотвращения и/или лечения ожирения или сопуствующего нарушения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к известным и новым соединениям, их применению в ингибировании фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза сложноэфирных функциональных групп (in vivo, поскольку фермент природного происхождения), их применении в медицине и, в частности, в предупреждении и/или лечении ожирения или связанных с ожирением заболеваний. Предложены также способы предупреждения и/или лечения ожирения или связанных с ожирением заболеваний и промотирования/способствования снижению веса без применения медицинских средств и применения соединений в производстве лекарственных препаратов указанного выше назначения. В отношении новых соединений согласно изобретению предложены способы их получения, составы, их содержащие, и способы получения таких составов.

В последние 20 лет наблюдалась растущая тенденция к полноте в развитых странах мира. Увеличение числа случаев ожирения обусловлено частично широкой доступностью продуктов питания в многочисленных магазинах розничной продажи и западными диетами с использованием высоконасыщенных жиров при низком содержании клетчатки, т.е. высококалорийных продуктов. Кроме того, образ жизни населения в развитых странах становится все более малоподвижным с увеличением механизации и при постоянном снижении числа предприятий с высокой трудоемкостью ручного труда. Таким образом, возникает энергетический дисбаланс между потреблением энергии с выкокалорийной пищей и снижением расхода энергии при малоподвижном образе жизни. Некоторое количество избыточной энергии откладывается в виде жиров в жировых тканях, накапливание которых в течение некоторого периода времени приводит к ожирению и может оказаться существенным фактором при развитии других заболеваний и нарушений.

В настоящее время ожирение считается нарушением обмена веществ. В США, по оценкам, 25% взрослого населения считается подверженным клиническому ожирению (индекс массы тела >30). Ожирение может оказаться ослабляющим здоровье состоянием, которое снижает качество жизни и увеличивает риск сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония. По оценкам, в США 45 миллиардов долларов, или 8% от годовых расходов на здоровье, составляют расходы, связанные с непосредственными результатами ожирения. Традиционный подход к программам долгосрочного контроля веса, например диеты и физические упражнения, оказались неэффективными для контроля роста ожирения. Сегодня, более чем когда-либо, существует значительный интерес к разработке безопасных, эффективных препаратов для лечения ожирения.

Фармакологический подход к лечению ожирения заключается в разработке препаратов, либо способствующих увеличению расхода энергии, либо снижению энергопотребления. Одним из подходов к снижению энергопотребления является снижение способности организма переваривать и усваивать пищу, в частности жиры. Основными ферментами, участвующими в расщеплении жиров, являются ферменты гидролиза. Наиболее важными ферментами расщепления жиров являются липазы, в первую очередь, но не исключительно, панкреатические липазы, которые выделяются поджелудочной железой в пищеварительный тракт. Ферментный ингибитор липстатин явился основой лекарственного препарата против ожирения - орлистата. Орлистат является предметом опубликованной заявки на Европейский патент ЕР 129748, который относится к соединению формулы

где А представляет собой -(СН₂)₅-, или:

и их применение в ингибировании панкреатической липазы и лечении гиперлипемии и ожирения. Орлистат имеет в качестве основной активной группы бэта-лактоновую группу, которая реагирует с образованием сложного эфира с гидроксильной группой боковой цепи серина 152 в области активного центра панкреатической липазы.

Даже несмотря на то, что орлистат представляет собой эффективное средство лечения ожирения, сохраняется потребность в альтернативном лекарственном препарате и способе для контроля и лечения ожирения, сопутствующих заболеваний и немедицинском снижении веса. Предложены ингибиторы ферментов, участвующих в расщеплении жиров, а также показана их эффективность в предупреждении и/или лечении ожирения, сопутствующих заболеваний и/или для косметического снижения веса.

