Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии

Эфиры 5-аминолевулиновой кислоты как фоточувствительные агенты в фотохимиотерапии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается новых производных 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) и, в частности, эфиров ALA и их применения в качестве фоточувствительных агентов в фотохимиотерапии или диагностике.

Фотохимиотерапия или фотодинамическая терапия (PDT), как она еще известна, представляет методику лечения различных расстройств, или нарушений кожи, или других эпителиальных органов, или слизистой оболочки, в особенности рака или предраковых поражений, а также некоторых незлокачественных поражений, например поражений кожи, таких как псориаз. Фотохимиотерапия включает нанесение фоточувствительных (фотохимиотерапевтических) агентов на подлежащую обработке область тела с последующим воздействием фотоактивирующего света для активации фоточувствительных агентов и превращения их в цитотоксическую форму, тем самым, убивая подверженные воздействию клетки или ослабляя их пролиферативную способность.

Известен ряд фоточувствительных агентов, включающий, главным образом, псоралены, порфирины, хлорины и фталоцианины. Такие лекарства становятся токсическими под действием света.

Фоточувствительные лекарства могут оказывать свои действия по разнообразным механизмам, прямо или косвенно. Так, например, некоторые фотосенсибилизаторы становятся непосредственно токсическими при активации светом, тогда как другие действуют, генерируя токсические частицы, например окислительные агенты, такие как атомарный кислород или другие свободнорадикальные производные кислорода, которые чрезвычайно деструктивны относительно клеточного материала и биомолекул, таких как липиды, белки и нуклеиновые кислоты. Псоралены являются примером непосредственно действующих фотосенсибилизаторов; при действии света они образуют аддукты и кросс-связи между двумя нитями молекул ДНК, ингибируя тем самым синтез ДНК. К сожалению, риск такого лечения состоит в том, что могут возникать мутагенные и канцерогенные побочные эффекты.

Этого недостатка можно избежать, выбирая фотосенсибилизаторы альтернативного непрямого способа действия. Например, порфирины, которые действуют косвенно путем генерации токсических кислородных частиц, не имеют мутагенных побочных эффектов и являются наиболее предпочтительными кандидатами для фотохимиотерапии. Порфирины представляют собой встречающиеся в природе предшественники в синтезе гема. В частности, гем получают, когда железо (Fe³⁺) включается в фотопорфирин IX (Pp) при действии фермента феррохелатазы. Рр является чрезвычайно активным фотосенсибилизатором, тогда как гем не имеет фотосенсибилизирующего эффекта.

Недавно один такой лекарственный препарат на основе порфирина Photofrin (одобрен в качестве фотосенсибилизатора для лечения определенных видов рака. Основным недостатком является то, что данный агент следует вводить парентерально, обычно внутривенно, и он вызывает фотосенсибилизацию кожи, которая может продолжаться в течение нескольких недель после внутривенной инъекции. Photofrin состоит из большого количества олигомеров порфирина и нелегко проникает через кожу при локальном применении. Аналогичные проблемы существуют для других фотосенсибилизаторов на основе порфирина, таких как так называемые “гематопорфириновые производные” (Hpd), для которых также указано применение при фотохимиотерапии рака (см., например, работы S. Dougherty, J. Natl. Cancer Ins., 1974, 52: 1333; Kelly and Snell, J. Urol., 1976, 115: 150). Hpd представляет смесь комплексов, полученную при обработке гематопорфирина уксусной и серной кислотами, после которой ацетилированный продукт растворяют с добавлением щелочи.

