Цисплатиновый комплекс и способ его получения

Цисплатиновый комплекс и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к области лекарственных препаратов, содержащих платину. В частности, оно относится к усовершенствованному способу получения платиновых комплексов, имеющих общую формулу (Iа) или (Ib):

где:

L и L’ могут быть одинаковыми или различными, при условии, что L’ может представлять NН₃, а L не может представлять NН₃; и

L и L’, каждый, представляет амин или замещенный амин, скоординированный с атомом Pt через атом азота, и означает гетероциклический или гетероароматический амин, или представлен NRR’R’’, где R, R’ или R’’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических гетероциклических групп; при этом предпочтительно L представляет замещенный амин, в котором заместитель пространственно затрудняет доступ атома Pt к цепи ДНК клетки, предпочтительно опухолевой клетки; и

А могут быть одинаковыми или различными и представляют галоген или уходящую группу, такую как гидрокси, алкоксид, карбоксилат, и могут быть одинаковыми или различными или образовывать би-дентат карбоксилат, фосфонкарбоксилат, дифосфонат или сульфат; и

Y представляет галоген, гидрокси, сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната.

Предпосылки изобретения

Патенты США №№4329299 и 5665771 описывают платиновые соединения и их применимость в качестве противоопухолевых лекарственных препаратов. Указанные два патента описывают платиновые соединения, которые охватывают комплексы, имеющие формулы cis-[PtA₂(L’)(L)] и с,t,с-[PtA₂Y₂(L’)(L)], где А представляет уходящую группу, такую как галоген, гидрокси или карбоксилат, L представляет амин, скоординированный через атом азота, и L’ представляет аммоний или замещенный амин. Способы получения таких комплексов, описанных в указанных патентах, известны в данной области (Hydes P.С. Патент США 4329299 (1982); Murrer В.А. Патент США 5665771 (1997); Braddock P.D.; Connors T.A.; Jones M., Khokhar A.R.; Melzack D.H.; Tobe M.L. Chem.-Biol. Interactions. 1975, 11, 145-161; and Giandomenico C.M.; Abrams M.J.; Murrer B.A.; Vollano J.F.; Rheiheimer M.I., Wyer S.B.; Bossard G.E.; Higgins (III) J.D. Inorg. Chem. 1995, 34, 1015-1021). Данный процесс проиллюстрирован на Фиг.1, где примерами служат синтез cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] и c,t,c-[PtCl₂(OH₂(NH₃)(L)]. Синтез cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] из легкодоступного и обычно применяемого исходного материала K₂[PtCl₄] включает четыре стадии, а синтез с,t,c-[PtCl₂Y₂(NН₃)(L)] требует пяти стадий. Синтез указанных комплексов в соответствии со способом, известным в данной области, обеспечивает низкий общий выход. В патенте США №4329299 указано, что общий выход при применении K₂[PtCl₄] составляет менее 8%, в то время как общий выход, указанный в патенте США №5665771 и в литературе (Khokhar et al. и Giandomenico et al.), составляет 20-30%. Низкий общий выход обусловлен большим количеством стадий, составляющих данный способ, а также трудной и малоэффективной конверсией [PtCl₂(NH₃)₂] в [РtСl₃(NН₃)]^-, требующей применения дорогого Pt катализатора. Синтез K[PtCl₃(NH₃)] из [PtCl₂(NН₃)₂] не особенно надежен и трудно достичь крупномасштабного синтеза К[РtСl₃(NН₃)] постоянного качества. Вышеописанный способ требует также применения ионов серебра и иодида и приводит к получению загрязненных серебром и иодидом отходов производства.

Патент США №4533502 и патент Соединенного Королевства GB 2137198А описывают синтетический способ получения [PtX₂(L)(L’)], где L и L’ представляют лиганды, связанные через азот амина, при этом L≠L’ (Rochon F.D.; Kong P.-С. UК Patent GB2137198A (1984) and Rochon F.D.; Kong P.-C. US Patent 4533502 (1985)). Указанный способ известен в данной области, и подробности такого синтетического способа были опубликованы (Courtot P.; Rumin R.; Peron A.; Girault J.P.J. Organometallic Chem. 1978, 145, 343-357, and Rochon F.D.; Kong P.-С. Can. J. Chem. 1986, 64, 1894-1896). Фиг.2 иллюстрирует способ с применением [PtCl₂(L)(L’)] в качестве примера. Способ с применением K₂[PtCl₄], описанный в патенте США №4533502 и патенте Соединенного Королевства GB 2137198A, включает 4 стадии и выделение 3 промежуточных продуктов. Промежуточный олигомер представлен [PtLI₂]_x, где х=2-4; возможно также получение различных видов олигомера. Общий выход в результате применения K₂[PtCl₄] в патенте не указан. Данный способ включает применение ионов серебра и иодида с получением соответствующих отходов, загрязненных серебром и иодидом.

