Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы

Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к контролируемой доставке фармацевтических агентов и их лекарственных форм. В частности, изобретение направлено на усовершенствованные способы, лекарственные формы и устройства для осуществления практически полного выхода активных агентов, имеющие расширяющийся выталкивающий слой и слой, содержащий лекарственное вещество, которое предназначено для распространения в среде применения.

Уровень техники

Некоторые лекарственные вещества могут предназначаться для доставки в больших дозах, иногда несколько раз в сутки, для достижения желательного терапевтического эффекта. Хотя большие суточные дозы лекарственного вещества могут применяться в виде многократных введений в течение суток, схемы лечения с многократным введением часто не являются предпочтительными вследствие проблем с получением согласия пациента, потенциальных побочных эффектов и опасности передозировки. В соответствии с этим отмечен сдвиг в сторону схем лечения с введением один или два раза в сутки, если это возможно, даже в тех случаях, когда имеется необходимость доставки больших доз лекарственного вещества в течение длительного времени, например, в течение 12-24 часов, как может быть в ряде случаев.

Для высоких значений суточных доз может потребоваться, чтобы нагрузка (доля) лекарственного вещества в композициях лекарственных веществ в лекарственных формах составляла не меньше, чем 20-90% или больше от общей массы композиции. Данные требования к нагрузке могут представлять собой проблемы в плане приготовления композиций и производства лекарственных форм, которые являются пригодными для перорального введения и могут проглатываться без излишних затруднений. Высокий уровень нагрузки лекарственным веществом может являться еще большей проблемой при приготовлении лекарственных форм, которые предназначены для введения ограниченное число раз в день, такого как введение один раз в сутки, поскольку требуется большая унифицированная лекарственная форма.

Были описаны различные устройства и способы, предназначенные для применения в плане использования при высоком уровне нагрузки лекарственным веществом. Например, в Патентах США No 4892778 и 4940465 описаны дозаторы для доставки целебного вещества в среду применения, которые включают полупроницаемую стенку, ограничивающую полость, содержащую слой расширяющегося материала, который выталкивает слой лекарственного вещества из полости, образованной стенкой. Выходное отверстие в устройстве имеет диаметр, практически такой же, как внутренний диаметр полости, образованной стенкой.

В Патенте США No 4915949 описан дозатор для доставки целебного вещества в среду применения, который включает полупроницаемую стенку, имеющую слой расширяющегося материала, который выталкивает слой лекарственного вещества из полости, образованной стенкой. Слой лекарственного вещества содержит отдельные маленькие пилюли, диспергированные в носителе. Выходное отверстие в устройстве имеет диаметр, практически такой же, как внутренний диаметр полости, образованной стенкой.

В Патенте США No 5126142 описано устройство для доставки ионофора скоту, которое включает полупроницаемую оболочку, в которой находятся композиция, содержащая ионофор и носитель, и расширяющийся гидрофильный слой, а также дополнительный элемент, который придает устройству достаточную плотность, чтобы оно сохранялось в мешке сетеобразного рубца жвачного животного. Во время хранения ионофор и носитель находятся в сухом состоянии, и композиция переходит в дозируемое подобное жидкости состояние при контактировании с текучей средой в месте применения. Описан ряд различных выходных приспособлений, включая множество отверстий на конце устройства и одно выходное отверстие переменного диаметра для контроля количества лекарственного вещества, выходящего в единицу времени вследствие диффузии и действия осмотического насоса.

Другие устройства, в которых композиции лекарственного вещества доставляют в виде пасты, суспензии или раствора через маленькое выходное отверстие под действием расширяющегося слоя, описаны в патентах США NoNo 5660861, 5633011, 5190765, 5252338, 5620705, 4931285, 5006346, 5024842 и 5160743. В качестве ближайшего аналога настоящего изобретения принят патент США 5190765. Устройство, раскрытое в этом патенте, а также другие устройства данного типа, включают расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества, окруженный полупроницаемой мембраной. В ряде случаев представлен слой лекарственного вещества с субпокрытием для защиты композиции лекарственного вещества в тех областях желудочно-кишечного тракта, которые имеют кислый рН, с целью задержки выхода композиции лекарственного вещества в среду применения или с целью образования покрытия, связанного с полупроницаемой мембраной. Однако данные устройства в основном не очень хорошо подходят в качестве лекарственных форм в случае высокой степени нагрузки лекарственным веществом, вследствие требований к размеру, необходимому для размещения больших количеств лекарственного вещества в пасте, суспензии или растворе, и необходимости получения лекарственной формы для перорального применения, имеющей размер, удобный для того, чтобы ее можно было проглотить.