Для преодоления данных проблем исследованы предшественники Рр на их фотохимиотерапевтическую активность. В частности, исследован предшественник Рр 5-аминолевулиновая кислота (ALA) как фотохимиотерапевтический агент для некоторых типов рака кожи. ALA, которую получают из сукцинил кофермента А (сукцинил СоА) и глицина на первой стадии синтеза гема, способна в ограниченной степени проникать через кожу и вести к локализованному образованию Рр; так как действие феррохелатазы (фермент металлирования) является лимитирующей по скорости стадией в синтезе гема, избыток ALA приводит к накоплению Рр фоточувствительного агента. Таким образом, при локальном нанесении ALA на кожные опухоли и после нескольких часов воздействия светом на опухоли можно получить полезный фотохимиотерапевтический эффект (см., например, WO 91/01727). Так как кожа, покрывающая базиломы и сквамозные клеточные карциномы, легче проницаема для ALA, чем здоровая кожа, и так как концентрация феррохелатазы в кожных опухолях низка, обнаружено, что локальное применение ALA ведет к селективному увеличению производства Рр в опухолях.

Однако фотохимиотерапия с применение ALA не всегда полностью удовлетворительна. ALA не способна проникать во все опухоли и другие ткани с эффективностью, достаточной для лечения широкого ряда опухолей или других состояний, а также ALA имеет тенденцию нестабильности в фармацевтических препаратах. Данные проблемы в значительной степени преодолевают при использовании эфиров ALA и линейных незамещенных алкилов, которые демонстрируют повышенную селективность относительно пораженной ткани, несистемную локализацию вводимых агентов, улучшенное поглощение и производство РрIX и пониженное восприятие боли при введении (см. WO 96/28412).

База данных Xfirе, записи 3060978, 5347132, 5499790, 5620924, 5633390, 5991317 и 6517740 (Beilstein); Cosmo Sogo Kenkyusho KK, Patent Abstracts of Japan, Vol.16, №156 (C-0930), 16.4.1992; EP-A-316179 (Tokuyama Soda KK); GB-A-2058077 (Hudson и др.) и DE-A-2411382 (Boehringer Sohn Ingelheim) описывают алкил-эфирные производные 5-аминолевулиновой кислоты, их производные и соли и способы их получения.

Однако данные соединения все еще имеют некоторые ограничения для применения в качестве фармацевтических препаратов при PDT, например относительно низкую эффективность, и, следовательно, существует потребность в альтернативных фотохимиотерапевтических агентах, в особенности фотохимиотерапевтических агентах, которые демонстрируют лучшую эффективность по сравнению с агентами, известными в данной области.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение данной потребности и, в частности, достигаемым результатом является обеспечение фотохимиотерапевтических агентов, которые являются лучшими фармацевтическими средствами, например оказывают более сильное фотохимиотерапевтическое действие по сравнению с описанными в прототипах.

В настоящее время обнаружено, что класс сложноэфирных производных ALA, по существу включающий разветвленные алкиловые эфиры ALA и замещенные бензиловые эфиры ALA, подходит для применения в фотохимиотерапии. В частности, обнаружено, что некоторые такие соединения обеспечивают неожиданно более благоприятные PDT-свойства по сравнению с известными соединениями.

Таким образом, с одной стороны, данное изобретение обеспечивает соединение для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанное соединение является разветвленным алкиловым эфиром или замещенным алкиловым эфиром 5-аминолевулиновой кислоты, его производным или солью.

В другом аспекте данное изобретение обеспечивает соединение для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанное соединение имеет общую формулу I:

(где R¹ представляет C₁ алкильную группу, замещенную одной или более арильными группами); и,

R² независимо представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу) или

его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно данное изобретение обеспечивает соединения формулы I:

(где R¹ представляет замещенную арилом C₁ алкильную группу, предпочтительно C₁ алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, где указанная арильная группа является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, C_1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами;

R², каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу, предпочтительно группу R¹;

где указанные заместители выбраны из гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арильных, нитро-, оксогрупп, фтора и групп -SR³, -NR

3

2

и PR

3

2

,

и каждая алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами -О-, -NR³-, -S- или -PR³-; и

R³ представляет атом водорода или C_1-6 алкильную группу)

и их соли для применения в фотохимиотерапии или диагностике.