[PtCl₃L]^-, где L представляет амин, отличный от NН₃, является промежуточным соединением в данном изобретении. Было описано получение [PtCl₃L]^- из разбавленного раствора K₂[PtCl₄] в диметилформамиде (ДМФ), где L представляет пиридин и его производные (Rochon F.D.; Kong P.-С. Can. J. Chem. 1978, 56, 441-445 and Rochon F.D.; Beauchamp A.L.; Bensimon C. Can. J. Chem. 1996, 74, 2121-2130). Получение [PtCl₃L]^- в растворителях, отличных от ДМФ или Н₂O, или с применением амина, отличного от пиридина и его производных, не было описано. Синтез [PtCl₃L] в ДМФ, как отмечается в литературе, проводят при 65-80°С, при этом выход выделенного продукта составляет от 40 до 90%, в зависимости от производного пиридина. Синтез [PtCl₃L]^- в ДМФ может приводить к получению реакционноспособных или неустойчивых комплексов Pt-ДМФ, которые могут воздействовать на последующие реакции или разлагаться с образованием нерастворимых черных примесей Pt. Например, Can. J. Chem. 1978, 56, 441 (также см. Chemical Abstracts, V. 89 (July 1978), Abstract No. 35686) Rochon et al. описывают осаждение нерастворимого черного материала при растворении К[РtСl₃(2, 6-диметилпиридина)] в водном растворе. Также было описано получение во время выделения К[РtСl₃(4-метилпиридина)] и К [PtCl₃ (пиридина)] маслянистой пасты, содержащей [РtСl₂(ДМФ) (производное пиридина)] и другие примеси. Были описаны примеры комплексов [PtCl₂ (ДМФ) L] (Kong P.-С.; Rochon. F.D.; Can. J. Chem., 1979, 57, 682-684; Rochon F.D.; Kong Р.-С.; Melanson R. Can. J. Chem., 1980, 58, 97-101; and Rochon F.D.; Melanson R.; Doyon M.; Butler I.S. Inorg. Chem., 1994, 33, 4485-4493).

Chemical Abstracts, V.126 (April 1997), Abstract No. 194433 and Inorg. Chem. (1997), 36:854-861 описывают применение [Pt (с-С₆H₁₁NН₂)I₂] ₂ в качестве исходного материала для получения Pt(NH₃) (с-С₆Н₁₁NH₂) Cl₂ (Фиг.2). Однако данная реакция приводит к разрыву связи Pt-A-Pt группой NH₃ после образования промежуточного соединения, имеющего такие же заместители.

Chemical Abstracts, V. 108 (June 1988), Absract No.215224 and Inorg. Chim. Acta (1988), 143:81-7 описывают превращение [Pt(Cl)₄]^2- в промежуточное соединение [Pt (Cl) ₃NН₃]^1-, но не описывают добавление к данному промежуточному соединению замещенного циклического амина.

Цитирование вышеприведенных документов не предполагает, что какой-либо из них является подходящим уровнем техники. Все указания в отношении дат или ссылок на содержание данных документов основаны на информации, доступной заявителям, и не предполагают сомнения в их правильности. Кроме того, все документы, упоминаемые в данной заявке, приведены здесь во всей своей полноте в качестве ссылок. Конкретно, данная заявка испрашивает дату приоритета на основании предварительной заявки на патент США, серийный №60/128939, поданной 13 апреля 1999 г. и приводимой здесь во всей своей полноте в качестве ссылки.

Описание изобретения

Данное изобретение предлагает способ получения цис-платинового комплекса общей формулы Iа или Ib

включающий стадии:

a) взаимодействие [PtA₄]^2- или его соли с L в растворителе с получением [РtА₃(L)]^-;

b) взаимодействие [РtA₃(L)]^- с L’ во втором растворителе с получением cis-[PtA₂ (L’) (L)];

c) в случае, когда цисплатиновый комплекс имеет общую формулу Ib, и Y представляет гидрокси или галоген, взаимодействие cis-[PtA₂ (L’) (L)], полученного на стадии b), с H₂O₂, когда Y представляет гидрокси, или галогеном, когда Y представляет галоген, с получением с,t,с-[PtA₂Y₂(L’)(L)]; и

d) в случае, когда цисплатиновый комплекс имеет общую формулу Ib, и Y представляет сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната, вначале получение [PtA₂OH₂(L’)(L)] из [PtA₂(L’)(L)] взаимодействием cis-[PtA₂(L^’)(L)], полученного на стадии b), с H₂O₂ в соответствии со стадией с), а затем взаимодействие [PtA₂OH₂(L’)(L)] с ацилирующим агентом с получением [PtA₂Y₂(L’)(L)]; и

где L и L’ имеют различные значения и каждый представляет амин или замещенный амин, скоординированный с атомом Pt через атом азота, и означает гетероциклический или гетероароматический амин, либо представлен NRR’R’’, где R, R’ и R’’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических групп; при условии, что только L’ может означать NН₃ и что, по меньшей мере, один из L и L’ представляет замещенный гетероциклический или гетероароматический амин; и

где А могут быть одинаковыми или различными и представляют галоидную или не галоидную уходящую группу.

