Производные тиоамида и фармацевтическая композиция

Производные тиоамида и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Фактор адгезии 1 клеток сосудов (VCAM-1), являющийся представителем семейства супергенов иммуноглобулина (Ig), экспрессируется на активированном, но не экспрессируется на покоящемся эндотелии. Интегрин VLA-4 (a₄b₁), который экспрессируется на поверхности многих типов клеток, включая находящиеся в кровотоке лимфоциты, эозинофилы, базофилы и моноциты, но не экспрессируется на нейтрофилах, является основным рецептором VCAM-1. Антитела к VCAM-1 или VLA-4 могут in vitro блокировать адгезию этих мононуклеарных лейкоцитов, а также клеток меланомы, с активированным эндотелием. На нескольких созданных с использованием животных моделях воспаления было установлено, что антитела к любому протеину обладают эффективностью в отношении ингибирования инфильтрации лейкоцитов и предупреждения повреждения ткани. Было установлено, что моноклональные антитела (МАт) к VLA-4 блокируют Т-клеточную эмиграцию при индуцированном адъювантом артрите, препятствуют накоплению эозинофилов и бронхостенозу при моделировании астмы и уменьшают паралич и ингибируют инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов при экспериментальном аутоиммунном энцефалите (ЭАЭ). Было установлено, что моноклональные антитила к VCAM-1 пролонгируют время выживания сердечных аллотрансплантатов. В современных исследованиях продемонстрировано, что МАт к VLA-4 могут предупреждать инсульт и диабет у мышей-диабетиков, не страдающих ожирением, и существенно уменьшать воспаление при моделировании колита с использованием тамарина, внесенного с помощью ватного тампона.

Таким образом, соединения, ингибирующие взаимодействие между содержащими α₄ интегринами и VCAM-1, могут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз (PC), астма и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).

Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы:

где Х обозначает группу формулы

где

R₁₅ обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, (низш.)алкиламиносульфонил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, гидрокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил-(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил-(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил, ароил, арил, арилокси;

R₁₆ обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, ОН, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио;

или Х обозначает группу формулы Х-2

где Het обозначает 5- или 6-членное гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или

Het обозначает 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и N;

R₁₅ и R₁₆ имеют значения, указанные выше для Х-1, и

R₃₀ обозначает водород или (низш.)алкил, р обозначает целое число от 0 до 1;

или Х обозначает группу формулы Х-3

где

R₁₈ обозначает арил, гетероарил, арил(низш.)алкил, гетероарил(низш.)алкил,

R₁₉ обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и

R₂₀ обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил или ароил;

и Y обозначает группу формулы Y-1

где R₂₂ и R₂₃ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, арил, арилалкил, нитро, циано, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R₂₂ и R₂₃ не обозначает водород, и

R₂₄ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил, нитро, циано, (низш.)алкилсульфонил или галоген, или

Y-2 обозначает группу формулы

где Het обозначает 5-или 6-членное гетероароматическое кольцо, связанное через атом углерода, причем это кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из ряда, включающего N, О или S, R₃₀ и R₃₁ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, циклоалкил, галоген, циано, перфторалкил или арил и по меньшей мере один из радикалов R₃₀ и R₃₁ является соседним по отношению к точке присоединения, р обозначает целое число 0 или 1,

или Y обозначает группу Y-3

где:

R₂₅ обозначает (низш.)алкил, незамещенный или замещенный фтором (низш.)алкенил, или группу формулы R₂₆-(CH₂)_e-,

R₂₆ обозначает арил, гетероарил, азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро или R₂₆ обозначает группу формулы -NR₂₆R₂₉,

где R₂₈ обозначает Н или (низш.)алкил,

R₂₉ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, ароил, перфтор(низш.)алканоиламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, или

R₂₈ и R₂₉ вместе образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно включающее 1 гетероатом, выбранный из О, S и N; причем атомы углерода в кольце могут быть незамещены или замещены (низш.)алкилом или галогеном,

Q обозначает -(СН₂)_fО-, -(CH₂)_fS-, - (СН₂)_fN(R₂₇), -(СН₂)_f- или связь;

R₂₇ обозначает Н, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил;

е обозначает целое число от 0 до 4;

f обозначает целое число от 1 до 3; и

связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована;

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

В контексте настоящего описания понятия имеют следующие значения:

Понятие "галоген" обозначает бром, хлор, фтор или йод, а понятие "гало" обозначает галоген в качестве заместителя.

Понятие "перфтор", например, в перфтор(низш.)алкиле, перфтор(низш.)алканоиле и перфторалканоиламиногруппе, обозначает полное замещение всех атомов углерода фтором. Примером является трифторметил.