Используемый здесь термин “алкил”, если не указано иначе, включает любые длинные или короткие, циклические, линейные или разветвленные, алифатические насыщенные или ненасыщенные углеводородные группы. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иного, такие группы могут содержать до 40 атомов. Однако предпочтительны алкильные группы, содержащие до 10, предпочтительно до 8, более предпочтительно до 6 и особо предпочтительно до 4 атомов углерода.

Замещенные алкильные группы R¹ могут быть моно- или полизамещенными. Таким образом, подходящие группы R¹ включают, например, алкоксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, полигидроксиалкил, гидроксиполиалкиленоксиалкил, оксаалкил, полиоксаалкил и подобные.

Используемый в данном описании термин “ацил” включает карбоксилатные и карбонатные группы, таким образом, ацилоксизамещенные алкильные группы включают, например, алкилкарбонилоксиалкил. В таких группах любые алкиленовые части предпочтительно имеют количество атомов углерода, определенное выше для алкильных групп.

Предпочтительные замещенные алкильные группы R¹ включают группы, несущие одну или более оксогрупп, предпочтительны линейные С_4-12 алкильные (например, С_8-10 алкильные) группы, замещенные одной, двумя или тремя (предпочтительно двумя или тремя) оксогруппами. Примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.

Особо предпочтительные замещенные алкильные группы R¹, которые могут присутствовать в соединениях формулы I, включают С_1-6 алкил, предпочтительно С_1-4 алкил, особо предпочтительно С₁ или С₄ алкил (например, метил), замещенный (предпочтительно терминально-замещенный) арильной группой. Предпочтительные арильные группы включают фенил, дифенил и 5-7-членные, например 5-или 6-членные гетероароматические группы, в особенности фенил, и такие группы сами могут быть необязательно замещены, например, одной или более (например, одной или двумя) С_1-6 алкильными группами (предпочтительно С_1-4 алкильными группами, например, метилом), алкоксигруппами (например, метокси), нитрогруппами, атомами фтора, хлора или трифторметильными группами. Подходящие гетероароматические группы включают группы, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота. Предпочтительной гетероароматической группой является пиридин.

Типичные примеры замещенных алкильных групп R¹ включают ацилалкил, алкоксиметил, алкоксиэтил и алкоксипропил или ацилоксиметил, ацилоксиэтил и ацилоксипропил, например пивалоилоксиметил.

Предпочтительными указанными разветвленными алкильными группами в формуле I являются С_4-8, предпочтительно С_5-8 линейные алкильные группы, которые разветвляются при замещении одной или более необязательно замещенными С_1-6 алкильными (например, С_1-2 алкильными) группами, предпочтительно образуя, таким образом, С_6-9 алкильные группы. В тех случаях, где R¹ представляет разветвленную алкильную группу, она предпочтительно является незамещенной. Например, R¹ может представлять незамещенную разветвленную С_5-10 алкильную группу, предпочтительно С_5-8 алкил, например С₅ или С₆ алкил.

Если R¹ представляет замещенную алкильную группу, то особо предпочтительными являются арил (например, фенил) или алкоксигруппа, которые сами могут быть замещенными.

Таким образом, в особо предпочтительном варианте R¹ представляет:

необязательно замещенную разветвленную С_5-30 алкильную группу, предпочтительно С_6-9 алкильную группу, включающую линейную С_4-29 алкильную группу, предпочтительно С_4-8, более предпочтительно С_5-8 (например, С₅ или С₆) алкильную группу, разветвленную при замещении одной или более алкильными группами, предпочтительно С₁ или С₂, где указанное место замещения предпочтительно находится на C₂ или более высоком атоме С, или

арил- или алкоксизамещенную алкильную группу, предпочтительно С₁ или С₂ алкильную группу,

где указанная арильная группа предпочтительно является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, С_1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами, и

указанная алкоксигруппа предпочтительно является замещенной одной или более алкоксигруппами, которые, в свою очередь, тоже могут быть замещенными.

Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает новые соединения. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I:

(где R¹ представляет необязательно замещенную разветвленную С_5-30 алкильную группу, предпочтительно С_6-9 алкильную группу, включающую линейную С_4-9 алкильную группу, предпочтительно С_4-8, более предпочтительно С_5-8 (например, С₅ или С₆) алкильную группу, разветвленную при замещении одной или более С_1-6 алкильными группами, предпочтительно С₁ или С₂, где указанное место замещения предпочтительно находится на С₂ или более высоком атоме углерода; или

алкильную группу, замещенную негетероароматическим арилом, предпочтительно С₁ или С₂ алкильную группу, где указанная арильная группа предпочтительно является замещенной, особо предпочтительно замещенной одной или более алкильными (например, С_1-2 алкильными), алкокси (например, метокси) группами, атомами фтора, хлора, нитро- или трифторметильными группами; или

алкоксизамещенную алкильную группу, предпочтительно С₁ или С₂ алкильную группу, где указанная алкильная группа является замещенной метоксигруппой или алкоксигруппой, замещенной алкоксигруппой, которая также может быть замещенной,

R², каждый из которых могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу (например, группу R¹); и

где указанные заместители выбраны из гидрокси-, алкокси-, ацилокси-, алкоксикарбонилокси-, амино-, арильных, нитро-, оксогрупп, фтора и групп –SR³, -NR

3

2

и PR

3

2

, и

указанная алкильная группа необязательно прерывается одной или более группами –O-, -NR³-, -S- или –PR³-; и

R³ представляет атом водорода или С_1-6 алкильную группу) и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно, чтобы оба R² представляли атомы водорода и, таким образом, в предпочтительном варианте данное изобретение обеспечивает замещенные бензиловые эфиры ALA и необязательно замещенные разветвленные С_6-9 алкиловые эфиры ALA, которые можно применять в способах данного изобретения.

Таким образом, соединения данного изобретения или соединения для применения в способах данного изобретения включают 2-метилпентиловый эфир ALA, 4-метилпентиловый эфир ALA, 1-этилбутиловый эфир ALA, 3,3-диметил-1-бутиловый эфир ALA, бензиловый эфир ALA, пара-метилбензиловый эфир ALA, пара-нитробензиловый эфир ALA, пара-[трифторметил]бензиловый эфир ALA, пара-фторбензиловый эфир ALA, 4-хлорбензиловый эфир ALA, 3-метилбензиловый эфир ALA и 2-метилбензиловый эфир ALA.

Соединения данного изобретения или соединения для применения в данном изобретении можно получить, используя стандартные способы и методики, хорошо известные в данной области для получения производных многофункциональных соединений, и особенно этерификацию. Как известно, такая этерификация соединений может включать введение защиты и снятие защиты подходящих групп, поэтому только необходимые группы остаются активными и принимают участие в реакции в условиях этерификации. Таким образом, во время этерификации можно защищать, например, заместители замещенных алканолов, используемых для получения сложных эфиров. Аналогично, группу NR

2

2

на соединении, вносящем данную группу в соединения формулы I, можно защищать во время реакции и затем удалять защиту. Такие методики введения/удаления защиты хорошо известны в данной области для получения производных и, в частности, сложных эфиров хорошо известных аминокислот, см., например, работы Mcomie в “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum, 1973 и T.W.Green в “Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley-Interscience, 1981.

Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединений данного изобретения или соединений для применения в данном изобретении, включающий получение сложного эфира по карбоксигруппе 5-аминолевулиновой кислоты.

Как можно видеть, данное изобретение обеспечивает способ получения соединений данного изобретения или соединений для применения в данном изобретении, включающий взаимодействие 5-аминолевулиновой кислоты или ее поддающегося этерификации производного с алканолом или его эфиробразующим производным.

Более конкретно, данный аспект изобретения обеспечивает способ получения соединений формулы I, где указанный способ включает, по меньшей мере, одну из следующих стадий:

(а) взаимодействия соединения формулы II

(где Х обозначает уходящую группу, например гидроксильную группу, атом галогена или алкоксигруппу, или СОХ обозначает группу ангидрида кислоты, и R² такой, как определено выше) с соединением формулы III

(где R¹ такой, как определено выше); и

(b) превращения соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.