Данное изобретение также предлагает способ получения цисплатинового комплекса общей формулы Iа или Ib

включающий стадии:

a) взаимодействие [PtA₄]^2- или его соли с L в растворителе с получением [РtА₃(L)]^-;

b) взаимодействие [РtА₃(L)]^- с L’ во втором растворителе с получением cis-[PtA₂(L’)(L)];

c) в случае, когда цисплатиновый комплекс имеет общую формулу Ib, и Y представляет гидрокси или галоген, взаимодействие cis-[PtA₂(L’)(L)], полученного на стадии b), с H₂O₂, когда Y представляет гидрокси, или галогеном, когда Y представляет галоген, с получением с,t,c-[PtA₂Y₂(L’)(L)]; и

d) в случае, когда цисплатиновый комплекс имеет общую формулу Ib и Y представляет сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната, вначале получение [PtA₂OH₂(L’)(L)] из [PtA₂(L’)(L)] взаимодействием cis-[PtA₂(L’)(L)], полученного на стадии b), с H₂O₂, в соответствии со стадией с), а затем взаимодействие [PtA₂OH₂(L’)(L)] с ацилирующим агентом с получением [PtA₂Y₂(L’)(L)]; и

e) превращение А в А’, где А’ представляет иную галоидную или не галоидную уходящую группу, чем А;

где L и L’ имеют различные значения и каждый представляет амин или замещенный амин, скоординированный с атомом Pt через атом азота, и означает гетероциклический или гетероароматический амин, либо представлен NRR’R’’, где R, R’ и R’’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических гетероциклических групп; при условии, что только L’ может означать NН₃, и что, по меньшей мере, один из L и L’ представляет замещенный гетероциклический или гетероароматический амин; и

где каждый А может быть одинаковым или различным и представляет галоидную или не галоидную уходящую группу.

Данное изобретение также предлагает цисплатиновый комплекс формулы Ib

где L представляет

L’ представляет NH₃, А представляет Сl и ОН, и Y представляет ОН.

Настоящее изобретение раскрывает более эффективный и экономичный способ получения Pt-комплексов вида cis-[PtA₂(L’)(L)] (формула Ia) и c,t,c-[PtA₂Y₂(L’)(L)] (формула Ib) непосредственно из недорогого и легкодоступного платинового исходного материала, предпочтительно тетрагалоплатинита, подобного [PtCl₄]^2- или [PtBr₄]^2-,

где L и L’ могут быть одинаковыми или различными, при условии, что L’ может представлять NН₃, но L не может представлять NН₃; и

L и L’, каждый, представляет амин или замещенный амин, скоординированный с атомом Pt через атом азота, и означает гетероциклический или гетероароматический амин, либо представлен NRR’R’’, где R, R’ или R’’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических гетероциклических групп; при этом предпочтительно L представляет замещенный амин, в котором заместитель пространственно затрудняет доступ атома Pt к цепи ДНК-клетки, предпочтительно опухолевой клетки; и

А могут быть одинаковыми или различными и представляют галоген или уходящую группу, такую как гидрокси, алкоксид, карбоксилат, а также могут быть одинаковыми или различными или образовывать би-дентат карбоксилат, фосфонкарбоксилат, дифосфонат или сульфат; и

Y представляет галоген, гидрокси, сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната.

В соответствии с одним из вариантов его осуществления способ по данному изобретению является предпочтительным для получения соединения формулы Iа.