В патенте США 4665070 (Syntex) описан широкий класс соединений 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4-она формулы

где а - целое число от 0 до 4, каждый R' может быть выбран из большого числа заместителей; А - связь или C_1-8 алкиленовая группа, R - водород (за исключением случаев, когда А - связь), фенил, имидазолил или С_3-6 циклоалкил, причем каждое из этих колец может иметь заместители. R' группы предпочтительно могут находиться в 5 и/или 7 положении кольца. Предпочтительное значение А - низший алкилен, имеющий 1-4 атомов углерода. В наиболее предпочтительных соединениях А - этилен. Соединения полезны в качестве ингибиторов протеазы серина и для лечения физиологических состояний и заболеваний, в которых, насколько известно, участвуют протеазы серина, или в качестве контрацептивов. В описании изобретения описаны различные состояния и заболевания с участием ферментационных процессов, включая воспаления, артрит, метастазы раковых клеток, эмфизема легких, синдром мукокутанеозных лимфатических узлов, респираторные расстройства у взрослых и панкреатит. Предположено также, что соединения могут иметь антипаразитарное, антикоагулирующее и/или антивирусное действие. Аналогичные соединения описаны также в патенте США 4745116.

В международной заявке на патент WO 89/07639 (ВР Chemicals Ltd) описаны составы моющих средств в водных растворах, содержащие поверхностно-активное вещество, соединение-прекурсор, дающее перекисное соединение в присутствии воды, вещество, снижающее пенообразование, моющее основание и активатор отбеливания, которые могут иметь следующую формулу:

где R - может быть, среди прочих, алкоксигруппой, и R₁, R₂, R₃ и R₄ (которые могут быть одинаковыми или различными) выбраны из галогена, алкила, алкенила, арила, гидроксила, алкоксила, амино-, алкиламино-, -COOR₅ и карбонильной функциональных групп. Число атомов углерода в алкильных группах и группировках не определено, но конкретные примеры относятся к низшим алкильным или алкоксильным группам, например R может быть этоксигруппой.

В патенте ГДР 246996 А1 описан способ получения 2-алкокси- и 2-арилокси-3,1 -бензоксазин-4-она формулы

Где R'_n представляет собой один или более атомов водорода, и/или других заместителей, таких как алкил, алкокси-, аралкил, арил, тиоцианато-, меркапто-, алкилтио-, галогеном или нитро-, a R² представляет собой алкильный, аралкильный или арильный остаток. Известно, что такие соединения применяются в гербицидов, фунгицидов и имеют активность в качестве ингибиторов химотрипсина. Конкретными примерами R² являются этил, бензил и фенил.

Нами было обнаружено, что один из классов соединений бензоксазинона проявляет активность как ингибитор липазы.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, в производстве лекарственного препарата для лечения состояний, в которых требуется ингибирование фермента, преимущественное действие которого заключается в катализировании гидролиза эфирных функциональных групп, где в формуле (I)

А - шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,

R¹ - разветвленный или неразветвленный алкил (углеродная цепочка которого, возможно, прервана одним или более атомами кислорода), алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, восстановленный арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, восстановленный арил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: галоген, алкил, замещенный галогеном алкил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарилалкил, арилалкокси-, циан-, нитро-, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, -NR⁶R⁷, -OR⁶, -SR⁶, -C(O)CX¹X²NR⁶R⁷, -C(O)NR⁴R⁵, -C(O)N(OR⁵)R⁶, -NR⁶C(O)R⁴, -CR⁶(NH₂)CO₂R⁶, -NCX¹X²CO₂R⁶, -N(OH)С(О)NR⁶R⁷, N(OH)C(O)R⁴, -NHC(O)NR⁶R⁷, C(O)NHNR⁶R⁷, -C(O)N(OR⁵)R⁶, или липид, или стероид (природный или синтетический), при условии, что любой замещающий гетероатом в R¹ должен быть отделен от экзоциклического атома кислорода по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), и где

R⁴ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил, -OR⁶, -NHCX¹X²CO₂R⁶ или -NR⁶R⁷,

R⁵ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, восстановленный гетероарил или восстановленный гетероарилалкил,

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, восстановленного гетероарила, гетероарилалкила, восстановленного гетероарилалкила или -(CH₂)n(OR⁵)m, где n - от 1 до 12, предпочтительно от 2 до 10, a m - от 1 до 3, и R⁵ наиболее предпочтительно алкил C_2-10, и

X¹ и X² независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, гетероарилалкил, или восстановленный гетероарилалкил.