Другая лекарственная форма раскрыта в Патенте США 5536507, где описан трехкомпонентный фармацевтический препарат, в котором используется среди других компонентов рН-чувствительный полимер, необязательно включающий осмотический агент, который будет набухать в областях с повышенным рН нижнего отдела тонкой кишки и в толстой кишке для освобождения лекарственного вещества в данных средах. Дополнительные компоненты лекарственной формы включают задерживающую выход выходом оболочку и энтеросолюбильную оболочку, обеспечивающие лекарственную форму, которая выделяет очень мало, если выделяет сколько-нибудь, лекарственного вещества в желудке, относительно низкое количество в тонкой кишке и, как сообщают, приблизительно 85% или более в толстой кишке. Такая лекарственная форма обеспечивает выход лекарственного вещества в изменяющемся в широком диапазоне периоде времени после введения, который может не начинаться в течение 1-3 часов, пока лекарственная форма не выйдет из желудка, и в течение дополнительных 3 часов или более, в течение которых лекарственная форма проходит в толстую кишку.

В Патенте 5169638 описан плавающий фармацевтический порошковый препарат с контролируемым выходом, предназначенный для наполнения капсул, в которых используют рН-зависимый полимер, образованный из альгиновой кислоты и гидроксипропилметилцеллюлозы, который обеспечивает выход фармацевтических агентов с контролируемой скоростью. Судя по описанию, препарат в капсулах предназначен для имитации характеристик таблетированного препарата.

В случае высокой степени нагрузки лекарственным веществом часто является предпочтительным, когда в дозирующем устройстве имеется большое отверстие, составляющее 50-100% от внутреннего диаметра полости для лекарственного вещества, чтобы слой лекарственного вещества мог дозироваться в нежидком состоянии. Под воздействием среды применения лекарственное вещество освобождается из слоя лекарственного вещества путем эрозии или диффузии. Обычная проблема, связанная с выходом лекарственного вещества из лекарственных форм, соответствующих предшествующему уровню техники, в которых слой лекарственного вещества дозируется из доставляющего устройства в сухом виде, состоит в том, что остаточное количество лекарственного вещества часто остается в устройстве и не выходит в организм субъекта. До 20-30% нагрузки композиции лекарственным веществом может остаться в устройстве, не высвобождаясь. С целью компенсации данного недостатка в способах, соответствующих предшествующему уровню техники, обычно предлагалась сверхнагрузка лекарственного вещества с тем, чтобы доставлялось требуемое количество несмотря на то, что значительное количество остается невысвободившимся в доставляющем устройстве. Нагрузка избыточного количества лекарственного вещества еще более усугубляет проблемы, связанные с лекарственными формами, которые являются большими и которые трудно глотать. Кроме того, дополнительная стоимость может быть значительной для активных веществ, имеющих высокую стоимость сырья и производства. Следовательно, существует потребность в усовершенствованных доставляющих устройствах, имеющих расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества, пригодный для применения при высокой нагрузке лекарственным веществом, которые высвобождают практически все лекарственное вещество из устройства в среду применения.

Сущность изобретения

Один из объектов изобретения представляет устройство для доставки лекарственного средства, а именно - лекарственную форму, обеспечивающую постоянное высвобождение содержащегося в ней лекарственного вещества. Представленная лекарственная форма включает стенку, ограничивающую полость, при этом стенка имеет выходное отверстие, образованное или образующееся в ней, и по меньшей мере часть стенки является полупроницаемой; расширяющийся слой, расположенный в полости на удалении от выходного отверстия и связанный посредством текучей среды с полупроницаемой частью стенки; слой, содержащий лекарственное вещество, расположенный в полости рядом с выходным отверстием и непосредственно или опосредованно контактирующий с расширяющимся слоем; а также слой, способствующий продвижению, помещенный между внутренней поверхностью стенки и по меньшей мере наружной поверхностью слоя, содержащего лекарственное вещество, расположенного в полости. Предпочтительным является содержание лекарственного вещества по меньшей мере 20% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество. Более предпочтительно содержание лекарственного вещества по меньшей мере 40% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества, а расширяющийся слой содержит осмотический агент.