Применяемые в данном описании термины основаны на их значениях, признанных в данной области, и должны быть без сомнения понятны рядовому специалисту в данной области техники. Для ясности, термины могут также иметь конкретное значение, понятное из их контекста. Например, лиганд представляет собой ион или молекулу, связанную с и считающуюся связанной с атомом или ионом металла. "Моно-дентат" означает наличие одной позиции, через которую могут быть образованы ковалентные или координационные связи с металлом. "Би-дентат" означает наличие двух позиций, через которые могут быть образованы ковалентные или координационные связи с металлом. Настоящее изобретение предпочтительно включает моно-дентатную координацию амина L и L’ через атом азота с Pt. Далее, термин "пространственно затрудненный" применяется в соответствии со своим обычным употреблением в данной области. Следовательно, "пространственно затрудненный амин" относится к компоненту амина, который из-за своего размера или массы затрудняет или влияет на вращение или другую функцию или свойство любого другого компонента описываемых здесь Pt-комплексов. Способы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно применяют для получения соединений, описанных в патенте США №5665771 (особенно пространственно затрудненных аминов, представленных формулой Iа в патенте ‘771), который включен в описание во всей своей полноте, в частности, определения замещающих групп приведены в данном описании в качестве ссылки. Термин "замещенный" по отношению как к L, так и L’, когда представляет соединенный с азотом гетероциклический или гетероароматический амин (амины), означает, что замещающую группу независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических гетероциклических групп; и предпочтительно L представляет замещенный амин, а заместитель таким образом пространственно затрудняет доступ атома Pt к цепи ДНК клетки, предпочтительно опухолевой клетки. Примеры такого замещенного L или L’ включают, но не ограничиваются ими, алкиламины, которые могут включать метиламин; диметиламин; трибутиламин; диизопропиламин; ариламины, которые могут включать анилин, толуидин, аминонафталин и амино-антрацен; гетероциклические амины, которые могут включать пиперидин, пиперазин и пирролидин; и гетероароматические амины, которые могут включать пиридин, пиразолы, имидазолы, оксазолы, изооксазолы; пиримидин и пиразин. Специалисту в данной области известны другие заместители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении в соответствии с данным описанием.

Например, более конкретно, в случае замещенных циклических аминов заместителем может быть низший алкил или алкокси, имеющий от 1 до 4 атомов углерода (особенно метил или метокси), галоген (особенно хлор или бром), или арил (особенно бензил). Заместитель может быть сам замещен низшим алкилом или галогеном. Термин "низший алкил" обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Циклический амин может нести другие заместители, либо смежные с координационным атомом азота, либо находящиеся в другом месте на кольце. Другие заместители включают электрон-оттягивающие или электрон-донорные заместители, такие как нитро и алкокси, например метокси. Если циклический амин представляет собой конденсированную кольцевую систему, в которой конденсированным кольцом является ароматическое кольцо в позициях 2 и 3 циклического амина, то другого заместителя не требуется, несмотря на то, что он может присутствовать. Следует также отметить, что данное изобретение может быть использовано для получения транс-изомеров. Предпочтительный вариант данного изобретения предусматривает получение цис-изомеров.

Для иллюстрации данного изобретения в качестве примеров используют синтез cis-[PtCl₂(NН₃)(L)] и c,t,c-[PtCl₂(ОН)₂ (NН₃)(L)] из [PtCl₄]^2-. Аналоги cis-[PtBr₂(NН₃)(L)] и c,t,c-[PtBr₂(ОН)₂(NH₃)(L)] также могут быть получены подобным способом из [PtBr₄]^2-.

Усовершенствованный способ получения cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] включает две стадии, при этом первая стадия включает превращение суспензии или концентрированного раствора [PtCl₄]^2-в [PtCl₃L]^-в апротонных растворителях. Вторая стадия включает превращение суспензии или концентрированного раствора [РtСl₃L]^-в cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] в растворе гидроокиси аммония. По сравнению с синтетическими способами, используемыми в настоящее время в данной области, усовершенствованный способ включает меньше синтетических стадий, меньше выделяемых продуктов, требует меньших объемов экологически вредных растворителей, производит меньше загрязненных металлами отходов и обеспечивает более высокий общий выход cis-[PtCl₂(NH₃)(L)]. Он также не требует применения ионов серебра и иодида и не приводит к получению отходов, загрязненных серебром и иодидом. Все стадии способа надежны, воспроизводимы и всегда обеспечивают одинаковое качество продуктов.

