7-ациламиноцефалоспорины, замещенные в положении 3 циклическими аминогуанидиновыми группами

7-ациламиноцефалоспорины, замещенные в положении 3 циклическими аминогуанидиновыми группами

Реферат

Настоящее изобретение относится к антибактериальным соединениям, которые представляют собой 7-ациламино-3-(циклический аминогуанидин)метиленцефалоспорины, включающие соединения, строение которых подобно строению 3-циклических аминогуанидинов, содержащие триаминометилидиновую группу вместо аминогуанидиновой группы.

По одному из объектов настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой

W обозначает СН или N,

V обозначает СН или NO,

R₁ обозначает водородный атом, ацил, карбоксил или алкил,

R₃ обозначает водородный атом или остаток сложного эфира,

R₂ обозначает группу одной из формул

или

в которых

X и Y каждый независимо друг от друга обозначает С₂-С₅алкилен или С₂-С₅алкенилен, который содержит одну двойную связь -С=С-, а в случае по меньшей мере С₄алкенилена содержит две двойных связи -С=С-,

R₄ обозначает водородный атом или алкил,

R₅ обозначает водородный атом, алкил или аминоиминометил,

R₆ обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, аминогруппу, гидроксил, алкокси, гетероциклил или группу формулы -N=CHR₈, в которой R₈ обозначает алкил, арил или гетероциклил, или

R₅ и R₆ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначает гетероциклил,

R’₆ обозначает алкил,

R₇ обозначает водородный атом или же R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил.

В формуле I R₃ обозначает водородный атом или остаток сложного эфира.

Остатки сложных эфиров включают алкил, например незамещенный алкил или замещенный алкил, в частности замещенный

арилом, таким как бензил, алкоксибензилом, таким как 4-метоксибензил, алкокси, таким как метоксиметил; алкилоксикарбонилокси; алкилом; алкокси, таким как глицилокси, фенилглицилокси, например глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил; гетероциклилом, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил;

инданил, фталидил, алкоксикарбонилокси и остатки сложных эфиров, которые с группой СОО- образуют физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры, например такие, которые в области цефалоспоринов известны среди гидролизующихся остатков сложных эфиров. Таким образом, соединение формулы I может находиться в форме физиологически гидролизуемого и приемлемого сложного эфира. Используемыми в настоящем описании терминами "физиологически гидролизуемых и приемлемых сложных эфиров" обозначают сложные эфиры, у которых группа СОО- этерифицирована и которые в физиологических условиях способны гидролизоваться с образованием кислоты, которая сама в дозах, предусмотренных для введения в организм, физиологически переносима. Следовательно, этот термин необходимо воспринимать как обозначающий обычные пролекарственные формы. Предпочтительным остатком сложного эфира может служить группа, которая в физиологических условиях способна легко гидролизоваться. В предпочтительном варианте такие сложные эфиры можно вводить в организм перорально.

Парентеральное введение может быть показано в случае, если сам сложный эфир является действующим соединением или если в крови происходит гидролиз.

У соединения формулы I:

V в предпочтительном варианте обозначает NO.

R₁ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или алкил, например низший алкил, соответственно (низш.)алкил, включая, в частности, незамещенный алкил и замещенный алкил, например замещенный атомом галогена, карбоксилом, предпочтительно атомом галогена.

R₂ в предпочтительном варианте обозначает группу формулы а), а’), с), d), d’), e’) или f).

R₄ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или алкил, например (низш.)алкил.

X и Y в предпочтительном варианте каждый независимо друг от друга обозначает алкилен или алкенилен, например С₁-С₄алкилен или С₁-С₄алкенилен, такой как С₂-С₃алкилен или С₂-С₃алкенилен, в частности включая незамещенный и замещенный алкилен или алкенилен, например замещенный атомом галогена, алкилом, например (низш.)алкилом; циклоалкилом, карбоксилом или алкилкарбонилом, предпочтительно алкилом, в частности включая гидроксиалкил, аминоалкил; карбоксилом и (низш.)алкилкарбонилом.