Понятие "(низш.)алкил", индивидуально или в сочетании (например, как часть (низш.)алканоила, ниже), обозначает алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую максимум 6 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. (Низш.)алкильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего циклоалкил, нитро, арилокси, арил (предпочтительно фенил или пиридил), гидрокси ((низш.)алкилгидрокси или гидрокси (низш.)алкил), галоген, циано, (низш.)алкокси (алкокси(низш.)алкил или (низш.)алкилалкокси), (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио ((низш.)алкилтио-(низш.)алкил), сульфинил ((низш.)алкилсульфинил), сульфинил(низш.)алкил ((низш.)алкилсульфинил-(низш.)алкил), сульфонил ((низш.)алкилсульфонил), сульфонил(низш.)алкил ((низш.)алкилсульфонил-(низш.)алкил), перфтор (перфтор(низш.)алкил) и замещенную аминогруппу, такую как аминосульфонил ((низш.)алкиламиносульфонил) или аминокарбонил ((низш.)алкиламинокарбонил). Примеры замещенных (низш.)алкильных групп включают 2-гидроксиэтил, 3-оксобутил, цианметил и 2-нитропропил.

Понятие "(низш.)алкилтио" обозначает (низш.)алкильную группу, связанную с двухвалентным атомом серы, например, метилмеркапто- или изопропилмеркаптогруппу.

Понятие "циклоалкил" обозначает незамещенное или замещенное 3-7-членное карбациклическое кольцо. Заместителями, пригодными согласно настоящему изобретению, являются гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкил, ароил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, арил, гетероарил и замещенная аминогруппа.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает (низш.)алкильную группу, как она определена выше, присоединенную через атом кислорода. Примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Понятие "(низш.)алкенил" обозначает неароматическую, частично ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, которая содержит предпочтительно 1-10 и более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Группа может быть незамещена или замещена обычными заместителями, предпочтительно фтором. Примерами являются винил, аллил, диметилаллил, бутенил, изобутенил, пентенил.

Понятие "арил" обозначает моно- или бициклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил, которая является незамещенной или может быть замещена обычными заместителями. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси(низш.)алкил, гидрокси, гидроксиалкокси, галоген, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, циано, нитро, перфторалкил, алканоил, ароил, арил, алкинил, (низш.)алкинил, аминоалкилкарбонил (ариламинокарбонил) и (низш.)алканоиламино. Особенно предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, гидрокси и перфтор(низш.)алкил. Примерами арильных групп, которые могут использоваться согласно изобретению, являются фенил, паратолил, параметоксифенил, парахлорфенил, метагидроксифенил, метаметилтиофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,6-дихлорфенил, 1-нафтил и т.п.

Понятие "арилалкил" обозначает (низш.)алкильную группу, как она определена выше, в которой один или несколько атомов водорода замещен(ы) арильной группой, как она определен выше. Согласно данному изобретению может быть использован любой пригодный арилалкил, такой как бензил и т.п. Аналогично этому понятие "гетероарилалкил" имеет те же значения, что и аралильная группа, за исключением того, что вместо арильной группы находится гетероарильная группа, как она определена ниже. Любая из этих групп может быть незамещенной или может быть замещена на кольце обычными заместителями.

Понятие "гетероарил" обозначает незамещенное или замещенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо друг от друга могут представлять собой N, S или О. Примерами гетероарильных колец являются пиридин, бензимидазол, индол, имидазол, тиофен, изохинолин, хинзолин и т.п. Заместители гетероарила включают заместители, указанные выше для "арила". Понятие "гетероароматическое кольцо" может использоваться взаимозаменяемо с понятием "гетероарил".

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает (низш.)алкоксигруппу, связанную с карбонильной группой. Примерами алкоксикарбонильных групп являются этоксикарбонил и т.п.

Понятие "(низш.)алкилкарбонилокси" обозначает (низш.)алкилкарбонилоксигруппы, связанные с атомом кислорода, например ацетоксигруппу.

Понятие "(низш.)алканоил" обозначает (низш.)алкильные группы, связанные с карбонильной группой, и включает в контексте вышеуказанных определений такие группы, как ацетил, пропионил и т.п. "(Низш.)алканоильные" группы могут быть незамещены или замещены обычными заместителями, такими как алкокси, (низш.)алкил, гидрокси, арил и гетероарил.

Понятие "(низш.)алкилкарбониламино" обозначает (низш.)алкилкарбонильные группы, связанные с атомом азота, такие как ацетиламино.