Стадию (а) реакции можно удобно проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, ацетон, диэтиловый эфир, метилформамид, тетрагидрофуран и др., при температурах вплоть до температуры кипения смеси, предпочтительно при температуре окружающей среды.

Условия реакций этерификации зависят от используемого спирта, и данные условия можно выбрать таким образом, чтобы получить максимальный выход сложного эфира. Так как реакции этерификации являются обратимыми равновесными реакциями, условия взаимодействия можно выбрать таким образом, чтобы получить максимальный выход сложноэфирного продукта. Такие условия можно получить, выбирая растворитель, который способен удалять воду, образующуюся при типичной реакции этерификации, путем образования азеотропа с водой. Примерами таких растворителей являются ароматические углеводороды или другие, способные образовывать азеотропы с водой, например некоторые хлорированные углеводороды, такие как хлороформ. Для получения низших эфиров 5-ALA можно сдвигать равновесную реакцию в сторону образования сложного эфира, используя большой избыток спирта. Для других эфиров можно сдвигать равновесие в сторону сложноэфирного продукта, используя большой избыток кислоты.

Реакции этерификации хорошо известны в данной области, например, как описано Saul Patai в “The chemistry of the carboxylic acids and esters” (Ch.11, p.505, Interscience 1969) и Houban Weyl (Мethoden der Organische Chemie, Band E5, “Carbonsauren und carbonsauren-derivate”, p.504, Georg Thieme Verlag, 1985). Получение производных аминокислот описано в Band XI/2 той же серии (Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, Band XI/2, “Stickstoffverbindungen”, p.269, Georg Thieme Verlag, 1958).

Стадию (а) реакции удобно проводить в присутствии катализатора, например неорганической или органической кислоты, или агента, связывающего кислоту, такого как основание.

Используемые в качестве исходных веществ соединения известны из литературы и во многих случаях доступны коммерчески или могут быть получены с использованием по существу известных способов. Например, ALA доступна от Sigma или Photocure ASA, Oslo, Norway.

Как указывалось выше, соединения данного изобретения или соединения для применения в соответствии с данным изобретением могут принимать форму фармацевтически приемлемых солей. Такими солями предпочтительно являются кислотноаддитивные соли физиологически приемлемых органических или неорганических кислот. Подходящие кислоты включают, например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, уксусную, молочную, лимонную, винную, янтарную, малеиновую, фумаровую и аскорбиновую кислоты. Гидрофобные соли можно также удобно получить, например, осаждением. Подходящие соли включают, например, ацетат, бромид, хлорид, цитрат, гидрохлорид, малеат, мезилат, нитрат, фосфат, сульфат, тартрат, олеат, стеарат, тозилат, соли кальция, меглумина, калия и натрия. Методики получения солей общеизвестны.

Как указывалось выше, соединения данного изобретения и соединения для применения согласно данному изобретению и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно свойствами фоточувствительности, которые делают их полезными в качестве фотохимиотерапевтических агентов.

Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение, которое описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, с одним фармацевтическим носителем или эксципиентом.

Еще один аспект обеспечивает фармацевтическую композицию, которая описана выше, для применения в качестве лекарственного средства, например, в фотохимиотерапии или диагностике.

Еще один аспект обеспечивает применение соединения, которое описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли с целью получения терапевтического агента для лечения нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, которые реагируют на фотохимиотерапию.

Расстройства и нарушения, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают любые злокачественные, предзлокачественные и незлокачественные расстройства или нарушения, которые реагируют на фотохимиотерапию, например опухоли или другие новообразования, поражения кожи, такие как псориаз или старческий кератоз и угри, ссадины на коже и другие заболевания или инфекции, например бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, такие как герпесвирусные инфекции. Данное изобретение особенно подходит для лечения заболеваний, нарушений или расстройств, когда образуются дискретные поражения, на которые можно непосредственно наносить композицию (термин “поражения” использован в данном описании в широком смысле и включает опухоли и подобное).