R₅ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом, алкил, например включая незамещенный алкил и замещенный алкил, например замещенный гидроксилом, карбоксилом, аминогруппой, в частности включая (низш.)алкиламино- или ди(низш.)алкиламиногруппу; гетероциклилом, в частности включающим 5 или 6 кольцевых членов и включающим один или два гетероатома, например один, например выбранный из О, S и N; остатком эфира карбоновой, сульфоновой или фосфорной кислоты, например алкилового или арилового эфира, в частности у которого карбоксильный фрагмент содержит 1-12 углеродных атомов и у которого эфирный остаток содержит 1-8 углеродных атомов; или аминоиминометил, например формулы

в которой каждый из R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга обозначает водородный атом или алкил, например (низш.)алкил,

R₆ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом; амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппу, например в которой алкильный фрагмент является незамещенным или замещенным, в частности замещенным гидроксилом, аминогруппой; ариламиногруппу; R₆ обозначает, например, группу формулы –NR₉R₁₀, в которой каждый из R₉ и R₁₀ независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, например включая гидроксиалкил, аминоалкил, арил; алкил, например включая незамещенный алкил и замещенный алкил, в частности замещенный гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; например включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, в частности замещенный гидроксилом; гидроксилом; алкокси, например включая незамещенный алкокси и замещенный алкокси, в частности замещенный гидроксилом, алкокси, аминогруппой;

гуанидино, например аминогруппы которого являются незамещенными или замещенными, в частности концевая аминогруппа составляет фрагмент гетероциклила;

амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппой, например (низш.)алкиламино и (низш.)диалкиламиногруппой; алкилом, например (низш.)алкилом; гуанидино, любая аминогруппа которого является незамещенной или замещенной, в частности алкилом;

гидроксил, циклоалкил, например включая незамещенный и замещенный циклоалкил, в частности замещенный аминогруппой; гетероциклил, например включая гетероциклил, содержащий 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; например включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, в частности замещенный алкилом, например R₆ обозначает группу формулы –NR₉R₁₀, в которой R₉ и R₁₀, совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил;

или группу формулы -N=CHR₈, в которой R₈ в предпочтительном варианте обозначает арил, гетероциклил, включая замещенный и незамещенный гетероциклил, например замещенный алкилом, в частности содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S; R₅ и R₆, если совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, в предпочтительном варианте обозначают алкилен например С₂-С₄алкилен, такой как С₂-С₃алкилен;

R’₆ в предпочтительном варианте обозначает алкил, например (низш.)алкил если R₆ и R₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, гетероциклил, содержащий в предпочтительном варианте 5-7 кольцевых членов и один или два гетероатома, в частности выбранных из N, О и S.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой W, R₁, R₃, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой W, R₁, R₃, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, a m обозначает 1 или 2.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(3-этил-2-метилиминоимидазолидин-1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновая кислота, например в форме гидрохлорида.

Во всех случаях, если не указано иное, в настоящем описании понятие "соединение формулы I, Ia и Ib" охватывает соединение в любой форме, например в форме соли или в форме свободного основания. Таким образом, объем настоящего изобретения включает соединение в форме свободного основания или, когда, например, такие формы возможны, в форме соли, в частности в форме кислотно-аддитивной соли, внутренней соли, четвертичной соли и/или в форме сольвата, например в форме гидрата. Соль может быть фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I, Ia или Ib, такой как металлическая соль или аминовая соль. Металлические соли включают, например, натриевые, калиевые, кальциевые, бариевые, цинковые, алюминиевые соли, предпочтительно натриевые и калиевые соли. Аминовые соли включают, например, триалкиламиновые, прокаиновые, дибензиламиновые и бензиламиновые соли. Соединения формул I, Ia и Ib в свободной форме можно превращать в солевые формы и наоборот.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагаются соединения формул I, Ia и Ib в свободной форме и в форме солей, например кислотно-аддитивных солей или солей металлов, и соединения формул I, Ia и Ib, например в свободной форме или в форме солей, в виде сольватов.