Понятие "ароил" обозначает моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, связанную с карбонильной группой. Примерами ароильных групп являются бензоил, 3-цианбензоил, 2-нафтил и т.п. Ароильные группы могут быть незамещены или замещены обычными заместителями.

Понятие "арилокси" обозначает арильную группу, как она определена выше, связанную с атомом кислорода. Предпочтительной арилоксигруппой является феноксигруппа.

Понятие "электронодефицитный заместитель" обозначает заместитель на ароматическом или гетероароматическом кольце, который имеет положительное значение сигмы Хамметта, как это определено, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 2-е изд., McGraw Hill, 1977, стр. 246-253. Типичными электроноакцепторными группам являются циано, нитро, хлор, алкоксикарбонил, (низш.)алкилсульфонил и аминокарбонил.

В соединении формулы I Y предпочтительно обозначает группу Y-1, в результате изобретение включает соединение формулы:

где X, R₂₂, R₂₃ и R₂₄ имеют указанные выше значения.

В группе Y-1 предпочтительно R₂₂ обозначает водород, галоген,

(низш.)алкил, перфторалкил (предпочтительно трифторметил), R₂₃ обозначает галоген, (низш.)алкил, перфторалкил (предпочтительно трифторметил), R₂₄ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген; более предпочтительно R₂₂ и R₂₃ обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген, наиболее предпочтительно R₂₂ и R₂₃ обозначают (низш.)алкил или галоген и R₂₄ предпочтительно обозначает водород.

Предпочтительными группами Y-1, в которых R₂₃ обозначает (низш.)алкил или галоген, являются следующие

, , , , , , , ,., , ,,.,

Когда Y обозначает группу Y-2, то "Het" предпочтительно обозначает 6-членное гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, представляющих собой N; более предпочтительно Y-2 обозначает:

Когда Y обозначает группу Y-3, то Q предпочтительно обозначает -(СН₂)_fО-, -(CH₂)_fS-, -(CH₂)_fN(R₂₇) или -(СН₂)_f-, более предпочтительно -(СН₂)_f-; более предпочтительно Y обозначает:

где Q имеет указанные выше значения и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована, предпочтительно Q обозначает (СН₂)_f, связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована, R₂₅ обозначает R₂₆-(CH₂)_e-; е обозначает 0-4, предпочтительно 2-4, и R₂₆ обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор (низш.)алканоил, нитро, (низш.)алкилтио, фенил или фенил, замещенный алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор (низш.)алканоил, нитро или (низш.)алкилтио, или R₂₆ обозначает группу формулы -NHR₂₉; где R₂₉ обозначает (низш.)алканоил, (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкиламинокарбонил.

Более предпочтительно Y-3 обозначает 4-5- или 4-6-членное циклоалкильное кольцо (Q обозначает (СН₂)_f, f обозначает 1, 2 или 3), R₂₅ обозначает R₂₆-(СН₂)_e-; е обозначает 0-4, предпочтительно 2-4, и R₂₆ обозначает алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилтио, фенил или фенил, замещенный алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно алкокси, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилтио, или R₂₆ обозначает -NHR₂₉; где R₂₉ обозначает (низш.)алканоил, (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкиламинокарбонил, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована.

Наиболее предпочтительно Y-3 обозначает группу формулы

В группе Х-1 радикалы R₁₅ и R₁₆ предпочтительно обозначают водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкил, более предпочтительно R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, и R₁₆ обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген (особенно предпочтительно хлор или фтор), перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио или циано. В частности, R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил (особенно предпочтительно трифторметил) и R₁₆ находится в орто-положении и обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкил (особенно предпочтительно трифторметил).

Особенно предпочтительно R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.

Особенно предпочтительными группами Х-1 являются группы формулы:

В группе Х-2 "Het" предпочтительно обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода. Когда Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, то оно предпочтительно содержит в качестве гетероатомов 1-3 атома азота. R₁₅ предпочтительно обозначает нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (особенно предпочтительно незамещенный фенил); R₁₆ предпочтительно обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; и R₃₀, если присутствует, предпочтительно обозначает водород или (низш.)алкил.

Особенно предпочтительно в группе Х-2 "Het" обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, предпочтительно пиридин или пиримидин, или 10-членное бициклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота, R₁₅ обозначает (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил и R₁₆ обозначает водород, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил и R₃₀ отсутствует.