Первая стадия усовершенствованного способа включает взаимодействие [PtCl₄]^{2 -}с амином L в соответствующих условиях в первом растворителе с получением [PtCl₃L]^-. Обычно применяют наиболее легкодоступную калиевую соль [PtCl₄]^2-. Однако могут быть использованы также другие соли [PtCl₄]^2-. Соответствующие условия в данном описании включают реакционные условия, способствующие и облегчающие описываемую и заявленную здесь химическую реакцию. Конкретно, настоящее изобретение предусматривает, чтобы такие подходящие условия включали, но не ограничивались ими, температуру, рН, концентрацию реагентов, степень перемешивания, ситовой размер реактивов и другие подобные условия, облегчающие описываемые химические реакции. Однако специалисту в данной области известны и другие подходящие условия, обеспечивающие проведение стадий описываемых химических реакций. Для облегчения растворения K₂[PtCl₄] предпочтительно применение тонкоизмельченного порошка K₂[PtCl₄]. Предпочтительно, чтобы размер K₂[PtCl₄] составлял примерно 240 мкм или менее. Более предпочтительно, размер K₂[PtCl₄] составляет примерно 100 мкм или менее. Во время реакции 1-1,3 экв. амина подвергают взаимодействию с 1 экв. K₂[PtCl₄]. Более предпочтительно применяют 1-1,2 экв. амина. Наиболее предпочтительно 1,05-1,15 экв. амина подвергают взаимодействию с 1 экв. K₂[PtCl₄]. Применение высоких эквивалентов амина повышает скорость реакции, но также может повысить образование побочных продуктов и снизить выход реакционного продукта. Кроме того, амин, L, добавляют к реакционной смеси небольшими порциями в течение периода времени. Предпочтительно амин добавляют в двух или более эквивалентных количествах или более предпочтительно в 4 или более количествах.

Реакция может быть осуществлена при температуре примерно 30-100°С, но более предпочтительно проведение реакции при примерно 40-70°С. Наиболее предпочтительно применяют температурный интервал примерно 50-65°С. Как правило, чем выше температура реакции, тем выше скорость реакции между [PtCl₄]^2- и амином. Однако высокая температура реакции может усилить образование побочных продуктов или вызвать образование реакционноспособных и нестабильных Pt-примесей. В растворителях, способных координироваться с атомами металла, таких как ДМФ, температура реакции выше чем или равная примерно 60°С может способствовать образованию комплексов Pt-растворитель, которые будут разлагаться или влиять на следующую стадию способа.

Реакцию осуществляют в апротонных растворителях. Предпочтительно, чтобы растворитель содержал менее чем примерно 25% воды, однако предпочтительным является содержание воды менее чем примерно 10%. Наиболее предпочтительно, требуется содержание воды менее чем примерно 3%. Реакция может быть осуществлена в апротонных растворителях, таких как ацетон, хлороформ, дихлорметан, диметилацетамид, диметил-формамид, N-метилпирролидинон и тетрагидрофуран. Наиболее предпочтительным растворителем является N-метилпирролидинон.

Первую реакционную стадию осуществляют при соотношении, составляющем менее примерно (15 мл растворителя)/(1 ммол. платины). Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения предполагает отношение растворителя (мл) к Pt (ммол.), составляющее примерно 3-6:1. Однако в более предпочтительном варианте данного способа первую реакционную стадию осуществляют при отношении растворителя к Pt, составляющем примерно 1-2:1.

Синтез [PtCl₃L]^- в диметилформамиде (ДМФ), где L представляет пиридин или его производные, известен из литературы (Rochon F.D.; Kong Р.-С. Can. J. Chem., 1978, 56, 441-445, Rochon F.D.; Beauchamp A.L.; Bensimon С. Can. J. Chem., 1996, 74, 2121-2130). При синтезе K[PtCl₃(L)] в качестве иллюстративного примера используют К[РtСl₃(2-пиколин)] для сравнения опубликованного способа со способом, раскрываемым в данном изобретении. В соответствии с опубликованным способом выделение К[РtСl₃(2-пиколина)] требует проведения двух отдельных стадий, во время каждой из которых растворители выпаривают при пониженном давлении. При выпаривании ДМФ при пониженном давлении требуется нагревание при 40°С. При крупномасштабном промышленном синтезе выпаривание растворителей при пониженном давлении, особенно с нагреванием, является дорогостоящей и длительной процедурой. В соответствии с предпочтительной методикой заявителей синтез и выделение К[РtСl₃(2-пиколина)] не требуют выпаривания растворителей и переноса материала из одного растворителя в другой. Способ, раскрытый в данном изобретении, более эффективен и больше подходит для крупномасштабного промышленного получения соединения. Осуществление обоих способов приводит к получению сопоставимых выхода и качества K[PtCl₃(2-пиколина)]. Результаты инфракрасной (ИК) и ЯМР-спектроскопии К [РtСl₃(2-пиколина)], полученные с применением способа, известного в данной области, и способа, раскрытого в данном изобретении, представлены на Фиг.4 и 5. Данное описание также демонстрирует синтез [PtCl₃L]^- в других апротонных растворителях, таких как ацетон, хлороформ, дихлорметан и N-метилпирролидинон.