Во всех случаях, если не указано иное, в настоящем описании любая углеродсодержащая группа может включать до 20 углеродных атомов. Так, например, понятие "алкил", в частности прямоцепочечный или разветвленный (C₁-C₂₀), охватывает, например, С₁-С₈алкилы, такие как С₁-С₆алкилы и алкилы более низкомолекулярного диапазона. К алкилам более низкомолекулярного диапазона относятся, например, С₁-С₄алкилы, такие как С₁-С₂алкилы. Циклоалкилы охватывают, например, С₃-C₇циклоалкилы, в частности С₃-, С₅- и С₆циклоалкилы. К ацилам относятся алкилкарбонилы и арилкарбонилы, например C₁-С₁₂ацилы, в частности С₁-С₆ацилы, такие как С₁-С₄ацилы. Арилы включают фенил, нафтил, например фенил. К гетероциклилам относятся те гетероциклилы, которые содержат по 4-7, например по 5-6, кольцевых членов и по 1-3 гетероатома (азота, серы и/или кислорода, N, S, О), включая, например, конденсированный гетероциклил, в частности такой, как бензтиазолил. Понятием "аминогруппа" охватываются свободные аминогруппы, например в форме соли, алкиламино-, диалкиламино- и ариламиногрупп, в частности защищенные аминогруппы.

К гуанидино относятся гуанидиногруппы, у которых 3 азотных атома не замещены или являются независимо друг от друга замещенными, например алкилами.

Во всех случаях, если не указано иное, любая упомянутая в настоящем описании группа может быть незамещенной или замещенной и содержать, например, от одного до нескольких заместителей, в частности групп, которые для химии β-лактама обычны, такие как алкил, например –СF₃, арил, алкокси, атомы галогена, гидроксил, карбоксил, производное сульфокислоты, такое как SO₃H, производное фосфорной кислоты, ацил, амино, гуанидино, гетероциклил, например пиридил, оксо-, тионо-, меркапто-, алкил- и арилтио-, имино, алкилиминогруппы, СНО.

Атомы галогена включают атомы фтора, хлора, брома и иода.

Объем настоящего изобретения включает соединения формулы I в любой изомерной форме, в которой они могут находиться. Так, например, группа -C=V-R₁, в которой V-R₁ обозначает N-O, может находиться в син- [(Z)] и анти-конфигурации [(Е)], а предпочтительно в син-конфигурации [(Z)]. Так, например, геометрические изомеры могут быть получены, в частности, во время процесса получения соединения формулы I, например благодаря наличию двойной связи –СХ’=СХ’’-, в которой X’ и X’’ обозначают группы, которые являются различными. Так, например, в ходе проведения процесса получения соединения формулы I можно ввести хиральный углеродный атом и можно получать соответствующие стереоизомерные варианты соединения формулы I, в частности смесь индивидуальных стереоизомеров, например рацематную, или чистые формы изостереоизомеров. Смеси изомеров можно разделять.

Объем настоящего изобретения включает соединения формулы I в любой таутомерно форме. Так, например, соединение формулы I, в которой

R₂ обозначает группу формулы а), в которой R₅ обозначает водородный атом

или

R₂ обозначает группу формулы d), в которой R₅ или R₆ обозначает водородный атом, может находиться в таутомерной форме, в частности так, как представлено ниже:

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы

в которой

W_p обозначает СН или N,

V_p обозначает =СН- или =NO-,

R_1p обозначает водородный атом, ацил, карбоксил, незамещенный алкил или алкил, замещенный атомом галогена или карбоксилом,

R_3p обозначает водородный атом, образующий сложный эфир остаток или катион,

R_2p обозначает группу одной из формул

в которых каждый из X_p и Y_p, являющихся одинаковыми или различными, обозначает группу -(CH₂)_n-, в которой n обозначает число 2-5, одна или две группы СН₂- необязательно замещены группой -СН=СН- и один или несколько водородных атомов необязательно замещены атомом галогена, алкилом, циклоалкилом, гидроксиалкилом, аминоалкилом, карбоксилом или этоксикарбонилом,

R_4p обозначает водородный атом, алкил или гидроксиалкил,

R_5p обозначает водородный атом, алкил, (поли)гидроксиалкил или аминоалкил, у которых алкильные группы необязательно дополнительно замещены функциональной группой, например остатком карбоновой кислоты, остатком сульфоновой кислоты или остатком фосфорной кислоты,

R_6p обозначает водородный атом, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, аминогруппу, гидроксил, алкоксиалкил, циклоалкил или группу формулы -N=CHR_8p, в которой