В соединениях формулы (I) любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа или группировка может представлять собой линейную (неразветвленную) или разветвленную цепь. Линейные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 30 атомов углерода, например, от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода. Разветвленные цепи алкильных, алкенильных или алкинильных групп или группировок могут содержать от 1 до 50 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 30 атомов углерода.

Предпочтительные значения для R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ и X² такие же, как определены ниже для формул (I) и (IIа). В частности, предпочтительные значения для R⁴, R⁵ и R⁶ такие же, как для R¹³, и предпочтительные значения для R⁷ такие же, как для R¹⁴.

В данном контексте "восстановленные", например "восстановленный гетероарил", означает полностью или частично насыщенный.

Арильные группы включают, например, возможно замещенные ненасыщенные моноциклические или бициклические кольца, содержащие до 12 атомов углерода, такие как фенил и нафтил, и частично насыщенные бициклические кольца, такие как тетрагидронафтил. Примеры заместителей, которые могут присутствовать в арильных группах, включают один или более галоген, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси и фенокси, замещенные одним или более галогеном, алкилом или алкокси.

Гетероарильная группа или группировка может представлять собой например, возможно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, которое может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Гетероциклическое кольцо возможно может быть сопряжено с фенильным кольцом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксазинил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, тиазолил, тиазинил, пиридазил, пиримидинил, пиразолил, индолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, беноксазолил, бензоксазинил, хиноксалинил, хиназолинил, хиннолинил, бензотиазолил, пиридопирролил. Подходящие заместители включают один или более галоген, оксо, амино, нитро, алкил, галогеноалкил, алкокси, фенокси и фенокси, замещенные одним или более галогеном, галогеноалкилом, алкилом или алкоксигруппой.

Востановленные гетероарильные группы или группировки могут представлять собой, например, полностью или частично насыщенные производные вышеуказанных гетероарильных групп. Примеры восстановленных гетероарильных групп включают пирродинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и пиперидинил.

Соединения формулы (I) являются полезными ингибиторами ферментов, участвующих в расщеплении жиров. Предпочтительно поэтому, первый аспект изобретения включает применение соединения формулы (I), как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, амида или предшественника, в производстве лекарственного препарата для контроля или лечения ожирения, сопутствующих расстройств или для облегчения немедицинской потери веса.

Предпочтительно соединение согласно первому аспекту изобретения представляет собой соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник,

где R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X¹ и X² такие же, как определены выше для формулы (I),

R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ каждый независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-

или группу R¹, как определено выше,

или группу R¹²Q, где Q представляет собой О, СО, CONH, NHCO, S, SO, SO₂, SO₂NH₂, и R¹² представляет собой водород или группу R¹ как определено выше,

или группу R¹R²N, где R¹ - как определено выше и R² - водород или R¹, при условии, что любой замещающий гетероатом в R¹ и/или R² должен быть отделен от экзоциклического атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными).

Предпочтительные значения R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ - такие, как определено ниже для соединений формулы (IIа).

Более предпочтительно, соединение для применения согласно первому аспекту изобретения включает соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид или предшественник, где:

R¹ представляет собой либо разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую до 25, т.е. например, до 20 атомов углерода, арил (например, возможно замещенный фенил или 2-нафтил), или арилалкильную группу, в которой арильная группировка имеет до 25 атомов углерода, например до 20 атомов углерода; или ариларильную группу; где арилалкильная группа или ариларильная группа может быть отделена спейсером, где спейсер может быть эфиром, амидом, О, СН₂ или кетоном и где арильная группа предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный алкилом, галогеноалкилом или галогеном,

R⁸ - водород или фтор,

R⁹ - низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно метил; циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропил; галогеноалкил, предпочтительно трифторметил; или галоген, наиболее предпочтительно хлор или фтор;

R¹⁰ - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно метил; циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропил, галоалкил, предпочтительно трифторметил; или галоген, наиболее предпочтительно хлор или фтор;

R¹¹ - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода; предпочтительно метил или галоген, предпочтительно фтор.