Координирование молекул растворителя с Pt, вызывающее образование реакционноспособных или нестойких соединений Pt, является проблемой для способа, раскрытого в данном изобретении. В опубликованном способе (Rochon F.D.; Kong P.-С. Can. J. Chem., 1978, 56, 441-445) описано образование [PtCl₂ (ДМФ)(производное пиридина)] и других примесей во время синтеза [РtСl₃(производное пиридина)]. В соответствии с данным изобретением авторы применяют температурный интервал, сводящий к минимуму образование нежелательных соединений, таких как [PtCl₂ (ДМФ) (производное пиридина)]. Образование черного осадка во время выделения продукта является показателем присутствия реакционноспособных Pt-примесей. При осуществлении синтеза К[РtСl₃ (2-пиколина)] в диметилформамиде в качестве примера образование нерастворимых черных осадков не наблюдается, если синтез проходит при температуре ниже примерно 60°С. В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения, на первой стадии взаимодействия применяют реакционную температуру примерно 50-65°С. Однако данный способ предусматривает любую температуру, при которой образование нежелательных соединений или примесей продукта реакции, таких как [PtCl₂(ДМФ)(производное пиридина)], сведено к минимуму (<10%) или устранено.

Превращение [PtCl₃L]^- в [PtCl₂(NH₃)L] в водной гидроокиси аммония используется для иллюстрации стадии 2 данного изобретения. Стадия 2 включает взаимодействие суспензии или концентрированного раствора [PtCl₃L]^- с NН₃, во втором растворителе с получением [PtCl₂(NH₃)L]. Синтез [PtCl₂ (NH₃)L] осуществляют при температуре примерно 30-60°С в растворе гидроокиси аммония. Более предпочтительно осуществлять взаимодействие при примерно 35-55°С, в то время как наиболее предпочтительной является температура взаимодействия примерно 40-50°С. Как правило, более высокая температура реакции сокращает ее продолжительность, но также может способствовать образованию Pt-мультиаминовых/аминовых побочных продуктов. Более высокий уровень образования побочных продуктов снижает выход продуктов реакции.

Взаимодействие осуществляют при рН примерно 7-14. Более предпочтительным является рН примерно 7-12, в то время как наиболее предпочтительным является рН 8-10. Осуществление взаимодействия при рН>10 может вновь привести к снижению выхода из-за повышенного образования Pt-мультиаминовых побочных продуктов.

Взаимодействие осуществляют при концентрации, составляющей 1 г К[РtСl₃L] на 3-10 мл растворителя. Концентрация 1 г К[РtСl₃L] на 4-8 мл растворителя является более предпочтительной, в то время как наиболее предпочтительной является концентрация 1 г К[РtСl₃L] на 5-7 мл растворителя. Неожиданно было обнаружено, что осуществление взаимодействия при высокой концентрации будет эффективно обеспечивать получение продукта с высоким выходом. Взаимодействие может быть осуществлено при гораздо более разбавленной концентрации, однако выход реакции был низким из-за образования побочных продуктов. Большие объемы растворителей и более разбавленная концентрация также требуют утилизации больших объемов экологически вредных растворителей и отходов. Предпочтительно осуществление данного взаимодействия обязательно в водных растворах. Однако может быть также использовано сочетание органических и водных растворителей. Второй растворитель может содержать примерно от 0,1 до 6 N хлорид. В частности, данный способ предусматривает проведение второй стадии взаимодействия 1b) при соотношении растворителя к платине ниже чем или равном примерно 5:1 (мл растворителя)/(ммол. платины). Вторую стадию способа осуществляют при интервале соотношения NН₃/Pt примерно 3-7. Предпочтительным является соотношение NН₃/Pt примерно 4-6, в то время как наиболее предпочтительным является соотношение NH₃/Pt, составляющее примерно 4,5-5,5. Данный способ предусматривает осуществление второй стадии взаимодействия 1b) при молярном соотношении свободного основания L’ и платины примерно от 3:1 до 1:1. Большой избыток NН₃ снижает период взаимодействия, но может также увеличить образование Pt-мультиаминовых/аминовых побочных продуктов.

с,t,c-[PtA₂(ОН)₂(NH₃)(L)] может быть получен из cis-[PtA₂(NH₃)(L)] в результате взаимодействия суспензии cis-[PtA₂(NH₃)L] с перекисью водорода. Из с, t, с-[PtA₂(ОН)₂(NH₃)(L)] могут быть получены другие Pt(IV) комплексы формулы c,t,c-[PtA₂Y₂(NH₃)(L)] с применением способов, известных в данной области, где Y представляет галоген, гидрокси, сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната, другой, чем, когда оба Y представляют гидроокись.