R_8p обозначает арил или гетероарил, или группу –NR_9pR_10p, в которой

R_9p и R_10p, которые одинаковы или различны, каждый обозначает водородный атом, алкил, гидроксиалкил или арил, или же они совместно с азотным атомом обозначают насыщенный или ненасыщенный гетероцикл с 5 или 6 кольцевыми членами с одним или двумя азотными и/или кислородными атомами, а

R_7p обозначает водородный атом или же

R_7p и R_6p совместно с азотным атомом обозначают гетероцикл с 5-7 кольцевыми членами, содержащий один или два азотных и/или кислородных атома, при условии, что если W_p обозначает СН, V_p обозначает =N-O-, R_1p обозначает водородный атом или метил, R_2p обозначает группу формулы d), а R_3p обозначает водородный атом, R_5p и R_6p одновременно обозначают группу, отличную от водородного атома или метила, в свободной форме или, когда такие формы возможны, в форме кислотно-аддитивных солей, внутренних солей, четвертичных солей или их гидратов.

Соединение формулы I может быть получено, например, по описанной ниже методике и в примерах, а также, в частности, аналогично методу, который для химии β-лактама является общеизвестным.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие соединения формулы

в которой W, V и R₁ имеют значения, указанные выше, а

α) R_b обозначает гидроксил, a R_c и R_d совместно обозначают связь или

β) R_d обозначает водородный атом, катион, образующую сложный эфир группу или силильную группу, a R_b и R_c совместно обозначают оксогруппу, в свободной форме или в форме его кислотно-аддитивной соли, с амином формулы

R₂-NH₂ III

в которой R₂ имеет значения, указанные выше. Так, например, необходимые (реакционноспособные) группы могут быть защищены защитными группами, в частности так, как это обычно делают в химии β-лактама, которые способны отщепляться или которые отщепляются в реакционных условиях или после завершения вышеописанной реакции. Соединение формулы I, в которой R₃ обозначает водородный атом, можно превращать в соединение формулы I, в которой R₃ обозначает остаток сложного эфира, например остаток эфира карбоновой кислоты, и наоборот, в частности по методу, который аналогичен известному методу. Соединение формулы I можно выделять из реакционной смеси обычным путем, например аналогично известному методу.

Так, например, соединение формулы I может быть получено следующим образом.

В растворителе, который в реакционных условиях инертен, например в полярном растворителе, в частности в воде или смеси воды с низшим спиртом или диоксаном, или в диполярном апротонном растворителе, в частности в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, диметилацетамиде, предпочтительно в диметилацетамиде, или смеси индивидуальных растворителей, как это, например, описано выше, в частности диметилацетамида со спиртом и водой, например при температуре от -20 до 50°С, можно проводить реакцию соединения формулы II с соединением формулы III, например при оптимальном значении рН, которое целесообразно регулировать, в частности, добавлением основания или кислоты, например минеральной или органической кислоты. Полученное соединение формулы I можно из реакционной смеси выделить, например аналогично известному методу, в частности добавлением в реакционную смесь осадителя или, например, хроматографией. При необходимости перед реакцией любую группу, например реакционноспособную группу, можно защитить, в частности с применением технологии защиты силильной группой в приемлемом растворителе, например в растворителе, который в реакционных условиях инертен, в частности в галоидированных углеводородах, например в дихлорметане, нитрилах, таких как ацетонитрил, простых эфирах, например в тетрагидрофуране, или диполярных апротонных растворителях, в частности в диметилформамиде, включая смесь индивидуальных растворителей, как это, например, описано выше. Защитные группы можно отщеплять, например, по методу удаления защитных групп, в частности по обычному методу.

