Производные индолилпиперидина в качестве антигистаминных и противоаллергических средств

Производные индолилпиперидина в качестве антигистаминных и противоаллергических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается новых соединений индолилпиперидина и их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антигистаминной активностью и противоаллергической активностью и полезных в качестве лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита, конъюнктивита, дерматоза, крапивницы и тому подобного.

Настоящее изобретение касается также способа получения соединений индолилпиперидина, фармацевтических композиций, полезных для лечения аллергических заболеваний и бронхиальной астмы, который включает эффективное количество соединения индолилпиперидина.

Известно несколько антигистаминных и противоаллергических средств, имеющих структуры индолилпиперидина. Примеры соединений индолилпиперидина, представленных следующей формулой:

(где R=Н, ОН, OR' и n=2-6), описаны в Arch.Pharm. (1996), 329 (1), 3-10.

Кроме того, в качестве соединений, полезных для лечения аллергических заболеваний, ЕР 224919 описывает, например, соединения, представленные следующей формулой:

(где R₁=необяз. замещ. амино; R₂=Н, низший алкил или арил; R₃=Н, NO₂, необяз. замещ. амино, ОН или низший алкокси; А=низший алкилен; Q=Н или галоген).

Большинство этих соединений характеризуется как противоаллергические средства, полезные для лечения аллергической астмы, ринита, конъюнктивита и крапивницы.

Существующие антигистамины нельзя считать полностью удовлетворительными в отношении безвредности, и сохраняются проблемы, связанные с побочными реакциями, такими как сонливость, седативный эффект, гидродипсия, мидриаз, сердцебиение и аритмия, опосредованные их нежелательным проникновением в центральную нервную систему, антиацетилхолинергическая активность, действие на сердечно-сосудистую систему или тому подобное. Следовательно, существует клиническая потребность в существовании антигистаминов и противоаллергических средств, в значительной степени свободных от побочных действий седативного и сердечно-сосудистого характера.

Настоящее изобретение представляет новые соединения индолилпиперидина, обладающие повышенной антигистаминной и противоаллергической активностью.

Настоящее изобретение представляет также новые соединения индолилпиперидина, которые благодаря отсутствию у них липофильных свойств почти полностью неспособны проникать в головной мозг и по этой причине лишены седативных побочных эффектов. Понятно также, что соединения по настоящему изобретению обладают пониженными побочными действиями в отношении сердечно-сосудистой системы.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке способа получения указанных соединений.

Следующая цель состоит в разработке фармацевтической композиции, включающей эффективное количество указанных соединений.

Согласно настоящему изобретению получены новые соединения индолилпиперидина, представленные формулой I:

где А¹ означает алкиленовую, алкиленокси-, алкилентио-, алканоильную или гидроксиалкиленовую группу;

А² означает простую связь, алкиленовую или алкениленовую группу;

W означает простую связь или фениленовую или фураниленовую группу, которая не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, алкоксигруппами и/или алкильными группами;

R¹ означает атом водорода или алкильную, алкенильную, алкинильную, алкоксиалкильную, алкенилоксиалкильную, алкинилоксиалкильную, алкоксиалкоксиалкильную, фенилалкильную группу, где фенильный цикл не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, или алкильными, алкокси- или арилалкокси-(предпочтительно фенилалкокси-) группами, или циклоалкилалкильную группу, где циклоалкильная группа не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, алкильными группами или алкоксигруппами;

R² означает атом водорода или галогена, либо алкильную или алкоксигруппу и

R³ означает карбоксильную группу или тетразолильную группу; и их фармацевтически приемлемые соли.

В вышеуказанной формуле (I) алкильные, алкиленовые, алкенильные, алкениленовые, алкинильные, алкиленокси-, алкилентио-, алканоильные, гидроксиалкиленовые и алкоксигруппы, упоминаемые в связи с группами А¹, А², R¹ и R² в соединениях по изобретению, могут быть разветвленными или линейными, и предпочтительно являются "низшими" алкильными, алкенильными или алкинильными группами, которые содержат до 7 и, предпочтительно, до 5 атомов углерода.

