Терапевтические средства

Терапевтические средства

Реферат

Данное изобретение относится к композициям, содержащим нестероидный противовоспалительный препарат, к способам их получения и применения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) являются широко используемой группой лекарственных средств. Они представляют хорошо охарактеризованную группу соединений и включают в себя фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. В основном они применяются для лечения одного или более симптомов, выбранных из боли, воспаления и лихорадки, например, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, послеоперационной боли, послеродовой боли и повреждений мягких тканей. Одним из примеров является ибупрофен, который доступен при рецептурном отпуске в Великобритании (например, бруфен (RTM)), как правило, в дозах до 3200 мг в день. Ибупрофен также имеется в качестве препарата для безрецептурного отпуска в Великобритании (например, нурофен (RTM)) в основном для лечения боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боль в спине, невралгию, дисменорею, зубную боль и простуду, и грипп, как правило, в дозах до 1200 мг в день.

Ибупрофен и другие NSAID обычно являются кислыми и в основном нерастворимыми лекарственными препаратами. Обычно их вводят в виде фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток. Таким образом, необходимо выбрать фармацевтически приемлемые наполнители для сочетания с NSAID, с которыми NSAID совместим и с которым он может образовать таблетки, обладающие удовлетворительной прочностью и также способностью быстро высвобождать лекарственный препарат в организме, так, что он становится доступным для всасывания.

Важным вопросом, связанным с заболеваниями, указанными выше, является улучшение начала действия NSAID, особенно при лечении боли. Полагают, что быстрая дезинтеграция лекарственной формы приводит к высвобождению препарата в организме, быстро приводя к более скорому началу лечебного действия по сравнению с обычной лекарственной формой. Следовательно, желательно получить твердую лекарственную форму для перорального введения, адаптированную для быстрой дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Многие из NSAID представляют собой кислые лекарственные препараты, следовательно, всасывание может стать проблемой в кислых условиях в желудке. Кроме того, несмотря на то, что в литературе предложены многие лекарственные формы, адаптированные для быстрой дезинтеграции, большая проблема возникает с ибупрофеном и другими NSAID, поскольку они могут вводиться в относительно высоких дозах, например, до 800 мг на разовую дозу. Таким образом, существует проблема обеспечения лекарственной формы, которая включает NSAID вместе с наполнителями, подходящими для включения таблетки в лекарственную форму, а также наполнителей, пригодных для обеспечения быстрой дезинтеграции, но не в виде таблетки, которая является слишком крупной для приема пациентом или не может быть получена обычными крупномасштабными производственными процессами. Кроме того, твердая лекарственная форма должна быть достаточно прочной, чтобы выдержать жесткие условия производственного процесса (например, чтобы быть покрытой во время покрытия пленкой в пористом вращающемся барабане и упаковке и т.д.), но должна иметь соответствующие свойства в отношении дезинтеграции для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного препарата из формы, а также соответствующие свойства для растворения. Другой существенной проблемой, которую необходимо преодолеть, является обеспечение того, чтобы композицию можно было прессовать и чтобы при этом она не застревала в штампах аппарата для изготовления таблеток.

В качестве альтернативы общего пути выбора конкретных наполнителей и условий таблетирования или изменения формы разовой лекарственной формы, одним направлением исследований является модификация кристаллической формы NSAID, с тем, чтобы попытаться оптимизировать ее эксплуатационные качества.

В более ранних заявках на выдачу патента рассматривалось нагревание ибупрофена, лекарственного препарата с относительно низкой точкой плавления, до расплавления, и охлаждение с образованием гранулированной композиции, смешивание с необязательными наполнителями для таблетирования и прессование в таблетку. В патенте Японии Kokai 81/120616 (1981) описывается способ получения гранул ибупрофена, который дает возможность получить более мелкие лекарственные формы наряду с лучшей сыпучестью гранулированного материала перед таблетированием. В показательных примерах патента Японии 81/120616 ибупрофен расплавляют при нагревании и добавляют наполнители, такие как мелкую кристаллическую целлюлозу и стеарат кальция (необязательно с оксипропилированным крахмалом) с получением дисперсии нерастворимых ингредиентов в расплавленном ибупрофене. Затем смесь охлаждают и измельчают с получением гранул. Гранулы либо непосредственно прессуют в таблетки без добавления дополнительных наполнителей, либо смешивают с аэросилом (коллоидный диоксид кремния) и загружают в капсулы. Однако при определении концентрации в крови было показано, что несмотря на то, что достигалось получение более мелких лекарственных форм и лучшей сыпучести, не было значительных различий в биодоступности между таблетками, полученными, как описано в заявке на выдачу патента Японии 81/120616, и таковыми предшествующего уровня до 1981 года.