Исходные соединения известны или могут быть получены по обычному методу, как это, например, описано в примерах, или, в частности, аналогичным путем. Исходные соединения, например в свободной форме или в форме солей, в частности в форме гидрохлоридов, формулы

или или

или или

или или

в которой Y’ обозначает алкилен, например С₂-С₃алкилен,

R’₅ обозначает водородный атом, алкил или алкилиминогруппу, например незамещенный алкил, алкил, замещенный

гидроксилом,

карбоксилом,

аминогруппой, например включая амино-, алкиламино- и диалкиламиногруппы;

гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, например N, в частности пиперидино или пирролидиновой группой;

гуанидино;

пиридилметилиминогруппу;

R’’₆ обозначает водородный атом, алкил, гидроксил, алкокси, циклоалкил, аминогруппу или гетероциклил, например алкиламино-, гидроксиалкиламино-, фениламиногруппу, незамещенный алкил, алкил, замещенный гетероциклилом, например содержащим 5 или 6 кольцевых членов и содержащим один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, например N, в частности пиперазиновой, пиперидино, пиридиновой, морфолино, пиридоксальной группой, включая незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, например замещенный алкилом; аминогруппой, например включая амино-, алкиламино-, диалкиламино-, гидроксиалкиламино-, (ди)аминоалкиламиногруппы; гидроксилом, гидроксиалкокси, алкокси, например гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкоксиалкокси; гуанидино, например у которого аминогруппы не замещены или замещены, в частности алкилом, например гуанидино, у которого концевая аминогруппа составляет фрагмент гетероциклической кольцевой системы, в частности включающей 5-6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, по меньшей мере N; алкилом, например (низш.)алкилом;

гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и включающий один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S; С₃-С₇циклоалкил, например незамещенный циклоалкил или циклоалкил, замещенный аминогруппой;

R’₇ и R’₈ каждый независимо друг от друга обозначает водородный атом, карбоксил, алкоксикарбонил или алкил, например (низш.)алкил, в частности незамещенный алкил или алкил, замещенный, например, гидроксилом;

R’’’₆ и R’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил; или же

R’’’₆ и R’’’’₆ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, обозначают гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и включающий один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S, по меньшей мере один N;

R’’₅ обозначает алкил, например (низш.)алкил, или же

R’’₅ и R’’’₆ совместно обозначают алкилен, например C₂-С₃алкилен;

R’’’₅ и R’’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил;

R’’’’’’₆ и R’’₇ совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклил, например включающий 5-6 кольцевых членов и один или два гетероатома, выбранных, в частности, из N, О и S, например N;

R’₄ и R’’’’’’’₆ каждый независимо друг от друга обозначает алкил, например (низш.)алкил; а

Hal^- обозначает атом галогена, например хлора или брома; при условии, что соединение формулы I_Int, в которой R’₅, R’₇ и R’₈ обозначают водородные атомы, a R’’₆ обозначает водородный атом, 2-(N-морфолино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, (2-гидроксиэтил)аминогруппу или 2-гидроксиэтил, исключается, являются новыми.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы I_Int, II_Int, III_Int, IV_Int, V_Int или VI_Int, радикалы которого указаны выше, при вышеупомянутом условии.

Соединения формулы I, которые в дальнейшем упоминаются как "действующие соединения по изобретению", в дополнение, например, к низкой токсичности проявляют фармакологическое действие, поэтому могут быть использованы в качестве фармацевтических средств. Так, в частности, в тесте in vitro с агаровым разведением в соответствии с методом Национального комитета клинических лабораторных стандартов (НККЛС) 1993, документ М7-А3, том 13, №25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standart", действующие соединения по изобретению проявляют антимикробное, например антибактериальное, действие против грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, в частности таких грам-положительных бактерий, как Pseudomonas, например Pseudomonas aeruginosa; Escherichia, например Escherichia coli; Enterobacter, например Enterobacter cloacae; Klebsiella, например Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Enterococcus, например Enterococcus faecalis; Moraxella, например Moraxella catarrhalis, Streptococcus, например Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, и Staphylococcus, например Staphylococcus aureus. В тесте с агаровым разведением эти действующие соединения проявляют МИК (мкг/мл) от примерно <0,0125 до примерно >25,6. Действующие соединения по изобретению неожиданно проявляют активность во всем спектре.

Так, например, было установлено, что МИК (мкг/мл) соединения примера 48 в отношении, например, штаммов E.coli ATCC 35218 и АТСС 10536 составляет <0,0125 и в отношении штаммов Enterobacter cloacae равна <0,0125.

Таким образом, действующие соединения по изобретению могут быть использованы для лечения болезней, вызванных микробами, например бактериями.

По другому объекту настоящего изобретения предлагается соединение по п.1 формулы изобретения, предназначенное для использования в качестве фармацевтического, предпочтительно антимикробного, средства, такого как антибиотик.