Особенно предпочтительными группами Х-2 являются группы формулы:

, , , и

В группе Х-3 R₁₈ предпочтительно обозначает фенил. R₁₉ предпочтительно обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом. R₂₀ предпочтительно обозначает замещенный или более предпочтительно незамещенный (низш.)алканоил, причем наиболее предпочтительным является ацетил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₈ обозначает фенил, R₁₉ обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и R₂₀ обозначает (низш.)алканоил. В другом варианте осуществления Х-3 R₁₈ обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой, R₁₉ обозначает фенил (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом; и R₂₀ обозначает замещенный или более предпочтительно незамещенный (низш.)алканоил, причем наиболее предпочтительным является ацетил.

Особенно предпочтительными группами Х-3 являются группы формулы:

, , ,

, , , , , , , ,

Соединения по изобретению могут существовать в форме стереоизомеров и диастереоизомеров, при этом все они подпадают под объем настоящего изобретения.

В приведенных ниже вариантах осуществления приведены конкретные варианты соединений формулы I.

1.1. Одним из вариантов осуществления является указанное выше соединение формулы I, где Х обозначает группу формулы

и Y, R₁₅ и R₁₆ имеют указанные выше значения, в частности R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано и R₁₆ обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано; особенно предпочтительно R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга обозначают хлор или фтор, особенно предпочтительно, где Х-1 выбирают из группы

1.2. Другим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Х обозначает группу формулы Х-2

и р, Y, R₁₅, R₁₆ и R₃₀ имеют указанные выше значения, в частности, Het обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода, или Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, наиболее предпочтительно R₁₅ обозначает нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (особенно предпочтительно незамещенный фенил), в частности R₁₅ обозначает незамещенный фенил, и R₁₆ обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; и R₃₀ обозначает водород или (низш.)алкил.

В этом варианте осуществления в другом конкретном случае Het обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или 10-членное биклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота, R₁₅ обозначает (низш.)алкил или перфторалкил и R₁₆ обозначает водород, (низш.)алкил или перфторалкил и R₃₀ отсутствует.

Особенно предпочтительно Х-2 выбирают из группы

, , , и

1.3. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Х обозначает группу формулы

где Y, R₁₈, R₁₉ и R₂₀ имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R₁₈ обозначает фенил, и особенно предпочтительно R₁₀ обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и особенно предпочтительно R₂₀ обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алканоил.

Согласно особенно предпочтительным вариантам R₁₈ обозначает фенил, R₁₉ обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и R₂₀ обозначает (низш.)алканоил или R₁₈ обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой, R₁₉ обозначает фенил(низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом, и R₂₀ обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил; причем наиболее предпочтительно Х-3 выбирают из групп

, , ,

, , , , , ,

, ,

1.4. Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I, где Y обозначает группу формулы

и X, R₂₂, R₂₃ и R₂₄ имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R₃₀ обозначает водород, (низш.)алкил, трифторметил или галоген, R₂₃ обозначает (низш.)алкил, трифторметил или галоген, и R₂₄ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген; более предпочтительно R₂₂ и R₂₃ обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R₂₄ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген, особенно предпочтительно Y-1 выбирают из группы

, , , , , , , ,., , ,., , и

1.5. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Y обозначает группу формулы Y-2

где р, X, Het, R₃₀ и R₃₁ имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно Het обозначает 6-членное гетероароматическое кольцо, особенно предпочтительно в котором гетероатом обозначает N. Наиболее предпочтительно Y-2 выбирают из группы

, , и .

1.6. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Y обозначает группу формулы Y-3

где Y, R₂₅ и Q имеют указанные выше значения, и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована, особенно предпочтительно Y выбирают из группы формул:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и

1.7. Согласно другим вариантам осуществления в соединениях формулы I, как это было указано ранее, Х обозначает группу формулы Х-1 и Y обозначает группу формулы Y-1, Y-2 или Y-3; или Х обозначает группу формулы Х-2 и Y обозначает группу формулы Y-1, Y-2 или Y-3; или Х обозначает группу формулы Х-3 и Y обозначает группу формулы Y-1, Y-2 или Y-3, где Х-1, Х-2, X-3, Y-1, Y-2 и Y-3 имеют значения, указанные в любом из перечисленных выше вариантов осуществления.