Заявка на Европейский патент 362728 (1990) относится к достаточно сыпучей гранулированной композиции ибупрофена, которая имеет лучшие свойства для хранения и для непосредственного таблетирования. Расплавленный ибупрофен затвердевает при контакте с охлаждающим устройством при внесении затравки, и затем его мелко измельчают в твердое вещество. Полученный гранулят полностью состоит из ибупрофена. Для описанного способа необходим расплавленный ибупрофен с быстрым застыванием в определенных условиях, и затем вносят затравку, а когда расплавленный ибупрофен затвердевает, полученные хлопья дробят в определенных условиях размалывания. В показательных примерах описывается получение образовавшихся в результате данного способа гранул и смешивание их с большим количеством необходимых для таблетирования наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натрий-крахмал-гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и прессование в таблетки. Для того чтобы уменьшить размер таблетки, желательно снизить количество негранулярных наполнителей, необходимых для соединения с гранулами ибупрофена перед таблетированием.

В патенте США 5240712 (1993) сказано, что расплавленный ибупрофен может быть разлит в капсулы, и приводятся примеры инкапсулированных лекарственных форм, содержащих ибупрофен, необязательно содержащих наполнители, в виде твердого раствора или дисперсии в нем. Композиция расплавленного ибупрофена заполняется в капсулу, и затем ей дают возможность затвердеть. Приготовленные таким образом лекарственные формы не требуют дополнительной обработки, и их можно непосредственно вводить пациенту. Однако капсулы имеют большой размер, и желательно получать твердые лекарственные формы относительно небольшого размера.

Патент США 5667807 (1997) также относится к нагреванию ибупрофена до расплавления и получению таблеток из гранулированной композиции, полученной из него. В нем приведены показательные примеры таблеток, полученных вначале путем образования смеси ибупрофена с наполнителями (включая микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и необязательно коллоидный диоксид кремния и натриевую соль кроскармелозы) и затем путем нагревания и экструзии данной смеси в экструдере с получением экструдата, в котором часть активного соединения расплавлена. Отмечается, что низкоплавящийся активный ингредиент выполняет функцию связующего вещества или твердого растворителя. Во второй части способа охлажденные, мелко измельченные гранулы, полученные из экструдата, прессуют в таблетки после необязательного включения смазывающего вещества. Однако желательно снизить количество наполнителей, необходимых для включения в композицию, и улучшить эксплуатационные качества таблетки.

В WO 99/40943 раскрывается получение комбинаций активного агента/поверхностно-активного вещества с использованием выбранных производственных условий, по меньшей мере при частичном приведении низкоплавящейся комбинации активного агента/поверхностно-активного вещества в близкий контакт с частицами активного ингредиента. Комбинации нагревают и подвергают силовой обработке, например, обработке в экструдере. Однако количество используемого наполнителя вносит свой вклад в увеличение размера таблеток, полученных с ним.

Таким образом, при составлении лекарственной формы с гранулами, полученными при затвердевании расплавленного ибупрофена, ранее было предложено либо (а) большое количество наполнителей добавлять к расплавленному ибупрофену и использовать гранулы для непосредственного прессования в таблетки, либо (b) гранулы, содержащие только ибупрофен, смешивать с большим количеством дополнительных наполнителей для таблетирования и затем прессовать в таблетки.