По еще одному объекту настоящего изобретения предлагается соединение по п.1 формулы изобретения, предназначенное для использования при приготовлении лекарственного средства для лечения болезней, вызванных микробами, например болезней, вызванных бактериями, относящимися к Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Enterococcus, Moraxella, Streptococcus, Staphylococcus.

Кроме того, по объекту настоящего изобретения предлагается способ лечения болезней, вызванных микробами, который включает введение в организм субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Очевидно, что при таком показании соответствующая доза обычно варьируется в зависимости от, например, конкретно используемого соединения формулы I, субъекта, пути введения, а также природы и серьезности состояния, при котором проводят лечение. Однако обычно для достижения удовлетворительных результатов у большинства млекопитающих, например у человека, рекомендуемая ежедневная доза находится в интервале от примерно 0,05 до 5 г, например от 0,1 до примерно 2,5 г, действующего соединения по изобретению, вводимого, например, в виде дробных доз до четырех раз в день.

Действующее соединение по изобретению можно вводить в организм по любому обычному пути, например перорально, в частности в форме таблеток или капсул, или парентерально, в форме растворов или суспензий для инъекций, в частности аналогично введению цефтазидима.

Предпочтительным соединением по изобретению, предназначенным для использования в качестве антимикробного средства, является 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(3-этил-2-метилиминоимидазолидин1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение примера 48).

Было установлено, например, что МИК (мкг/мл) соединения примера 48 (тестировали в форме гидрохлорида) в отношении, в частности, штамма Klebsiella edwardsii ATCC 10896 составляет примерно 0,8, тогда как, например, МИК (мкг/мл), демонстрируемая цефтазидимом, равна примерно 1,6. Это показывает, следовательно, что при лечении болезней, вызванных микробами, например болезней, вызванных бактериями, предпочтительные соединения по изобретению можно вводить более крупным млекопитающим, например человеку, с применением таких же методов введения в аналогичных дозах, что и обычно применяемые для цефтазидима.

Соединения формулы I можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли, например в форме кислотно-аддитивной соли или в форме основно-аддитивной соли, или в соответствующих свободных формах, необязательно в форме сольвата. Такие соли проявляют активность такого же порядка, как свободные формы.

По настоящему изобретению предлагаются также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем.

Такие композиции могут быть приготовлены обычным путем.

Другими объектами настоящего изобретения являются:

соединение формулы I для использования в качестве фармацевтического средства при лечении болезней, вызванных микробами, в частности бактериями, относящимися к Pseudomonas, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Moraxella, Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus;

применение соединения формулы I или применение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, в качестве фармацевтического средства;

способ лечения болезней, вызванных микробами, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

В следующих примерах, которые иллюстрируют сущность настоящего изобретения, температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Среди следующих аббревиатур трет-БОК обозначает N-трет-бутилоксикарбонил, БОК-ангидрид обозначает ди-трет-бутилдикарбонат.

Пример 1

В смесь 0,2 г 1,2-диамино-4,5-дигидро-1Н-имидазола в форме дигидрохлорида, 0,73 мл 2н. НСl, 0,57 мл диметилацетамида и 0,57 мл воды добавляют 0,57 г амида N-(1,4,5а,6-тетрагидро-3-гидрокси-1,7-диоксо-3Н,7Н-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-6-ил)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2(фторметоксиимино)уксусной кислоты и образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение примерно 3 ч. Полученную смесь при перемешивании выливают в 150 мл ацетонитрила. Получают осадок, который отфильтровывают, промывают и сушат. В виде желтого порошка в форме тригидрохлорида получают 7-{[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(2-амино-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)имино]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Для дальнейшей очистки полученное сырое соединение растворяют в воде, выливают в хроматографическую колонку (LiChroprep RP-18®, фирма Merck) и элюируют водой или водой/метанолом. Фракции, содержащие целевое соединение (определяют ВЭЖХ), объединяют и лиофилизируют.