Примеры, используемые для иллюстрации получения cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] и c,t,c-[PtCl₂(OH)₂(NH₃)(L)], могут также быть использованы для получения соединений общей формулы cis-[PtA₂(L)(L’)] и c,t,c-[PtA₂Y₂(L)(L’)], где L и L’ могут быть одинаковыми или различными, при условии, что L’ может представлять NН₃, а L не может представлять NН₃; и L и L’, каждый, представляет амин или замещенный амин, скоординированный с атомом Pt через атом азота, и означает гетероциклический или гетероароматический амин, либо представлен NRR’R’’, где R, R’ или R’’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных прямых, разветвленных или циклических алифатических, арильных, неароматических или ароматических гетероциклических групп, L предпочтительно представляет замещенный амин, в котором заместитель пространственно затрудняет доступ атома Pt к цепи ДНК клетки, предпочтительно опухолевой клетки. А могут быть одинаковыми или различными и могут представлять галоген или уходящую группу, такую как гидрокси, алкоксид, карбоксилат, или образовывать би-дентат карбоксилат, фосфонкарбоксилат, дифосфонат или сульфат; и Y представляет галоген, гидрокси, сложный эфир карбоксилата, карбамата или карбоната.

Что касается комплексов Iа или Ib, то в данной области известны способы превращения лиганда А в различные уходящие группы, такие как галоид, гидрокси, алкоксид, или моно-дентат карбоксилат, или би-дентат карбоксилат, или би-дентат фосфонкарбоксилат, или би-дентат фосфонат, или би-дентат сульфат. Примеры таких превращений представляют уравнения 1 и 2. Может быть задумано много других перестановок и сочетаний превращений уходящей группы, приводящих к получению желательных комплексов. Способ получения описываемых промежуточных соединений подходит для получения всех подобных соединений.

Уравнение 1. Способ получения комплекса формулы Iа, в которой две уходящие группы А представляют галоиды и имеют различные значения

Уравнение 2. Превращение обоих лигандов А (где А=галоид) для получения нового соединения, в котором оба А имеют одинаковые значения и образуют би-дентат карбоксилат

После общего описания данного изобретения то же самое будет объяснено более подробно со ссылкой на нижеприведенные примеры, представленные лишь с целью иллюстрации, а не ограничения данного изобретения, если не указано иначе.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Фигура иллюстрирует синтез cis-[PtCl₂(NH₃)(L)] и c,t,c-[PtX₂Y₂(NH₃)(L)] через К[РtСl₃(NH₃)].

Фиг.2. Фигура иллюстрирует синтез [PtCl₂(L)L’] через [PtI₂(L)]_x олигомер.

Фиг.3. Фигура иллюстрирует синтез [PtA₂(L’)L] с применением способа в соответствии с данным изобретением.

Фиг.4. Фигура иллюстрирует данные инфракрасной и ЯМР-спектрометрии для [PtCl₂(NН₃) (2-пиколина)], полученного с применением способа, раскрытого в данном изобретении.

Фиг.4А. Инфракрасный спектр [PtCl₂(NH₃) (2-пиколина)], полученного с применением способа, раскрытого в данном изобретении.

Фиг.4В. ¹⁹⁵Pt ЯМР-спектр [PtCl₂ (NН₃) (2-пиколина)], полученного с применением способа, раскрытого в данном изобретении.

Фиг.4С. ¹H ЯМР-спектр [PtCl₂(NН₃) (2-пиколина)], полученного с применением способа, раскрытого в данном изобретении.

Фиг.5. Фигура иллюстрирует данные инфракрасной и ЯМР-спектрометрии для [PtCl₂(NН₃)(2-пиколина)], полученного с применением известного в данной области способа, представленного на Фиг.1.

Фиг.5А. Инфракрасный спектр [PtCl₂(NH₃)(2-пиколина)], полученного с применением известного в данной области способа, представленного на Фиг.1.

Фиг.5В. ¹⁹⁵Pt ЯМР-спектр [PtCl₂(NН₃)(2-пиколина)], полученного с применением известного в данной области способа, представленного на Фиг.1.

Фиг.5С. ¹Н ЯМР-спектр [PtCl₂(NН₃)(2-пиколина)], полученного с применением известного в данной области способа, представленного на Фиг.1.