В настоящее время авторами изобретения установлено, что если разрыхлитель включается в расплавленный NSAID и равномерно смешивается с ним, и затем охлаждается и измельчается, с получением гранулы, то тогда обеспечивается композиция, способная к таблетированию с минимальным количеством наполнителей для таблетирования и имеющая полезные свойства в отношении таблетирования, дезинтеграции и растворения, если в нее включается диоксид кремния.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает композицию прессованной таблетки, включающую в себя гранулированный компонент, содержащий множество затвердевших расплавленных гранул нестероидного противовоспалительного препарата (NSAID), имеющего точку плавления в пределах 30-300°С и содержащего разрыхлитель, равномерно диспергированный в нем, отличающуюся тем, что гранулы содержат сплошную фазу указанного нестероидного противовоспалительного препарата, и дополнительно отличающуюся тем, что композиция таблетки включает в себя диоксид кремния в количестве 0,05-5,0% от массы композиции.

Было установлено, что композиции, полученные согласно настоящему изобретению, обладают ценными свойствами в отношении дезинтеграции. Кроме того, растворение приводит к неожиданно высокому уровню NSAID, растворенному в водной среде через относительно короткие периоды времени.

Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в небольшом количестве дополнительных наполнителей для таблетирования, необходимых для получения лекарственной формы, что приводит, таким образом, к преимуществам производства и стоимости таблеток и получению более мелких лекарственных форм. Кроме того, композиция, полученная перед таблетированием, имеет хорошую сыпучесть, и полученные таблетки обладают хорошей прочностью.

Площадь поверхности NSAID в расплавленной грануле значительно выше, чем таковая у обычных кристаллов NSAID. Кроме того, величина частиц меньше, чем величина частиц, создаваемая при микронизации NSAID, что является обычным предпочтительным способом улучшения растворимости. Удивительно, что действие небольших количеств диоксида кремния имеет эффект, вызывающий быстрое диспергирование в водных условиях, особенно в кислых условиях (таких как в желудке), приводя к высокому проценту NSAID, растворенного в течение относительно короткого периода времени.

Изобретение позволяет включать любой относительно низкоплавящийся NSAID в приемлемую на вкус, легко распадающуюся композицию. Предпочтительной группой соединений являются 2-арилпропионовые кислоты, которые, как правило, в основном нерастворимы и обладают плохими вкусовыми качествами. В основном предусматривается, чтобы точка плавления таких соединений была достаточно низкой, чтобы дать им возможность расплавиться при использовании стандартного оборудования. Также важно, что отсутствует отрицательное воздействие на ингредиенты, включенные в расплавленный NSAID, например, разрыхлитель. Так, что обычные точки плавления низкоплавящегося NSAID заключены в пределах 30-300°С. Предпочтительные NSAID имеют более низкие точки плавления, так, чтобы при плавлении не использовались большие количества энергии, что таким образом отразится на стоимости производства. Предпочтительные точки плавления заключены в пределах 30-200°С (так как, например, рацемический напроксен имеет точку плавления 156°С), более предпочтительно 30-150°С, еще более предпочтительно 40-120°С (так как, например, флурбипрофен имеет точку плавления 114°С), наиболее предпочтительно 50-100°С (так как, например, рацемический ибупрофен (точка плавления 75-77°С), S(+)-ибупрофен (точка плавления 52-54°С) и рацемический кетопрофен (точка плавления 96°С)). Предпочтительными низкоплавящимися NSAID являются напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен или их энантиомеры (особенно S(+)-энантиомеры). Изобретение особенно адаптировано для лекарственного препарата ибупрофена. Термин “лекарственный препарат ибупрофен” включает в себя рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен, которые имеют низкие точки плавления и очень слабый привкус во рту и горле. Наиболее выигрышные результаты получены с рацемическим ибупрофеном, который обладает высокой дозой в сочетании со слабой растворимостью.

Количество NSAID в гранулированной композиции будет зависеть от дозы, необходимой для достижения терапевтического эффекта. Препараты с низкой дозой, такие как флурбипрофен и кетопрофен, могут составлять по меньшей мере 20% от массы (например, 20-99%) композиции, для обеспечения того, чтобы таблетка была не слишком маленькой. Однако предпочтительным признаком изобретения является то, что низкоплавящийся, с высокой дозой, NSAID, такой как ибупрофен, можно включить в меньшие лекарственные формы. Следовательно, NSAID, соответственно, составляет более 70% мас./мас. гранулированного компонента (например, 70-99% от массы), предпочтительно 70-95%, более предпочтительно 75-85% мас./мас. гранулированного компонента. NSAID будет соответственно составлять более 50% от массы таблеточной композиции, например, 60-97% от массы, предпочтительно 70-95% от массы, более предпочтительно 70-90% от массы и наиболее предпочтительно 75-85% от массы композиции.