Внутренние и внешние поверхности организма, которые можно обрабатывать согласно данному изобретению, включают кожу и все другие эпителиальные и серозные поверхности, включая, например, слизистую оболочку, выстилки органов, например, дыхательного, желудочно-кишечного и мочеполового тракта, и железы с протоками, которые выходят на такие поверхности (например, печень, волосяные фолликулы с сальными железами, молочные железы, слюнные железы и семенные пузырьки). Кроме кожи такие поверхности включают, например, выстилку влагалища, эндометрий и уротелий. Такие поверхности могут также включать полости, образованные в организме после иссечения больной или раковой ткани, например полости в головном мозге после иссечения таких опухолей, как глиомы.

Таким образом, примеры поверхностей включают: (i) кожу и конъюнктиву; (ii) выстилку рта, глотки, пищевода, желудка, кишечника и кишечных отростков, прямой кишки и анального канала; (iii) выстилку носовых проходов, носовых пазух, носоглотки, трахеи, бронхов и бронхиол; (iv) выстилку мочеточников, мочевого пузыря, уретры; (v) выстилку влагалища, шейки матки и матки; (vi) париетальную и висцеральную плевру; (vii) выстилку перитонеальной и тазовой полостей и поверхности органов, находящихся внутри этих полостей; (viii) твердую мозговую оболочку и оболочки головного мозга; (ix) любые опухоли в твердых тканях, которые можно сделать доступными для фотоактивирующего света, например, непосредственно во время хирургической операции или через оптическое волокно, введенное посредством иглы.

Композиции данного изобретения можно составлять обычным способом с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или эксципиентами по хорошо известным в данной области методикам. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения, когда это предписано, соединения или композиции данного изобретения стерилизуют, например, посредством γ-облучения, обработки в автоклаве или тепловой стерилизации до или после добавления носителя или эксципиента, если таковой присутствует, для обеспечения стерильности препаратов.

Композиции можно вводить локально, перорально или системно. Композиции для локального введения являются предпочтительными и включают гели, кремы, мази, спреи, лосьоны, смазки, карандаши, мыла, порошки, пессарии, аэрозоли, капли, растворы и любые другие общеизвестные фармацевтические формы.

Мази, гели и кремы можно готовить, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны можно готовить на водной или масляной основе, и обычно они содержат также один или более эмульгаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Порошки можно приготовить при помощи любой подходящей порошковой основы. Капли и растворы можно приготовить на водной или неводной основе, включающей также один или более диспергирующих агентов, агентов, способствующих растворимости, или суспендирующих агентов. Аэрозольные спреи обычно производят в виде упаковок под давлением с применением подходящего пропелланта.

Альтернативно композиции можно получить в виде, адаптированном для перорального или парентерального введения, например, посредством внутрикожной, подкожной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции. Альтернативные фармацевтические формы, таким образом, включают простые таблетки или таблетки с оболочкой, капсулы, суспензии и растворы, содержащие активный компонент необязательно вместе с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными веществами, такими как твердый жир, или с их подходящими смесями.

Композиции могут дополнительно включать смазывающие и смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подслащающие агенты, ароматизаторы, усилители адсорбции, например агенты для проникания через поверхность, которые указаны ниже, и подобное. Композиции данного изобретения можно составить таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, применяя методики, хорошо известные в данной области. Можно также применять агенты, способствующие растворению, и/или стабилизаторы, например циклодекстрины (CD) α, β, γ и циклодекстрин HB-β. Композиции могут находиться в виде любой подходящей дозированной формы, например в виде эмульсии или липосом, ниосом, микросфер, наночастиц или подобного. Соединение данного изобретения может быть абсорбировано, включено или связано с данными формами.