Материалы для получения слоя, способствующего продвижению, выбирают, в частности, из следующей группы: гидрогели, желатин, полиэтиленоксиды молекулярной массы меньше, чем 100000, гидроксиалкилцеллюлозы, имеющие среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, и гидроксиалкилалкилцеллюлозы, имеющие среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, а также их смеси.

Предпочтительным является выполнение слоя, способствующего продвижению, с возможностью обеспечения высвобождения в среду применения по меньшей мере 80% лекарственного вещества из слоя, содержащего лекарственное вещество.

Другой объект изобретения представляет промышленное изделие, представляющее собой ядро лекарственной формы, включающее слой, содержащий лекарственное вещество, который непосредственно или опосредованно контактирует с расширяющимся слоем, образуя вместе с ним двухслойное ядро, которое дополнительно покрыто способствующим продвижению слоем.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой ядра, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества, а способствующий продвижению слой содержит материал, выбранный из гидрогелей, желатина, полиэтиленоксидов молекулярной массы менее, чем 100000, гидроксиалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, и гидроксиалкилалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, а также их смесей.

Еще один объект изобретения представляет способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из устройства, представляющего собой лекарственную форму, содержащую лекарственное вещество, а также полупроницаемую стенку и расширяющийся слой, причем способ предусматривает помещение способствующего продвижению слоя между полупроницаемой стенкой и слоем, содержащим лекарственное вещество.

В предпочтительном варианте осуществления способа слой, способствующий продвижению, формируют на прессованной композиции лекарственного вещества в виде покрытия, которое получают из гидроксиалкилцеллюлозы и низшего алканола.

Перечень фигур чертежей и иных материалов

На Фигурах 1.1 и 1.2 проиллюстрирован один вариант осуществления лекарственной формы согласно данному изобретению, где на Фигуре 1.1 представлена лекарственная форма перед введением субъекту, а на Фигуре 1.2 представлена лекарственная форма спустя период времени после введения субъекту.

На Фигуре 2 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида из репрезентативной лекарственной формы, имеющей основные характеристики, приведенные на Фигуре 1, которая изготовлена с отверстием 4826 мкм (190 мил) и содержит 400 мг нефазодона гидрохлорида.

На Фигуре 3 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида из репрезентативной лекарственной формы, имеющей основные характеристики, приведенные на Фигуре 1, которая получена с отверстием 4826 мкм (190 мил) и содержит 400 мг нефазодона гидрохлорида.

На Фигуре 4 представлен кумулятивный (совокупный) выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для ряда репрезентативных лекарственных форм, содержащих гранулы нефазодона гидрохлорида на основе полиэтиленоксида при нагрузке нефазодона гидрохлорида 100 мг и отверстии 2972 мкм (117 мил).

На Фигуре 5 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 3.

На Фигуре 6 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 3.

На Фигуре 7 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 4.

На Фигуре 8 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 4.

На Фигуре 9 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 5.

На Фигуре 10 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 5.

На Фигуре 11 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 6.

На Фигуре 12 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 6.

На Фигурах 13.1-13.4 представлено сравнение профиля скорости высвобождения и кумулятивного выхода как функции времени для имеющих оболочку и не имеющих оболочку лекарственных форм, содержащих 400 мг нефазодона гидрохлорида.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Данное изобретение является наиболее понятным со ссылкой на следующие определения, чертежи и описание примеров.

Определения

Под терминами "активный агент", "лекарственное вещество" или "соединение", которые в данном контексте употребляют взаимозаменяемо, имеют в виду агент, лекарственное вещество, соединение, композицию материала или их смесь, которые обеспечивают какой-либо физиологический, психологический, биологический или фармакологический и часто благоприятный эффект при введении субъекту.

Терминами "постоянная скорость высвобождения" или "скорость равномерного высвобождения" обозначают скорость высвобождения активного агента из лекарственной формы, которая не отклоняется в сторону увеличения или уменьшения более чем на 30% от среднего значения скорости высвобождения активного агента в течение длительного периода времени, как определено с помощью устройства для определения интервала высвобождения USP типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus). Предпочтительные постоянные скорости будут изменяться не более чем на 25% (в сторону увеличения или уменьшения) относительно среднего значения скорости высвобождения, определенного в течение длительного периода времени.