Разрыхлитель обладает действием разрыхлять таблеточную композицию NSAID в условиях, соответствующих условиям в желудочно-кишечном тракте. Примеры разрыхлителей включают в себя один или более компонентов, выбранных из пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, натрий-крахмал-гликолята, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, “сшитого” поливинилпирролидона, алюмосиликата магния и натриевой соли кроскармелозы. Предпочтительными разрыхлителями являются такие, которые набухают под воздействием воды, вызывая, таким образом, разделение и распад ингредиентов таблетки в водную среду распада. Предпочтительные разрыхлители включают в себя один или более из следующих компонентов: натриевой соли кроскармелозы и натрий-крахмал-гликолята, особенно натриевой соли кроскармелозы. Разрыхлитель содержится в эффективном для разрыхления количестве, например, до 25% от массы композиции, более предпочтительно 1-25% мас./мас., более предпочтительно 3-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно 8-17% от массы композиции. Разрыхлитель будет, соответственно, составлять 1-25% от массы гранулированного компонента, предпочтительно 5-23% мас./мас. и наиболее предпочтительно 8-20% от массы гранулированного компонента.

Предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного препарата ибупрофена к разрыхлителю составляло от 30:1 до 1:1 частей по массе, предпочтительно от 20:1 до 2:1, более предпочтительно от 10:1 до 3:1 частей по массе.

Диоксид кремния является нерастворимым и соответственно имеет площадь поверхности более 50 м²г^-1, более предпочтительно выше 100 м²г^-1, особенно в пределах 150-250 м²г^-1. Более предпочтительно, когда диоксид кремния является коллоидным диоксидом кремния (особенно имеющим средний размер частиц менее 50 нм, такой как 5-40 нм), наиболее предпочтительно безводным коллоидным диоксидом кремния. Объем утряски диоксида кремния предпочтительно находится в пределах 0,01-0,2 г·см^-2.

Диоксид кремния включают в композицию в пределах 0,05-5,0% от массы (предпочтительно 0,1-3% от массы, более предпочтительно 0,2-1% от массы) композиции. Диоксид кремния можно включить в гранулы. Предпочтительно, чтобы диоксид кремния, если он включается в гранулы, был использован в пределах 0,1-1%, более предпочтительно 0,2-0,8% от массы композиции.

При получении гранулированного компонента NSAID расплавляют. В условиях повышенного давления лекарственный препарат можно расплавить при температуре ниже его обычной точки плавления. Плавление можно проводить известными способами, включая, например, нагревание в резервуаре до температуры выше точки плавления NSAID или экструзию в нагретом экструдере. Максимальную температуру определяют по стабильности расплавленного препарата и ингредиентов, смешанных с ним. Лекарственный препарат можно нагревать до любой подходящей температуры. Как правило, чем выше температура, тем быстрее будет плавиться лекарственный препарат, хотя это должно быть соотнесено с затратами энергии, необходимыми для расплавления препарата. Для большей эффективности, как правило, предусматривается, что NSAID будет нагреваться до не более чем 25°С, предпочтительно 5-10°С, выше его точки плавления для сведения затрат энергии до минимума. Таким образом, предпочтительные пределы нагревания составляют 30-180°С, более предпочтительно 35-140°С и еще более предпочтительно 40-120°С. Если NSAID экструдируется, то обычно экструдер нагревают до определенной температуры. Кроме того, работа с NSAID с конфигурацией винтов в экструдере также вносит свой вклад в плавление NSAID, тем самым снижая потребность во внешней прилагаемой температуре. Следовательно, цилиндр экструдера можно нагревать до температуры ниже точки плавления NSAID. Например, обычная точка плавления рацемического ибупрофена составляет 75-77°С, однако в условиях приложения силы/давления (таких, какие могут иметь место в экструдере или аналогичном производственном устройстве), внешнее прилагаемое тепло, необходимое для расплавления ибупрофена, может быть существенно уменьшено за счет механического тепла, создаваемого при интенсивном перемешивании внутри экструдера. Обычно предусматривается, что экструдер будет нагреваться до температуры не менее 25°С ниже точки плавления лекарственного препарата в пределах от 15°С ниже точки плавления препарата до 25°С выше точки плавления препарата, более предпочтительно до температуры в пределах 10°С по обе стороны от точки плавления препарата. Некоторые экструдеры предоставляют возможность нагревать различные участки до различной температуры в экструдере. Данные температуры можно выбрать по желанию, с тем, чтобы полностью расплавился NSAID.