В частности, R¹ - может быть неразветвленной алкильной группой, имеющей 12, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов углерода в алкильной цепи. В дополнение к этому, в частности, R¹, R⁹ может быть метилом.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (IIа)

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир, амид или предшественник, где

R^1a - представляет собой

(i) разветвленный или неразветвленный С_10-30алкил, возможно замещенный одним или более независимо выбранным из группы С_3-6 циклоалкилом, С_3-6 циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, восстановленным гетероарилом, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, галоген, циано и нитро и/или возможно прерванный одним или более атомом кислорода, при условии, что любой гетероатом в R¹ должен быть отделен от экзоциклического атома кислорода (или от любого другого гетероатома) по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными), или

(ii) С_2-25алкенил, С_2-25алкинил, С_3-6циклоалкенил, арил-С_2-25 алкенил, гетероарил-С_2-25-алкенил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил C_1-25 алкил или их замещенное производное, в котором заместителем является один или более независимо выбранный из группы: C_1-6алкил, галогензамщенный C_1-6алкил, арил, арил-С_1-6алкил, гетероарил, восстановленный гетероарил, восстановленный гетероарил-С_1-6алкил, C_1-6алкокси-, арил С_1-6алкокси-, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, галоген, циано- и нитро-, при условии, что любой гетероатом в R¹ должен быть отделен от экзоциклического атома кислорода (или любого другого гетероатома) по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными),

(iii) С_1-9алкил, возможно прерванный одним или более атомом кислорода и возможно замещенный одним или более независимо выбранным из С_3-6циклоалкенил, С_3-6-циклоалкенил, арил, гетероарил, восстановленный гетероарил, -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, галоген, циано- и нитро-, при условии, что любой гетероатом в R¹ должен быть отделен от экзоциклического атома кислорода (или любого другого гетероатома) по меньшей мере двумя атомами углерода (предпочтительно насыщенными),

(iv) С_1-9алкил, замещенный группой, выбранной из -C(O)R¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, -SR¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, галоген, циано-, нитро-, бициклоарил, бициклогетероарил, моноциклический или бициклический восстановленный гетероарил и моноциклический гетероарил, отличный от имидазола,

(v) фенил, замещенный группой, выбранной из OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹³C(O)R¹³, галогензамещенный C_1-6алкил, арил, арил C_1-9алкил, гетероарил или гетероарил C_1-9алкил, или

(vi) бициклоарил, бициклогетероарил, моноциклический или бициклический восстановленный гетероарил и моноциклический гетероарил, отличный от имидазола, возможно замещенный группой, выбранной из OR¹⁷, -COR¹³, -CO₂R¹³, -SOR¹³, -SO₂R¹³, -CONR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, галогензамещенный C_1-6алкил, арил, арил C_1-9алкил, гетероарил или гетероарил С_1-9алкил,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой водород, C_1-10 алкил, С_2-10алкенил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, арил, арил-C_1-10 алкил, гетероарил, гетероарил C_1-10алкил, восстановленный гетероарил, или восстановленный гетероарил- С_1-10алкил, а R¹⁷ представляет собой водород или С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_3-6 циклоалкил, С_3-6 циклоалкенил, арил, арил-С_1-10алкил, гетероарил, гетероарил C_1-10алкил, восстановленный гетероарил, или восстановленный гетероарил-С_1-10алкил,

R^8а, R^9а R^10а и R^11а каждый независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси-, амино-, нитро-, циано-, тиол, C_1-10алкил, C_1-10 алкокси, C_1-10циклоалкил, C_1-10циклоалкокси, C(O)R¹⁵, C(O)NR¹⁵R¹⁶, S(O)R¹⁵ или галогеноС_1-10алкил,

R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляют собой водород или C_1-10 алкил.

В соединениях формулы (IIа).

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (i), то это предпочтительно разветвленный или неразветвленный С_10-25алкил, например разветвленный или неразветвленный С_10-20алкил, преимущественно С_12-18алкил, например разветвленный или неразветвленный С_14-18алкил, возможно замещенный одним или более атомом кислорода. Возможные заместители алкильной группы предпочтительно выбраны из одного или более арилов, например фенил, гетероарилов, например триенил; арилокси, например фенокси; гетероарилокси, например беноксазинилокси; -CO₂R¹³, например СООН; -NR¹³R¹⁴, например NH₂; -CONR¹³R¹⁴, например, СОNНСН₃, циано, нитро, галоген и ОН. R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляют собой водород или C_1-6алкил.