Под термином "длительный период времени" или "длительный период" имеют в виду непрерывный период времени 4 часа или больше, в более типичном случае 6 часов или больше.

Термином "лекарственная форма" обозначают фармацевтическую композицию или устройство, содержащие активный фармацевтический агент, при этом композицию или устройство, необязательно содержащие неактивные ингредиенты, такие как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, агенты, образующие суспензию, поверхностно-активные вещества, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, разбавители, смазывающие вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, осмотические агенты, окрашивающие агенты, пластификаторы и т.п., которые используют для приготовления и доставки активных фармацевтических агентов.

Терминами "фармацевтически приемлемая соль, полученная при добавлении кислоты" или "фармацевтически приемлемая соль", которые в данном контексте употребляют взаимозаменяемо, обозначают такие соли, в которых анион не играет существенную роль в проявлении токсичности или фармакологической активности соли, и в таком случае они являются фармакологическими эквивалентами оснований соединений, к которым относятся. Примеры фармацевтически приемлемых кислот, которые являются подходящими для целей образования солей, включают без ограничения перечисленным гидрохлорную, бромистоводородную, иодистоводородную, лимонную, уксусную, бензойную, миндальную, изэтионовую, пальмитиновую и другие кислоты.

Под термином "задержанное высвобождение (выход)" имеют в виду непрерывное высвобождение активного агента в среду в течение длительного времени.

Под термином "стабильное состояние" имеют в виду состояние, в котором количество лекарственного вещества, присутствующее в плазме крови субъекта, не изменяется существенным образом в течение длительного периода времени.

Сокращение "С" означает концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр.

Сокращение "С_mах" означает максимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр, в определенном интервале времени после введения лекарственного вещества субъекту.

Сокращение "С_min" означает минимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр, в определенном интервале времени после введения лекарственного вещества субъекту.

Под выражением "анализ скорости высвобождения" имеют в виду стандартизированный анализ, направленный на определение соединения с использованием устройства для определения интервала высвобождения USP типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus) в основном согласно описанию, приведенному в Примере 2. Понятно, что реагенты эквивалентного качества могут быть заменены в анализе в соответствии с общепринятыми методиками.

Термины "сухое состояние" или "практически сухое состояние" означают, что композиция, образующая слой лекарственного вещества лекарственной формы, выталкивается из лекарственной формы в виде пробки, при этом композиция является практически сухой или имеет настолько высокую вязкость, что не вытекает с легкостью как жидкий поток из лекарственной формы под давлением, оказываемым выталкивающим слоем.

Одним из наиболее подходящих устройств для контролируемого высвобождения лекарственных веществ, для которых требуется высокий уровень нагрузки в лекарственной форме с целью доставки количества лекарственного вещества, имеющего желательный терапевтический эффект, является устройство, имеющее полупроницаемую стенку, ограничивающую полость, расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества в полости, а также выходное отверстие, образованное в лекарственной форме для обеспечения выделения слоя лекарственного вещества в дозированном виде в практически сухом состоянии в среду применения. При приготовлении данных лекарственных форм обычной практикой является получение прессованной таблетки, содержащей слой лекарственного вещества и выталкивающий слой. Как правило, композицию выталкивающего слоя, находящуюся для удобства в форме гранул или порошка, прессуют в полости штампа вертикального пресса для таблетирования. Затем композицию слоя лекарственного вещества, также находящуюся для удобства в форме гранул или порошка, помещают в полость штампа над выталкивающим слоем и таким же образом прессуют с целью получения двухслойной таблетки. Хотя поверхность полости формы является очень гладкой, образовавшаяся двухслойная таблетка может все-таки иметь дефекты поверхности. Больше проблем существует со слоем лекарственного вещества, чем с выталкивающим слоем, особенно при высоком уровне нагрузки лекарственным веществом, когда используемые количества смазывающего вещества, носителя и связующего агента могут быть ограничены в связи с ограничениями размера таблетки.