Когда NSAID является ибупрофеном, тогда его можно преимущественно нагревать в пределах 50-100°С, более предпочтительно 60-100°С. При нагревании с помощью обычных нагревательных средств, таких как водяная или паровая баня, предпочтительно нагревать его в пределах 75-90°С, более предпочтительно 75-85°С. Ибупрофен также можно нагревать и подвергать условиям силовой обработки, такой как экструзия ибупрофена при нагревании, например, в двухшнековом экструдере. Температура ибупрофена в цилиндре экструдера предпочтительно заключена в пределах 66-96°С, предпочтительно 70-82°С.

Когда NSAID в основном полностью расплавлен, образуется жидкость. NSAID следует полностью расплавить, так, чтобы при охлаждении образовалась одна сплошная фаза NSAID. Разрыхлитель соединяют с расплавленным NSAID, либо перед плавлением, либо после плавления. Обычно разрыхлитель нерастворим в расплаве ибупрофена, и получается дисперсия твердого разрыхлителя в жидком расплаве. Дисперсию перемешивают таким образом, что разрыхлитель равномерно или гомогенно смешивается с расплавленным NSAID. Таким образом, получается однородная смесь. Смеси дают охладиться с помощью обсуждаемых ниже методов, пока не получают твердое вещество. По мере охлаждения смесь становится более вязкой. NSAID, который затвердевает, затем превращают в расплавленные гранулы. В том смысле, в котором этот термин здесь используется, “затвердевшие расплавленные гранулы” означает гранулы, полученные смешением NSAID в полностью расплавленной форме с разрыхлителем и другими необязательными наполнителями для таблетирования, охлаждением до температуры ниже точки плавления NSAID и превращением твердой массы в гранулы. Гранулированная композиция включает в себя множество таких гранул.

Расплаву дают затвердеть любым подобранным удобным способом. Это подразумевает как быстрое охлаждение, так и медленное охлаждение. Например, расплавленному NSAID можно дать охладиться в течение ночи до обычной температуры или в охлажденном резервуаре. Расплавленный NSAID можно вылить на холодильные тарелки, которые могут быть неподвижными или постоянно двигающимися. Неподвижные тарелки можно поместить в охлаждающие камеры. Двигающиеся тарелки или ленты могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество, и его можно соскрести с ленты или собрать, когда он спускается с одного конца постоянно двигающейся ленты.

Затвердевший расплав, включающий в себя разрыхлитель, можно превратить в гранулы многими способами. Например, его можно распылить в гранулы. Его можно измельчить и/или просеять. Его можно также пропустить через распылительное устройство, такое как скруббер с разбрызгивающим устройством, или распылительный гранулятор, в котором расплавленный материал распыляется из головки в струе охлажденного воздуха, давая возможность ему застыть/затвердеть, и затем собирается. Если расплавленный NSAID экструдируется, то тогда экструдат можно охладить и затем раздробить на кусочки соответствующего размера с последующим измельчением и/или просеиванием. Альтернативно экструдат можно экструдировать через отверстия и измельчить в гранулы соответствующего размера для таблетирования.

NSAID образует в грануле сплошную фазу. Необходимо отметить, что кристаллическая структура NSAID не прерывается другой кристаллической структурой. Это может иметь место, например, если NSAID только частично расплавлен, когда кристаллическая структура расплавленного NSAID прерывается нерасплавленным NSAID, обеспечивая тем самым то, что NSAID имеет не одну только кристаллическую структуру. Кристаллическая структура затвердевшего расплавленного NSAID отличается от кристаллической структуры нерасплавленного NSAID, например, по размеру частиц. Таким образом, в композициях согласно изобретению NSAID находится в единственном кристаллическом состоянии, и, таким образом, сплошная фаза NSAID включает в себя единственную кристаллическую фазу NSAID.