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (ii), то это предпочтительно С_10-25алкил, например разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, преимущественно C_14-18 разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил.

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (iii), то C_1-9 группа предпочтительно содержит один или два атома кислорода. Предпочтительные возможные заместители, такие как определены для групп в (i) и (ii).

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (iv), то предпочтительные заместители такие, как определены для групп (i) -(iii).

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (v), то предпочтительные заместители выбраны из OR¹⁷, -CO₂R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³ и арил С_1-10алкил. Фенильная группа R^1a и любая другая фенильная группа или группировка в заместителе может быть также замещена одним или более галогеном, алкилом или галогеноалкилом.

Если R^1a представляет собой группу, определенную в (vi), то он предпочтительно выбран из нафтила, пиридила, пирролила и пиперидинила.

Предпочтительно R^1a выбран из групп (i) и (v), как определено выше.

R^1a предпочтительно представляет собой разветвленный или неразветвленный С_10-20алкил, возможно прерванный одним или более атомом кислорода, и/или возможно замещенный одним или более арилом, например фенилом, арилокси, например фенокси, где фенильная группа может быть замещена алкилом, галогеноалкилом, галогеном или фенокси, гетероарилом, например тиенилом, гетероарилокси, например беноксазинилокси (который может нести оксо-заместитель), циано-, нитро-, -C(O)R¹³, -NR¹³R¹⁴,-C(O)NR¹³R¹⁴, ОН или галоген.

R^1a также предпочтительно фенил, замещенный одним или более, но предпочтительно одним из -OR¹⁷, -CO₂R¹³, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³ и арилС_1-10алкилом,

где R¹³ и R¹⁴ предпочтительно каждый независимо представляют собой водород, C_1-6алкил,

где R¹⁷ предпочтительно представляет собой фенил, возможно замещенный алкилом, галогеноалкилом, галогеном или фенокси, причем фенильная группа может быть замещена алкилом, галогеноалкилом или галогеном.

Наиболее предпочтительно R^1a представляет собой неразветвленную алкильную цепочку из 14,15,16,17 или 18 атомов углерода.

R^8a представляет собой водород или галоген, например, фтор, наиболее предпочтительно водород,

R^9a - предпочтительно водород или низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно метил, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропил, галогено C_1-6алкил, предпочтительно трифторметил или галоген, предпочтительно хлор или фтор;

R^10a - предпочтительно водород, низший разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно метил, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропил, галогено C_1-6алкил, предпочтительно трифторметил или галоген, предпочтительно хлор или фтор;

R^11a - предпочтительно водород, галоген, например фтор, или разветвленный или неразветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, например метил.

Предпочтительно в соединениях формулы (IIа) по меньшей мере один из R^8a, R^9a, R^10a и R^11a представляет собой заместитель, отличный от водорода. Так, например, R^8a может быть атомом водорода, a R^9a, R^10a и R^11a - такими, как определено выше. В еще одном предпочтительном примере реализации каждый из R^8a и R^11a представляет собой атом водорода, a R^9a представляет собой заместитель, такой как определено выше, a R^10a представляет собой атом водорода или заместитель. В другом предпочтительном примере релизации каждый из R^8a, R^9a и R^10a представляют собой атом водорода, a R^11a представляет собой заместитель, такой как определено выше, например метил. Наиболее предпочтительно каждый из R^8a, R^10a и R^11a представляют собой атом водорода, a R^9a представляет собой заместитель, такой как определено выше, предпочтительно C_1-6алкил, например метил.

Еще одной группой новых соединений формулы (II) являются такие, в которых R¹ определен формулой (II) и по меньшей мере один из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляет собой С_8-10 алкильную группу, предпочтительно С_8-10алкил. Наиболее предпочтительно в этом примере реализации либо R⁸, либо R⁹ представляет собой С_8-10 алкильную группу, а все остальные заместители в бензольном кольце являются водородом.