Концентрация описанных выше соединений в композициях зависит от природы соединения, композиции, способа введения, подлежащего лечению состояния и пациента, и ее можно варьировать или регулировать в соответствии с выбором. Однако обычно подходящим является диапазон концентраций от 0,01 до 50%, например от 0,05 до 20%, например 1-10% (масс./масс.). Обнаружено, что для терапевтических применений подходящим является диапазон концентраций от 0,1 до 50%, например от 0,2 до 30% (масс./масс.). Если получают высоко липофильные производные, то можно применять меньшие дозы, например, в диапазоне концентраций от 0,01 до 10%, например от 0,02 до 1% (масс./масс.).

Локальное введение в недоступных местах можно осуществлять известными в данной области способами, например, используя катетеры или другие подходящие системы доставки лекарств.

После нанесения на поверхность обрабатываемую область облучают светом для достижения фотохимиотерапевтического эффекта. Период времени после нанесения, в течение которого происходит облучение светом, зависит от природы композиции, подлежащего лечению состояния и формы введения. Обычно он может составлять от 0,5 до 48 час, например от 1 до 10 час.

Обычно применяют облучение при дозе от 40 до 200 Дж/см², например 100 Дж/см².

Длину волны света, используемого для облучения, можно выбрать таким образом, чтобы достичь более эффективного фотохимиотерапевтического эффекта. Обычно, когда в фотохимиотерапии применяют порфирины, их облучают светом при максимуме поглощения порфирина. Таким образом, например, в случае использования прототипа ALA в фотохимиотерапии рака кожи применяют длину волны в диапазоне 350-640 нм, предпочтительно 610-635 нм. Однако, выбирая широкий диапазон длин волн для облучения, простирающийся сверх максимума абсорбции порфирина, можно усилить фотосенсибилизирующий эффект. Не желая связываться теорией, считают, что это обусловлено тем фактом, что когда Рр и другие порфирины подвергают воздействию света с длинами волн внутри его спектра поглощения, он разрушается на различные фотопродукты, включая, в частности, фотопротопорфирин (РРр). РРр представляет собой хлорин и производит значительный фотосенсибилизирующий эффект; его спектр поглощения простирается до более длинных волн, выше длин волн, при которых поглощает Рр, а именно почти до 700 нм (Рр почти не поглощает свет выше 650 нм). Таким образом, при обычной фотохимиотерапии используемые длины волн не возбуждают РРр и, следовательно, не получается пользы от его дополнительного фотосенсибилизирующего эффекта. Обнаружено, что облучение светом с длинами волн в диапазоне 500-700 нм является особо эффективным. Особенно важно включать длины волн 630 и 690 нм.

Еще один аспект данного изобретения, таким образом, обеспечивает способ фотохимиотерапевтического лечения нарушений или расстройств внешних или внутренних поверхностей организма, включающий введение в подлежащие воздействию поверхности композиции, которая определена выше, и воздействие на указанные поверхности светом, предпочтительно светом с длиной волны в диапазоне 300-800 нм, например 500-700 нм.

Способы облучения различных областей организма, например, лампой или лазером хорошо известны в данной области (см., например, Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986, p.430-439). Для недоступных областей облучение можно проводить, используя оптические волокна.

Соединения данного изобретения или соединения для применения в данном изобретении можно приготовить и/или применять с другими фотосенсибилизирующими агентами, например ALA или Photofrin®, или с другими активными компонентами, которые могут усиливать фотохимиотерапевтический эффект. Например, полезно включать хелатирующие агенты для усиления аккумуляции Рр; хелатирование железа хелатирующими агентами предотвращает его включение в Рр с образованием гема при действии фермента феррохелатазы, что ведет к созданию Рр. Таким образом, усиливается фотосенсибилизирующий эффект.