Хотя и необязательно, для осуществления настоящего изобретения, в случае необходимости, композиция прессованной таблетки может включать в себя дополнительные наполнители.

Например, композиция может включать в себя часть водорастворимого или нерастворимого в воде разбавителя. Подходящие водорастворимые разбавители включают в себя спирты сахаров (такие как ксилит, сорбит, маннит, эритрит), сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин или соли органических кислот (например, цитрат натрия или цитрат калия). Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия представляют собой особенно предпочтительные разбавители. Подходящие нерастворимые в воде разбавители включают в себя производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как предварительно клейстеризованный крахмал), дикальций фосфат, трикальций фосфат, сульфат кальция, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальций фосфат являются предпочтительными нерастворимыми в воде разбавителями. В таблетке, адаптированной для разведения в воде перед приемом, уровень разбавителя может быть довольно высоким, например, до 50% (таким как 0-50% мас./мас., предпочтительно 0-40% мас./мас.) от массы композиции, с тем, чтобы достичь желаемых диспергирующих свойств. Предпочтительно в таблетках для перорального введения разбавитель не должен составлять более 25% от массы композиции (например, 0-25% мас./мас.), поскольку он повышает стоимость композиции и стоимость производства. Таким образом, для сведения стоимости до минимума может оказаться предпочтительным, чтобы разбавитель добавлялся к композиции в количестве 0-20% от массы композиции, более предпочтительно 0-10% мас./мас. Если он присутствует, то может быть предпочтительным использовать его в пределах 0,1-25% от массы композиции, более предпочтительно 0,1-20% мас./мас., более предпочтительно 0,1-10% мас./мас. и наиболее предпочтительно 1-5% от массы композиции.

Разбавитель может предпочтительно включать в себя в качестве основного ингредиента соль щелочного металла, например, карбонат, бикарбонат или цитрат щелочного металла, в пределах до 50% по массе (например, в пределах 1-50% по массе), предпочтительно до 40% по массе (например, в пределах 1-40% по массе) композиции (более предпочтительно 2-35% мас./мас. и наиболее предпочтительно 10-20% мас./мас.). Предпочтительно, чтобы соль щелочного металла была солью натрия или калия. Более предпочтительно, если соль представляет собой цитрат, карбонат или бикарбонат натрия или калия, более предпочтительно бикарбонат или цитрат натрия. Соотношение NSAID (особенно ибупрофена) и соли щелочного металла может быть в пределах от 100:1 до 1:1 частей по массе, предпочтительно от 5:1 до 1:1 частей по массе. Предпочтительно соль щелочного металла включается в любом количестве до эквимолярного количества по отношению к NSAID (например, ибупрофену). Преимущественно включается субмолярное количество соли щелочного металла. Так, соединение щелочного металла может составлять до 100% мас./мас. к NSAID, предпочтительно 50% мас./мас., более предпочтительно до 10% мас./мас. к NSAID. В предпочтительной прессованной таблетке согласно изобретению NSAID (особенно ибупрофен) находится в смеси с солью щелочного металла. Соль щелочного металла предпочтительно включается в негранулированный компонент, предназначенный для смешивания с гранулированным компонентом перед прессованием в таблетку.

Гранулированный компонент может также включать в себя поверхностно-активное вещество в количестве, соответствующем свойствам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-10% от массы композиции. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются лаурилсульфат натрия и полоксамер. Их можно использовать в пределах 0,05-8% от массы композиции (предпочтительно 0,1-5%, более предпочтительно 0,2-2% от массы) композиции.

Предпочтительный гранулированный компонент включает в себя NSAID (предпочтительно ибупрофен), разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и необязательно разбавитель. Более предпочтительный гранулированный компонент состоит в основном из NSAID (предпочтительно ибупрофена), разрыхлителя и поверхностно-активного вещества. Еще более предпочтительный гранулированный компонент состоит в основном из NSAID (предпочтительно ибупрофена), разрыхлителя, поверхностно-активного вещества и разбавителя.