Примеры фармацевтически приемлемых солей этой формулы включают соли органических кислот, таких как метансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота, соли минеральных кислот, например соляной и серной и аналогичные, с образованием метансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната, хлорида, сульфата и т.п., соответственно, или производные от оснований, таких как органические и неорганические основания. Примеры подходящих неорганических оснований для образования солей соединения согласно настоящему изобретению включают гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты аммония, литий, натрий, кальций, калий, алюминий, магний, цинк и другие. Соли могут быть также образованы с подходящими органическими основаниями. Такие основания, подходящие для образования фармацевтически приемлемых солей, полученных путем присоединения оснований к соединениям настоящего изобретения, включают такие органические основания, которые нетоксичны и являются достаточно сильными для образования солей. Подобные органические основания хорошо известны специалистам и могут включать аминокислоты, например аргинин и лизин, моно-, ди- и тригидроксиалкиламины, такие как моно-, ди- и триэтаноламин, холин, моно-, ди- и триалкиламины, такие как метиламин, диметиламин и триметиламин, гуанидин, N-метилглюкозамин, N-метилпиперазин, морфолин, этилендиамин, N-бензилфенетиламин, трис(гидроксиметил) аминометан, и другие.

Соли могут быть приготовлены традиционным образом хорошо известными способами. Соли кислотного присоединения указанных основных соединений могут быть приготовлены путем растворения соединений со свободными основаниями согласно первому или второму аспектам настоящего изобретения, в водном или водно-спиртовом растворе или другом подходящем растворителе, содержащем требуемую кислоту. Если соединение формулы (I) содержит кислотную функциональную группу, основная соль указанного соединения может быть приготовлена путем взаимодействия этого соединения с подходящим основанием. Кислотная или основная соль могут выделиться непосредственно или могут быть получены концентрированием раствора, например выпариванием. Соединения согласно изобретению могут также существовать в сольватированной или гидратированной формах.

Изобретение включает также предшественники указанных оснований. Предшественником считается обычно описываемое как неактивное или защищенное производное активного ингредиента или лекарственного препарата, которое затем превращают в активный ингредиент или лекарственный препарат в теле пациента.

Примеры соединений согласно первому и/или второму аспектам настоящего изобретения включают соединения, представленные в таблице 1.

В отличие от соединений 1-3, 6, 7 и 9 соединения, представленные в таблице 1, являются, по мнению заявителей, новыми, и таким образом, образуют предпочтительные примеры реализации настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы (II) из перечисленных в таблице 1 включают соединения 4, 5, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 26, 27, 28, 30, 32, 33, 34, 35 и 78.

Эти конкретные соединения являются, по мнению заявителей, новыми, и таким образом, представляют собой еще один аспект настоящего изобретения.

Предпочтительные соединения формулы (IIа) из перечисленных в таблице 1 включают соединения 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 29, 31, 36, 37, 38, 39, 79, 80, 81, 82, 84 и 85.

В особенности предпочтительными соединениями формулы (IIа) являются следующие:

15: 2-децилокси-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он

16: 6-метил-2-тетрадецилокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-он

18: 2-гексадецилокси-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он

Предпочтительные соединения формулы (IIb) из перечисленных в таблице 1 включают соединения 2, 6, 7, 8, 10, 15, 21 и 24.

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают также таутомеры перечисленных выше соединений, а также (не ограничиваясь ими) фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды или предшественники этих соединений или их производных, полученных путем присоединения одной или более липидных групп (природных или синтетических).

Согласно третьему аспекту изобретения предложен способ получения любого или нескольких новых соединений или производных согласно первому или второму аспекту изобретения. Так, в настоящем изобретении предложен способ получения нового соединения формулы (II), в частности (IIа), который включает:

способ (А) проведения реакции соединения формулы (IV)

с соединением формулы (V):

или

способ (В) проведения циклизации соединения формулы (VI)

где R¹ и R⁸-R¹¹ - как определено выше и R¹⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил, или

способ (С) проведения реакции соединения формулы (VII)

с соединением формулы (VIII)

или

способ (D) превращения соединения формулы (I), (II) или (IIа) в различные соединения формулы (IIа), например, путем

(1) восстановления соединения формулы (IIа), где R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ содержат алкенильную или алкинильную группу или группировку, в соответствующую алкильную или алкенильную группу или группировку, или

(2) алкилирования соединения формулы (IIа), где один или более из R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой атом галогена.