В данном отношении особо подходят для применения аминополикарбоксильные хелатирующие агенты, включая любые хелантирующие лиганды, описанные в литературе для детоксикации металлов или для хелатирования парамагнитных ионов металлов в контрастных агентах для получения магнитно-резонансного изображения. В частности, можно отметить этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), циклогександиаминтетрауксусную кислоту (CDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), 1,4,7,10-тетраазациклодекан-N,N’,N’’,N’’’-тетрауксусную кислоту (DOTA) и их хорошо известные производные/аналоги. Предпочтительна EDTA. Для осуществления хелатирующего эффекта железа можно также применять десферриоксамин и другие сидерофоры, например, в сочетании с аминополикарбоксильными хелатирующими агентами, такими как EDTA.

Обычно хелатирующий агент можно применять при концентрации от 0,05 до 20%, например от 0,1 до 10% (масс./масс.).

Кроме того, обнаружено, что агенты, способствующие прониканию через поверхность, в особенности диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), могут оказывать полезное действие в усилении фотохимиотерапевтического эффекта. Это подробно описано в WO 95/07077.

Агенты, способствующие прониканию через поверхность, могут быть любыми описанными в фармацевтической литературе агентами, например хелатообразующими агентами (например, EDTA), поверхностно-активными агентами (например, додецилсульфат натрия), неповерхностно-активными агентами, солями желчных кислот (например, деоксихолат натрия) и жирными кислотами (например, олеиновая кислота). Примеры подходящих агентов, способствующих прониканию через поверхность, включают НРЕ-101 (от Hisamitsu), ДМСО и другие диалкилсульфоксиды, в частности н-децилметилсульфоксид (НДМС), диметилсульфацетамид, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, гликоли, различные производные пирролидона (Woodford и др., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) и Azone® (Stoughton и др., Drug Dvp. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) и их смеси.

Однако наиболее предпочтительным является ДМСО благодаря своей антигистаминной и противовоспалительной активности и стимулирующему действию на активность ферментов ALA-синтазы и ALA-дегидрогеназы (ферментов, которые, соответственно, образуют и конденсируют ALA в порфобилиноген), усиливая тем самым образование активной формы Рр.

Агенты, проникающие через поверхность, обычно можно применять при концентрации в диапазоне от 0,2 до 50% (масс./масс.), например около 10% (масс./масс.).

Для повышения эффективности PDT композиции данного изобретения или применяемые согласно данному изобретению можно также приготовить и/или использовать с другими агентами. Кроме того, например, при обработке опухолей для достижения дополнительного поражения сосудистой системы опухоли вместе с композициями данного изобретения при PDT можно применять ингибиторы ангиогенеза (антиангиогенные лекарственные средства), которые, как обнаружено, полезны при лечении опухолей (O’Reilly и др., Nature Medicine, 2, p.689-692, 1996; Yamamoto и др., Anticancer Research, 14, p.1-4, 1994; и Brooks и др., J. Clin. Invest., 96, p.1815-1822, 1995). Ингибиторы ангиогенеза, которые можно применять, включают TNP-470 (AGM-1470, синтетический аналог продукта грибковой секреции, называемый как фумагиллин, Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan), ангиостатин (Surgical Research Lab. at Children’s Hospital Medical Center of Harvard Medical School) и антагонисты интегрина α_vβ₃ (например, моноклональное антитело относительно интегрина α_vβ₃, The Scripps Research Institute, LaJolla, CA).

Альтернативно или, кроме того, для улучшения PDT согласно настоящему изобретению можно применять иммунотерапевтические агенты (например, антитела или эффекторы, такие как факторы активации макрофагов) или химиотерапевтические агенты. Введение таких дополнительных агентов следует осуществлять с учетом способа, концентрации и препарата в соответствии с известными способами введения таких агентов. Такие дополнительные агенты можно вводить до, после или одновременно с PDT в зависимости от их функции. Например, ингибиторы ангиогенеза можно добавлять через 5-10 дней после PDT для предотвращения повторного роста опухоли.

Другие противораковые агенты можно применять аналогично в комбинации с композицией данного изобретения, либо как часть препарата, либо как отдельное лечение, проводимое од