Расплавленные гранулы в гранулированной композиции предпочтительно имеют средний размер частиц в пределах 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Ценные результаты достигаются, когда объемная плотность расплавленных гранул находится в пределах 0,1-1 гмл^-1, более предпочтительно 0,3-0,6 гмл^-1. Еще более предпочтительные свойства получают, когда объем утряски составляет 0,3-0,7 гмл^-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 гмл^-1).

В композиции согласно изобретению предпочтительно, чтобы гранулированный компонент расплавленных гранул смешивался с негранулированным компонентом. Предпочтительно, чтобы композиция включала в себя гранулированный компонент в количестве 60-99,95%, более предпочтительно 70-99,9%, в особенности 75-99,9%, в частности 80-99,9%, и наиболее предпочтительно 95-99,9% от массы композиции, и 0,05-40% негранулированного компонента, предпочтительно 0,1-30%, в особенности 0,1-25%, в частности 0,1-20%, и наиболее предпочтительно 0,1-5%, от массы композиции.

Негранулированный компонент включает в себя ингредиенты, включенные в прессованную таблетку, которые не содержатся в затвердевших расплавленных гранулах. Их можно смешать с расплавленными гранулами одновременно или на последующих стадиях способа получения таблеток. Конкретным преимуществом настоящего изобретения является то, что предпочтительно все ингредиенты в негранулированном компоненте смешиваются с гранулированным компонентом в одно и то же время, а также то, что отсутствует существенная обработка ингредиентов в негранулированном компоненте перед смешиванием с гранулированным производным. Прессованная таблетка включает в себя однородную смесь гранулированного компонента и негранулированного компонента. Негранулированный компонент, соответственно, равномерно распределяется в композиции.

Предпочтительная композиция прессованной таблетки согласно изобретению включает в себя

a) 60-99% гранулированного компонента от массы композиции, где указанный гранулированный компонент включает в себя 0,005-1 частей по массе разрыхлителя на часть по массе нестероидного противовоспалительного препарата;

b) 0,05-40% негранулированного компонента от массы композиции.

Предпочтительно диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте. Более предпочтительно диоксид кремния присутствует в негранулированном компоненте в пределах 0,1-3%, более предпочтительно 0,2-2% от массы композиции.

Необязательно в негранулированный компонент может быть включено смазывающее вещество для смешения с гранулированным компонентом. Для таблеток ибупрофена можно использовать обычные смазывающие вещества, например, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеарат кальция. Они могут находиться в количестве 0,05-5% от массы, предпочтительно 0,1-2% от массы композиции. Дополнительно можно включить антиадгезивы, такие как тальк, в количестве до 4% от массы лекарственной формы, например, 0,5-2% от массы лекарственной формы, предпочтительно в виде части негранулированного компонента.

Преимущественная композиция таблетки согласно изобретению содержит негранулированный компонент, включающий в себя диоксид кремния и смазывающее вещество. Они могут образовывать однородную смесь с указанным гранулированным компонентом перед прессованием в таблетку. Предпочтительно негранулированный компонент состоит в основном из диоксида кремния и смазывающего вещества в соотношении одна часть по массе диоксида кремния к 0,5-5 частям по массе смазывающего вещества, более предпочтительно 0,5-2 частям по массе смазывающего вещества.

Хотя это и необязательно для получения композиций согласно изобретению, в случае необходимости, лекарственная форма может дополнительно включать в себя наполнители для таблетирования, такие как прессуемый разбавитель. Он может находиться в расплавленной грануле (как обсуждалось выше) или может соединяться с негранулированными ингредиентами перед прессованием в виде части негранулированного компонента, или может быть включен, если желательно, в оба компонента. Примеры таких прессуемых разбавителей включают в себя один или более из производного целлюлозы (такого как микрокристаллическая целлюлоза), крахмала и его производных (например, предварительно клейстеризованный крахмал), растворимых сахаров (например, лактоза, фруктоза, декстроза, сахароза, декстрин), спиртов сахаров (например, ксилит, сорбит, маннит, эритрит), хлорида натрия, дикальций фосфата, трикальций фосфата, сульфата кальция, маннита, сорбита, циклодекстрина и мальтодекстрина и солей органических кислот (например, цитрат натрия и цитрат калия). Микрокристаллическая целлюлоза и соли органических кислот являются предпочтительными, как обсуждалось выше.