Согласно одному из вариантов осуществления предпочтительным является соединение формулы I, где Х обозначает группу формулы Х-1

где R₁₆ находится в орто-положении и обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил и Y обозначает группу формулы Y-1

где R₂₂ обозначает водород, галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R₂₃ обозначает галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R₂₄ обозначает водород или Y обозначает группу формулы

где Q имеет указанные выше значения и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована, R₂₅ обозначает R₂₆-(CH₂)_e-; e обозначает 2-4 и R₂₆ обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро или (низш.)алкилтио, или R₂₅ обозначает группу формулы -NHR₂₉, где R₂₉ обозначает (низш.)алканоил или (низш.)алкиламинокарбонил; особенно предпочтительно, где Х обозначает группу формулы Х-1

где R₁₆ находится в орто-положении и обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил; и Y обозначает группу формулы Y-1

где R₂₂ обозначает водород, галоген или (низш.)алкил и R₂₃ обозначает галоген или (низш.)алкил и R₂₄ обозначает водород; особенно предпочтительно R₁₆ обозначает водород или галоген и R₁₅ обозначает галоген, R₂₂ обозначает водород, галоген, этил или метил и R₂₃ обозначает галоген этил или метил; наиболее предпочтительно R₁₅ находится в орто-положении и R₁₅ и R₁₆ оба обозначают хлор, и R₂₂ обозначает метил, и R₂₃ обозначает хлор или этил; наиболее предпочтительным является такое соединение, как 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)тиоксометил]-L-фенилаланин;

или более предпочтительно, когда Х обозначает группу формулы Х-1

где R₂ находится в орто-положении и обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R₁₅ обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил; и Y обозначает группу формулы Y-3

которая представляет собой 4-6-членное циклоалкильное кольцо, R₂₅ обозначает R₂₆-(CH₂)_e-; е обозначает 2-4, и R₂₆ обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор (низш.)алканоил, нитро или (низш.)алкилтио, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; особенно предпочтительно R₁₆ обозначает галоген и R₁₅ обозначает водород или галоген; Y-3 обозначает 5-6-членное кольцо и R₂₆ обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилтио; более предпочтительно R₁₅ находится в орто-положении и R₁₅ и R₁₆ оба обозначают хлор, и R₂₆ обозначает (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилтио; наиболее предпочтительным является такое соединение, как 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил] амино]-N-[[1-[(4-метилсульфонил)бутил]циклопентил]тиоксометил]-L-фенилаланин;

или более предпочтительно, когда Х обозначает группу формулы Х-1

где R₁₆ обозначает водород или галоген и R₁₅ обозначает галоген и Y обозначает группу формулы Y-1

где R₂₂ обозначает водород, галоген, этил или метил и R₂₃ обозначает галоген, этил или метил и R₂₄ обозначает водород, или Y обозначает группу формулы Y-3

где Y-3 обозначает 4-5-членное кольцо и R₂₅ обозначает R₂₆-(CH₂)_e-; e обозначает 2-4, и R₂₆ обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилтио, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована, особенно предпочтительно R₁₅ находится в орто-положении и R₁₅ и R₁₆ оба обозначают хлор, и когда Y обозначает Y-1, то R₂₂ обозначает метил и R₂₃ обозначает хлор или этил, и когда Y обозначает Y-3, то Y-3 обозначает 4-5-членное кольцо и R₂₆ обозначает (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилтио.

Согласно другому варианту осуществления соединений формулы I, Y имеет значения, указанные для формулы I, и Х обозначает Х-1

где R₁₅ находится в орто-положении и обозначает галоген, (низш.)алкил или перфторалкил и R₁₆ обозначает водород, галоген, (низш.)алкил или перфторалкил; особенно предпочтительно R₁₅ обозначает хлор и R₁₆ обозначает водород или хлор.

В этом варианте осуществления Y предпочтительно обозначает Y-1

где R₂₂ обозначает водород или (низш.)алкил, R₂₃ обозначает галоген, (низш.)алкил или перфторалкил и R₂₄ обозначает водород; особенно предпочтительно R₁₅ обозначает хлор и R₁₆ обозначает водород или хлор; наиболее предпочтительными являются такие соединение, как 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)тиоксометил]-L-фенилаланин; 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-этил-6-метилфенил)тиоксометил])-L-фенилаланин; 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-фторфенил)тиоксометил])-L-фенилаланин или 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[2-(трифторметил)фенил]тиоксометил] -L-фенилаланин.

В альтернативном случае этого варианта осуществления Y обозначает группу формулы Y-3

которая представляет собой 4-6-членное циклоалкильное кольцо, R₂₅ обозначает R₂₆-(CH₂)_e-; e обозначает 2-4 и R₂₆ обозначает алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилтио; предпочтительно R₂₆ обозначает метокси, метилсульфонил или метилтио, или NHR₂₉, где R₂₉ обозначает (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкиламинокарбонил, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из ряда, включающего 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-[2-(ацетиламино)этил]циклопентил]тиоксометил]-L-фенилаланин; [[1-[2-[[(метиламино)карбонил]амино]этил]циклопентил]тиоксометил]-4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-L-фенилаланин; 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]тиоксометил]-L-фенилаланин; 4-[[(2,6-дихлорфенил)к