Способ (А) можно осуществить путем проведения реакции соединения (IV) с хлорформиатом формулы (V). Способ предпочтительно осуществляют в щелочной среде, например, с использованием пиридина. Реакцию можно проводить при охлаждении, чтобы избежать перегрева. Полученное промежуточное соединение карбамата затем подвергают циклизации путем реакции с избытком хлорформиата или путем добавления другого агента циклизации, который промотирует замыкание кольца. Подходящие агенты циклизации включают, например, метилхлорформиат, карбонилдиимидазол, уксусный ангидрид, фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид или пептидный сшивающий агент, такой как дициклогексил карбодиимид (DCC). Предпочтительно, агент циклизации представляет собой фосген, трифосген или тионилхлорид. Специалисту должно быть понятно, что если для проведения циклизации используют хлорформиат, ее можно провести с использованием избытка соединения формулы (V). Предпочтительно, однако, используют низкомолекулярный хлорформиат, поскольку он дешевле и при этом легче удалить образующийся спирт.

Соединения формулы (V) могут быть получены множеством известных в данной области способов, например путем реакции соответствующего спирта R¹OH с фосгеном в таком растворителе, как толуол. Этот продукт может быть выделен традиционным способом путем удаления растворителя и летучих побочных продуктов.

Способ (В) можно осуществить путем реакции соединения формулы (VI), где R¹⁸ - водород, с агентом циклизации, например алкилхлорформиатом, например, как описано в способе (А). Альтернативно, соединение формулы (VI) может быть подвергнуто циклизации путем обработки дегидратирующим агентом, например, таким как концентрированная серная кислота.

Соединения формулы (VI), где R¹⁸ - алкильная группа, могут быть получены путем взаимодействия эфира, соответствующего соединению формулы (VI), например, с фосгеном и основанием, таким как пиридин, с получением соответственного изоцианата, с последующей обработкой спиртом R¹OH. При желании эфир (т.е. такой, где R¹⁸ - алкил) может быть гидролизован до соответствующей кислоты (R¹⁸ - водород) с использованием, например, гидроксида лития, например, в водном тетрагидрофуране или водном диоксане.

Следует отметить, что способ (А) также осуществляют через промежуточное соединение формулы (VI), и таким образом, он является вариантом способа (В).

Способ (С) можно осуществить путем реакции соединения формулы (VII) со спиртом R¹OH в присутствии основания, например основания Кенига (диизопропилэтиламина).

Соединение формулы (VII) может быть получено из соответствующего ангидрида формулы (IX)

путем реакции например, с оксихлоридом фосфора (РОСl₃) при повышенной температуре, например при 100°С.

Ангидрид формулы (IX) может быть получен путем циклизации соединения формулы (IV), например с фосгеном или его синтетическим эквивалентом.

В способе (D) восстановление алкенильной или алкинильной групп можно провести, например, каталитической гидрогенизацией с использованием, например, нанесенного на активированный уголь 10% палладия в спиртовом растворителе, таком как этанол, при давлении водорода 1 атмосфера.

Алкилирование согласно способу (D) (ii) можно провести по методу Stille или путем поперечной сшивки, катализируемой палладием, с применением, например, тетраалкилолова, такого как тетраметилолово, и РhСН₂Рd(РРН₃)₂Сl в НРМА при повышенной температуре, например при 50-100°С. В качестве исходных веществ можно использовать другие другие галиды или псевдогалиды, например трифлаты.

Согласно четвертому аспекту изобретения предложены соединения согласно первому и второму аспектам изобретения (т.е. соединения формул (I), (II) и (IIа)) в медицине. Предпочтительные признаки по первому и второму аспектам изобретения справедливы также для четвертого аспекта. Другие признаки четвертого аспекта изложены далее.

Согласно пятому аспекту изобретения предложены соединения согласно первому и/или второму аспектам изобретения для применения в ингибировании ферментов, преимущественное действие кото