ПРИМЕРЫ

В соответствии с приведенными ниже примерами соединения анализируют с применением ¹H и ¹⁹⁵Pt ЯМР-спектроскопии, элементного анализа и ВЭЖХ. ЯМР-спектры записывают на спектрометре Bruker Avance 300 (¹Н и ¹⁹⁵Pt ЯМР) в ДМФ-d⁷ и сравнивают со спектрами сравнительных соединений, синтезированных с применением известных в данной области способов. Элементный анализ (%С,%Н,%N) осуществляют с применением анализатора Perkin Elmer 2400 или Carlo Erba 1108. Содержание %Сl определяют путем титрования нитратом серебра. Для анализа соединений, иллюстрируемых в нижеприведенных примерах, применяют два способа ВЭЖХ (анионный и катионный). При использовании анионного метода ВЭЖХ время удерживания K[PtCl₃ (2-пиколина)] и [PtCl₂(NН₃)(2-пиколина)] составляет 21,9 и 4,2 мин соответственно. При использовании катионного метода время удерживания [РtСl₂(NН₃)(2-пиколина)] составляет 3 мин. Время удерживания ВЭЖХ синтезированных соединений сравнивают со временем удерживания сравнительных соединений, полученных с применением известного в данной области способа. Применяют следующие рабочие условия анионного и катионного методов ВЭЖХ:

Катионный метод ВЭЖХ:

Колонна:	Hichrom-RPB, 5 мкм, 100 мм × 4,6 мм, 100 Å, сер. # HIRPB3374
Подвижная фаза:	А: 0,02М Н3РO4 (99,999%, Aldrich 34524-5), 5 мМ гексаносульфоновой кислоты (Сигма 39705-9), доведенной до рН 2,7 концентрированным NaOH
	В: метанол (марка Fisher ВЭЖХ)
Градиент:	0 мин	95% А	5% В
	6 мин	96% А	5% В
	20 мин	50% А	50% В
	25 мин	50% А	50% В
	25,01 мин	95% А	5% В

Общее время процесса: 35,01 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура: 25°С

Детектор: DAD @ 267 нм

Инъекция: 10 мкл

Анионный метод ВЭЖХ:

Колонна:	Hichrom-PBRC8/C18, 5 мкм, 100 мм × 4,6 мм, 100 Å, сер. # HIRPB3265
Подвижная фаза:	А: 0,02М Н3РO4 (99,999%, Aldrich 45228-9), 5 мМ гидросульфат тетрабутиламмония (Сигма-39683-4), доведенный до рН 2,5 концентрированным NaOH,
	В: метанол (марка Fisher ВЭЖХ)
Градиент:	0 мин	95% А	5% В
	5 мин	95% А	5% В
	22 мин	65% А	35% В
	23 мин	50% А	50% В
	28 мин	50% А	50% В
	30 мин	95% А	5% В

Общее время процесса: 40 мин

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура: 35°С

Детектор: DAD @ 230 нм

Инъекция: 15 мкл

Примеры 1-9 иллюстрируют стадию 1 данного способа.

Пример 1

Синтез K[PtCl₃(2-пиколина)] в N-метилпирролидиноне

K₂[PtCl₄] измельчают до тонкодисперсного порошка пестиком в ступке. 3,5047 г (8,443 ммол.) K₂[PtCl₄] помещают в 25-мл круглодонную колбу и добавляют 6-7 мл сухого NMP. 0,8648 г (9,286 ммол.) 2-пиколина помещают в 3-4 мл NMP и делят на 5 равных порций. Первую порцию 2-пиколина добавляют к смеси Pt. Смесь полностью погружают в 60°С масляную баню и перемешивают при 1200 об/мин. Следующие порции 2-пиколина добавляют через 30-35-минутные интервалы. Скорость добавления 2-пиколина составляет 20% каждые 30-35 минут. После добавления последней порции реакции дают возможность протекать в течение еще 50-60 минут. В конце реакции реакционный раствор имеет оранжевый цвет. Реакционному раствору дают возможность охладиться до температуры окружающей среды. К реакционному раствору при температуре окружающей среды добавляют 100 мл метиленхлорида. Добавление метиленхлорида вызывает осаждение К[РtСl₃(2-пиколина)] и КСl. Осадок собирают вакуумной фильтрацией с применением стеклянной фритты и промывают метиленхлоридом (3×5 мл), а затем диэтиловым эфиром (3×5 мл). Осадок сушат в вакууме при температуре окружающей среды в течение 16-24 часов и взвешивают. Выход: 3,8440 г (86,8%). Анализ. Вычислено (найдено) для С₆Н₇N₁Сl₃КРt·1,2 K₁Cl₁: С 13,74 (13,54); Н 1,35 (1,39); N 2,67 (2,59); Cl 28,51 (28,32). ¹H ЯМР (300 МГц, ДМФ-d⁶): 9,12 (д, 1 пиридин Н); 7,61 (д, 1 пиридин Н); 7,40 (т, 1 пиридин Н); 3,40 (с, 3 метил Н).

 ¹⁹⁵Pt ЯМР (300 МГц, ДМФ-d⁶): соответствует ¹⁹⁵Pt ЯМР-спектру К [РtСl₃(2-пиколина)], полученного способом, известным в данной области. ВЭЖХ (анионная): время удерживания соответствует времени удерживания