Для множества применений дефекты слоя лекарственного вещества, как описано выше, могут не иметь большой важности. Однако, когда слой лекарственного вещества должен выходить в сухом виде из полости, образованной полупроницаемой стенкой, наружная поверхность слоя лекарственного вещества проходит по внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Слой лекарственного вещества будет оказывать сопротивление движению, обусловленное силой трения, существующей между двумя поверхностями. Степень сопротивления будет возрастать с ростом числа и степени дефектов на наружной поверхности слоя лекарственного вещества и внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Кроме того, поскольку на практике полупроницаемую стенку получают путем покрытия двухслойного ядра лекарственного вещества, то внутренняя поверхность полупроницаемой стенки будет изначально соответствовать дефектам, присутствующим на наружной поверхности слоя лекарственного вещества. Далее, когда слой лекарственного вещества продвигают мимо полупроницаемой стенки, дефекты наружной поверхности слоя лекарственного вещества должны противостоять дефектам внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Это создает трение и сопротивление движению соответствующих слоев. Поскольку каждая из поверхностей является практически твердой, удобно рассматривать относительное движение (i) слоя лекарственного вещества или композита слой лекарственного вещества/выталкивающий слой и (ii) полупроницаемой наружной стенки, как "вытекание" слоя лекарственного вещества из устройства по мере расширения выталкивающего слоя. Таким образом, внутренний слой или субоболочка характеризуются как "способствующий прохождению потока слой" или "способствующий продвижению слой". По своему действию слой, способствующий продвижению (в частности, слоя лекарственного вещества), представляет собой слой материала, расположенный между наружной поверхностью слоя лекарственного вещества и внутренней поверхностью полупроницаемой стенки, который снижает трение между данными двумя поверхностями и облегчает их движение друг относительно друга, когда текучая среда проходит через полупроницаемую стенку и впитывается расширяющимся слоем.

В системах без слоя, способствующего продвижению, сопротивление, возникающее между слоем лекарственного вещества и наружной полупроницаемой стенкой, может создать ряд проблем. Одна из них состоит в том, что величина силы, препятствующей продвижению слоя лекарственного вещества, может быть функцией относительных положений слоя лекарственного вещества и наружной стенки в течение любого периода времени. Изменения величины силы сопротивления могут вызывать изменения скорости, с которой слой лекарственного вещества выделяется в среду применения. Это приводило бы затем к изменениям в высвобождении лекарственного вещества из лекарственной формы и потенциальным изменениям уровней лекарственного вещества в плазме субъекта с течением времени. Как можно видеть из профилей высвобождения лекарственных форм, описанных в данном описани, при реализации изобретения активный агент высвобождается с постоянной скоростью из лекарственных форм в течение длительного периода времени. Данный выход с постоянной скоростью обеспечивает значительные фармакологические преимущества при доставке активных агентов.

Во-вторых, при отсутствии слоя, способствующего продвижению, часть слоя лекарственного вещества имеет тенденцию "прилипать" к внутренней поверхности наружной стенки и оставаться в лекарственной форме, когда остальная часть слоя лекарственного вещества выделяется в среду применения под действием расширяющегося слоя. Данное остаточное количество неосвободившегося лекарственного вещества может быть значительным; остаточные количества, превышающие 20-30% от исходной нагрузки слоя лекарственного вещества, были отмечены в условиях высокой степени нагрузки лекарственным веществом.

В изобретении предложена лекарственная форма, промышленное изделие и способ практически полного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, в особенности из лекарственных форм, для которых может требоваться высокий уровень нагрузки лекарственным веществом с целью получения желательного фармакологического эффекта. Лекарственные формы, приготовленные в соответствии с данным изобретением, могут в результате образовывать истощенную лекарственную форму, сохраняющую 20% массы или менее, предпочтительно 10% массы или менее и наиболее предпочтительно 5% массы или менее от исходного количества лекарственного вещества, загруженного в лекарственную форму, при тестировании с использованием стандартного анализа скорости высвобождения.

При дозировках лекарственного вещества в диапазоне высоких значений, например, 100-2000 мг лекарственного вещества/однократную дозу, может потребоваться нагрузка лекарственного вещества в предназначенных для введения композициях, составляющая 20-90% или более от общей массы композиции. Такие требования к нагрузке могут представлять проблемы при составлении композиций и производстве устройств, которые являются пригодными для перорального введения и которые можно проглотить без излишних затруднений. Требования к нагрузке представляют собой еще большие проблемы при приготовлении лекарственных форм, которые предназначены для введения ограниченное число раз в день, такого как введение один раз в сутки. Проблемы размера усугубляются, когда не вся композиция лекарственного вещества высвобождается из доставляющего устройства, поскольку сверхнагрузка лекарственного вещества, т.е. обеспечение в доставляющем устройстве количества, превышающего количество, которое будет выходить в организме субъекта, создавая желательный фармакологический эффект, является необходимой для гарантии того, что надлежащее количество лекарственного вещества является доступным субъекту.