Если необходимо для таблетирования лекарственного препарата в низкой дозе, разбавитель может составлять до 80% от массы композиции. Предпочтительно использовать его в пределах 0-30% от массы композиции и более предпочтительно 0-20% от всей композиции. Если желательно, разбавитель можно добавлять в количестве до 30% от массы негранулированного компонента, хотя для того, чтобы свести до минимума размер и стоимость лекарственной формы, желательно включать минимальное количество таких дополнительных наполнителей. Следовательно, если он используется, разбавитель можно, соответственно, включать в негранулированный компонент в пределах до 20% по массе (т.е. 0,1-20%), предпочтительно 0,1-15%, более предпочтительно 0,1-10%, желательно 1-5% по массе. Как обсуждалось выше, разбавитель может находиться в гранулированном компоненте, например, в пределах 0-20% (так, например, 0,1-20%) от массы композиции и/или в негранулированном компоненте, например, в пределах 0-20% (так, например, 0,1-20%) от массы композиции.

В композицию прессованной таблетки согласно изобретению, если желательно, можно включить другие обычные наполнители для таблетирования, известные специалистам в данной области, хотя, очевидно, понятно, что основным преимуществом настоящего изобретения является то, что количество наполнителей, необходимых для достижения быстрой дезинтеграции таблетки с хорошими свойствами растворения, минимально.

Предпочтительная композиция прессованной таблетки включает в себя однородную смесь

a) гранулированного компонента, включающего в себя затвердевший расплав ибупрофена, содержащего разрыхлитель, гомогенно диспергированный в нем; и

b) 0,05-5,0% диоксида кремния от массы композиции.

В дополнительном предпочтительном воплощении композиции прессованной таблетки согласно изобретению обеспечивается прессованная смесь

a) затвердевших расплавленных гранул, содержащих 70-97% ибупрофена от массы гранулы (предпочтительно 70-95% по массе), 3-25% натриевой соли кроскармеллозы от массы гранулы (предпочтительно 5-20% по массе) и 0-20% разбавителя от массы гранулы (предпочтительно 8-16% по массе), равномерно распределенных в них, где ибупрофен присутствует в сплошной фазе;

b) 0,05-5,0% мас./мас. диоксида кремния и необязательно

c) смазывающего вещества.

Дополнительная предпочтительная композиция согласно изобретению обеспечивается предпочтительно в виде однородной смеси

a) 90-99,95% гранулированного компонента от массы композиции, где указанный гранулированный компонент содержит затвердевшие расплавленные гранулы ибупрофена, содержащие натриевую соль кроскармелозы и необязательно разбавитель, равномерно диспергированные в нем, где указанный ибупрофен присутствует в единственной сплошной фазе и в количестве 70-99% от массы композиции, где указанная натриевая соль кроскармелозы присутствует в количестве 1-25% от массы композиции, и где указанный разбавитель присутствует в количестве 0-20% от массы композиции; и

b) 0,05-10% негранулированного компонента от массы композиции, включающего в себя

i) 0,1-3% смазывающего вещества от массы композиции; и

ii) 0,05-2% диоксида кремния от массы композиции.

Преимущественная композиция прессованной таблетки согласно изобретению включает в себя однородную смесь

а) гранулированного компонента, содержащего

i) 70-90% ибупрофена от массы композиции, где указанный ибупрофен присутствует в виде сплошной фазы;

ii) 8-20% натриевой соли кроскармелозы от массы композиции;

iii) 0-20% разбавителя от массы композиции; и

негранулированного компонента, содержащего

iv) 0,5-2% стеариновой кислоты или ее соли от массы композиции;

v) 0,1-2,5% диоксида кремния от массы композиции,

где сумма компонентов (i)-(v) выше 99% от массы композиции.

Наиболее предпочтительно, если гранулированный компонент состоит в