Аналогично примеру 1 получают соединения, представленные в приведенной ниже таблице 1 в виде примеров (Прим.) 2-83, которые являются соединениями формулы I, где V-R₁ обозначает N-OCH₂F; W имеет значения, указанные в таблице 1; R₃ обозначает водородный атом; a R₂ обозначает остаток соединения формулы а), где R₅ и R₆ имеют значения, указанные в таблице 1, а X обозначает –СН₂СН₂-; в форме соли, которая представлена в таблице 1.

Таблица 1
Прим.	W	R5	R6	Соль
2	N	Н	-NH-СН3	2HCl
3	N	Н	-NH-C6H5	2HCl
4	N	Н	СН3	2HCl
5	N	Н		3HCl
6	N	Н		2HCl
7	N	Н		3HCl
8	N	-CH2CH2OH	H	2HCl
9	N	Н	-CH2CH2-NH-C2H5	3HCl
10	N	Н	-СН2СН2-N(СН3)2	3HCl
11	N	Н	-CH2CH2-NH2	HCl
12	N	Н	-NH-CH2CH2OH	HCl
13	N	Н	-(CH2)3-NH2	HCl
14	N	Н	-CH2CH2-NH-CH2CH2OH	3HCl
15	N	-CH2CH2OH		HCl
16	N	Н		HCl
17	N	Н		3HCl
18	N	Н	-CH2CH2-O-CH2CH2OH	HCl
19	N	Н	OH	2HCl
20	N	Н		2HCl

Прим.	W	R5	R6	Соль
21	N	Н	-(CH2)4-NH2	HCl
22	N	Н	-СН2СH2ОН	HCl
23	N	Н	-(CH2)6-NH2	3HCl
24	N	Н		HCl
25	N	Н		HCl
26	N	Н		3HCl
27	N	Н	-C2H5	2HCl
28	N	Н	-С3Н7	2HCl
29	N	Н	-СН2СН2-О-СН2СН2-О-CH2CH2-NH2	2HCl
30	N	Н	-(CH2)3-NH-CH3	3HCl
31	N	Н	-(CH2)3-NH-CH2CH2OH	HCl
32	N	Н	-(CH2)3-N(CH3)2	3HCl
33	N	-CH2CH2OH	-(СН2)3-NН2	HCl
34	N	-СН2СН2ОН	-(СН2)3-NН-СН3	HCl
35	N	-CH2CH2OH	-(CH2)3-NH-CH2CH2OH	HCl
36	N	-CH2CH2OH	-(СН2)3-N(СН3)2	HCl
37	N	-CH2CH2OH	-N(СН3)2	HCl
38	N	Н	-СН2СН2СН2OН	2HCl
39	N	-CH2CH2OH	СН3	2HCl
40	N	Н	-СН2-СН(ОН)-CH2NH2	2HCl
41	N	Н	-CH2CH2-N(CH2CH2NH2)2	2HCl
42	N	Н		3HCl

Прим.	W	R5	R6	Соль
43	N	-CH2CH2OH	-С2Н5	2НСl
44	N	Н	-(СН2)3-NH-(СН2)3-NН2	2НСl
45	N	Н		3НСl
46	N	-C2H5	Н	2НСl
47	N	Н	-СН2-СН(ОН)-СН2OН	2НСl
48	N	-C2H5	CH3	НСl
49	N	-C2H5	-(СН2)3-N(CH3)2	НСl
50	N	-C2H5	-(CH2)3-NH2	НСl
51	N	-C2H5		3НСl
52	N	-CH2CH2OH		НСl
53	N	Н		4НСl
54	N	Н		2НСl
55	N	CH3	H	2НСl
56	N	CH3	СН3	2НСl
57	N	CH3	-C2H5	2НСl
58	N	СН3		3НСl
59	N	СН3	-CH2CH2OH	НСl
60	N	-CH2CH2OH	-CH2CH2OH	НСl
61	N	-CH2CH2-N(C2H5)2	Н	2НСl
62	N	-(СН2)3-N(CH3)2	Н	2НСl

Прим.	W	R5	R6	Соль
63	N	Н	-CH2CH2-N(C2H5)2	2НСl
64	N	-CH2CH2-N(C2H5)2	СН3	2НСl
65	N	-CH2CH2-N(CH3)2	Н	2НСl
66	N	Н		-
67	N	Н		НСl
68	N	Н		НСl
69	N	-СН2СН2СН3	Н	2НС