Лекарственные формы, соответствующие данному изобретению, высвобождают эффективные количества активного агента в организме пациента в течение длительного периода времени и нередко дают возможность менее частого введения, включая введение один раз в сутки, чем ранее требовалось для композиций с немедленным высвобождением. Лекарственные формы, соответствующие данному изобретению, содержат композицию, содержащую активный агент, причем композиция снаружи покрыта слоем, способствующим продвижению.

Активные агенты включают среди прочих пищевые продукты, пищевые добавки, питательные вещества, лекарственные вещества, антациды, витамины, агенты, аттенюирующие микроорганизмы, и другие агенты, которые являются благоприятными для среды применения. Активные агенты включают любую физиологически или фармакологически активную субстанцию, которая обладает местным или системным эффектом или эффектами в отношении животных, включая теплокровных млекопитающих, человека и приматов, домашних или сельскохозяйственных животных, таких как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи, лабораторных животных, таких как мыши, крысы и морские свинки, содержащихся в зоопарках и диких животных и т.п. Активные агенты, которые могут быть доставлены, включают неорганические и органические соединения, в том числе, без ограничения перечисленным, активные агенты, которые действуют на периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкую мускулатуру, систему кровообращения, синоптические участки, функциональные участки нейроэффекторов, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, скелетную систему, системы физиологически активных веществ, пищеварительную и выделительную системы, гистаминную систему и центральную нервную систему.

Подходящие активные агенты могут быть выбраны, например, из белков, ферментов, ингибиторов ферментов, гормонов, полинуклеотидов, нуклеопротеинов, полисахаридов, гликопротеинов, липопротеинов, полипептидов, стероидов, гипнотических и седативных агентов, психостимуляторов, транквилизаторов, противосудорожных агентов, антидепрессантов, мышечных релаксантов, агентов против болезни Паркинсона, анальгетиков, противовоспалительных агентов, антигистаминных агентов, местных анестезирующих агентов, агентов, сокращающих мышцы, антимикробных агентов, противомалярийных агентов, антивирусных агентов, антибиотиков, агентов против ожирения, гормональных агентов, включая контрацептивы, симпатомиметиков, полипептидов и белков, способных вызывать физиологические эффекты, диуретиков, регуляторов липидного обмена, антиандрогенных агентов, антипаразитарных агентов, неопластических (вызывающих неоплазию) агентов, антинеопластических агентов (агентов против новообразований), антигипергликемических агентов, гипогликемических агентов, пищевых агентов и добавок, ростовых добавок, жиров, глазных препаратов, противоэнтеритных агентов, электролитов и диагностических агентов.

Примеры особенно активных агентов, используемых в данном изобретении, включают прохлорперазина эдизилат, сульфат железа, альбутерол, аминокапроновую кислоту, мекамиламина гидрохлорид, прокаинамида гидрохлорид, амфетамина сульфат, метамфетамина гидрохлорид, бензфетамина гидрохлорид, изопротеренола сульфат, фенметразина гидрохлорид, бетанехола хлорид, метахолина хлорид, пилокарпина гидрохлорид, атропина сульфат, скополамина бромид, изопропамида иодид, тридигексетила хлорид, фенформина гидрохлорид, метилфенидата гидрохлорид, теофиллина холинат, цефалексина гидрохлорид, дифенидол, меклозина гидрохлорид, прохлорперазина малеат, феноксибензамин, триэтилперазина малеат, анизиндион, дифенадионэритритила тетранитрат, дигоксин, изофлурофат, ацетазоламид, нифедипин, метазоламид, бендрофлуметиазид, хлорпропамид, глипизид, глибурид, гликлазид, тобутамид, хлорпроамид, толазамид, ацетогексамид, метформин, троглитазон, орлистат, бупропион, нефазодон, толазамид, хлормадинона ацетат, фенагликодол, аллопуринол, алюминат аспирина, метотрексат, ацетилсульфизоксазол, гидрокортизон, гидрокортикостерона ацетат, кортизона ацетат, дексаметазон и его производные, такие как бетаметазон, триамцинолон, метилтестостерон, 17-эстрадиол, этинилэстрадиол, этинилэстрадиола 3-метиловый эфир, преднизолон, 17-гидроксипрогестерона ацетат, 19-нор-прогестерон, норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, норэтиедерон, прогестерон, норгестерон, норэтинодрел, терфандин, фексофенадин, аспирин, ацетаминофен, индометацин, напроксен, фенопрофен, сулиндак, индопрофен, нитроглицерин, изосорбида динитрат, пропранолол, тимолол, атенолол, алпренолол, циметидин, клонидин, имипрамин, леводопа, селегилин, хлорпромазин, метилдопа, дигидроксифенилаланин, глюконат кальция, кетопрофен, ибупрофен, цефалексин, эритромицин, галоперидол, зомепирак, лактат железа, винкамин, феноксибензамин, дилтиазем, милринон, каптоприл, мандол, кванбенз, гидрохлортиазид, ранитидин, флурбипрофен, фенбуфен, флупрофен, толметин, аклофенак, мефенамик, флуфенамик, дифунинал, нимодипин, нитрендипин, нисолдипин, никардипин, фелодипин, лидофлазин, тиапамил, галлопамил, амлодипин, миофлацин, лизиноприл, эналаприл, каптоприл, рамиприл, эналаприлат, фамотидин, низатидин, сукралфат, этинтидин, тетратолол, миноксидил, хлордиазепоксид, диазепам, амитриптилин и имипрамин, а также фармацевтические соли данных активных агентов. Следующие примеры представляют собой белки и пептиды, которые включают без ограничения перечисленным инсулин, колхицин, глюкагон, тиреостимулирующий гормон, гормоны паращитовидной железы и гипофиза, кальцитонин, ренин, пролактин, кортикотропин, тиреотропный гормон, фолликул-стимулирующий гормон, хорионический гонадотропин, гонадотропин-высвобождающий гормон, бычий соматотропин, свиной соматотропин, окситоцин, вазопрессин, десмопрессин, соматостатин, липрессин, панкреозимин, лютеинизирующий гормон, LHRH (лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон), интерфероны, интерлейкины, гормоны роста, такие как человеческий гормон роста, бычий гормон роста и свиной гормон роста, ингибиторы фертильности, такие как простагландины, стимуляторы фертильности, факторы роста и человеческий гормон поджелудочной железы - высвобождающий фактор.

Активные агенты из ряда антидепрессантов могут быть выбраны из группы, состоящей из трициклических третичных аминов, таких как, например, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, (+)-тримипрамин, трициклических вторичных аминов, таких как, например, амозапин, десипрамин, мапротилин, нортириптилин, протриптилин, ингибиторов вторичного всасывания серотонина, таких как, например, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, венлафазин, и атипических антидепрессантов, таких как брупропион, нефазодон, тразодон, фенелзин, транилципромин, селегилин и их фармацевтически приемлемых солей. Лекарственная форма, как правило, может включать носитель, например, гидрофильный полимер, в сочетании с активным агентом.

На Фигуре 1.1 представлен предпочтительный вариант осуществления лекарственной формы 1 согласно данному изобретению, имеющей конфигурацию "выталкивающийся стержень", до введения субъекту. Лекарственная форма 1 имеет стенку 2, ограничивающую полость 3. Стенка 2 снабжена выходным отверстием 4. Внутри полости 3 на удалении (с промежутком) от выходного отверстия 4 находится выталкивающий слой 5. Слой лекарственного вещества 6 расположен в полости 3 смежно выходному отверстию 4. В соответствии с изобретением, слой, способствующий продвижению 7, функция которого будет описана и который может быть выполнен в виде второй стенки, находится между слоем лекарственного вещества 6 и внутренней поверхностью стенки 2.

Стенка 2 сделана так, чтобы она была проницаемой для прохождения снаружи такой текучей среды, как вода и биологические жидкости, и практически непроницаемой для прохождения активного агента, осмотического агента, осмополимера и т.п. В таком виде ее можно определить, как полупроницаемую. Композиции с избирательной проницаемостью, используемые для образования стенки, являют