Циклоалкильная группа, упоминаемая в отношении R², может быть моно- или полициклической, предпочтительно моно- или бициклической, и, наиболее желательно, моноциклической. Циклоалкильная группа предпочтительно содержит от 3 до 14, более желательно, от 3 до 10 и, наиболее желательно, от 3 до 7 атомов углерода.

Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения данное изобретение предлагает способ получения соединения, представленного формулой I.

По еще одному из вариантов выполнения настоящего изобретения данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения, представленного формулой I, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или покрытием.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящее изобретение предлагает способ лечения аллергического заболевания или бронхиальной астмы, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой I. Дальнейшие особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания предпочтительного варианта воплощения, рассматриваемого в свете приложенных примеров и ссылочных (стандартных) примеров.

В предпочтительных соединениях по изобретению А¹ означает следующую группу: алкилен, алкиленокси, гидроксиалкилен или алкилентио.

В предпочтительных соединениях по изобретению А² означает простую связь или C_1-4-алкиленовую или С_2-5-алкениленовую группу.

В предпочтительных соединениях по изобретению W означает фураниленовую группу или фениленовую группу, которая не замещена или замещена одним или более атомами фтора, хлора брома, метильными группами или метоксигруппами. Понятно, что в соединениях по изобретению, где W отличается от простой связи, фениленовая или фураниленовая группа может быть замещена А¹ и А², или, в случае, когда А² означает простую связь, R³, при любой комбинации замещаемых положений цикла относительно друг друга, например 1,2; 1,3 или 1,4. В соединениях по изобретению, где фениленовый или фураниленовый цикл является дополнительно замещенным, например, атомами галогена, алкильными группами и/или алкоксигруппами, дополнительные заместители могут быть затем присоединены по любой из оставшихся доступных позиций цикла.

В предпочтительных соединениях по изобретению R¹ означает C_1-7-алкильную, алкенильную или алкинильную группу, С_2-5-алкоксиалкильную группу, С_3-7-алкеноксиалкильную группу, С_3-7-алкиноксиалкильную группу, С_3-7-алкоксиалкоксиалкильную группу, бензильную или фенилэтильную группу, которая не замещена, либо замещена одним или более атомами галогена, C_1-4-алкильными, метокси- или бензилоксигруппами, или циклоалкилалкильную группу, где циклоалкильная группа означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или декалинил, который не замещен или замещен одним или более атомами галогена, C_1-4-алкильными или метоксигруппами, а алкильная часть циклоалкилалкильной группы означает метилен, этилен, пропилен или бутилен.

В предпочтительных соединениях по изобретению R² означает водород, атом фтора, хлора или брома, или метильную или метоксигруппу. Понятно, что заместитель R² может быть присоединен в положении 4, 5, 6 или 7 индолильного ядра.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых А¹ означает группу: метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, этиленокси, пропиленокси, гидроксибутилен, этилтио или бутилтио; А² означает простую связь или группу: метилен, этилен, пропилен, метилэтилен, бутилен или этенилен; W означает группу: незамещенный фуранилен, незамещенный фенилен, фторфенилен, дибромфенилен, метилфенилен или метоксифенилен; R¹ означает атом водорода или группу: пропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, 2-метилпропил, 3-метилбутил, аллил, пропенил, пропинил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, пропокси-этил, изо-пропоксиэтил, проп-2-инилоксиэтил, проп-2-енилокси-этил, метоксиэтоксиэтил, 4-фторбензил, 4-метоксибензил, 4-(трет-бутил)бензил, 4-бензилоксибензил, 4-метоксифенилэтил, циклопропилметил, циклопропилэтил или циклопропилпропил; R² означает атом водорода, фтора, хлора или брома, или метильную, или метоксигруппу; и R³ означает карбоксильную или тетразолильную группу.

Фармакологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, представленных формулой I, могут быть солями присоединения кислот или щелочей. Примеры кислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли неорганических кислот, такие, как например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие, как например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат.

Примеры щелочно-аддитивных солей включают неорганические соли, такие, как например, соли натрия, калия, кальция и аммония, и соли органических оснований, такие, как например, этилендиамин, этаноламин, N,N-диалкиленэтаноламин, триэтаноламин и соли основных аминокислот.

Соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от их асимметрии, или диастереоизомеры. Отдельные изомеры и смеси изомеров входят в объем настоящего изобретения и приложенных пунктов формулы.

Хотя предпочтительные соединения индолилпиперидина по настоящему изобретению включают нижеперечисленные соединения, настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами:

1. - 2-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)бензойная кислота

2. - 2-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

3. - 4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} масляная кислота

4. - 3-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

5. - 4-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси} бензойная кислота

6. - 2-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

7. - 3-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

8. - 3-(2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)бензойная кислота

9. - 3-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

10. - 3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-этокси)бензойная кислота

11. - 4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

12. - 4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

13. - 2-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

14. - 2-(3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

15. - 2-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси} бензойная кислота

16. - 2-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

17. - 3-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

18. - 3-{3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-пропокси} бензойная кислота

19. - 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

20. - 4-[3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропокси]бензойная кислота

21. - 4-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)бензойная кислота

22. - 3-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)пропионовая кислота

23. - 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота

24. - 4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)масляная кислота

25. - 4-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} масляная кислота

26. - 4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота

27. - 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этил]фенил}пропионовая кислота

28. - 3-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропионовая кислота

29. - 3- [4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

30. - 3-{4-[2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этил]фенил}акриловая кислота

31. - 3-(4-{2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-фенил)акриловая кислота

32. - 3-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]акриловая кислота

33. - 2-{(4-[1-гидрокси-4-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пиперидин-1-ил)бутил]фенил}-2-метилпропионовая кислота

34. - 2-(4-{1-гидрокси-4-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

35. - 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

36. - [2-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил)этокси]уксусная кислота

37. - (2-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)уксусная кислота

38. - {2-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} уксусная кислота

39. - (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)уксусная кислота

40. - 5-(4-{1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-3-ил}-пиперидин-1-ил-метил)фуран-2-карбоновая кислота

41. - 5-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил-метил]фуран-2-карбоновая кислота

42. - 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил-метил}фуран-2-карбоновая кислота

43. - 5-{4-[1-(4-фторбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил}фуран-2-карбоновая кислота

44. - 2-[4-(4-{4-[1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-1-гидроксибутил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

45. - 2-{2-[4-(1-гептил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} бензойная кислота

46. - 2-(2-{4-[1-(4-трет-бутилбензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

47. - 2-(2-{4-[1-(4-метоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

48. - 2-(2-{4-[1-(4-бензилоксибензил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

49. - 2-{2-[4-(1-изо-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота

50. - 2-[2-(4-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1H-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил)этокси]бензойная кислота

51. - 2-(4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-фенил)-2-метилпропионовая кислота

52. - 2-(4-{4-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-бутирил)фенил)-2-метилпропионовая кислота

53. - 2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

54. - 3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

55. - 4-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

56. - (3-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил) уксусная кислота

57. - (3-{3-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил) уксусная кислота

58. - (4-{2-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил) уксусная кислота

59. - (4-{3-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси)фенил) уксусная кислота

60. - 3-(1-{3-[3-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]пропил} пиперидин-4-ил)-1H-индол

61. - 2-метил-2-[4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этил)фенил]пропионовая кислота

62. - 2-[4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

63. - 2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

64. - 2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил) бензойная кислота

65. - 2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

66. - 3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

67. - 4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-илметил} бензойная кислота

68. - [3-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

69. - [3-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-2-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

70. - [3-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

71. - [3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

72. - [4-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

73. - [4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)фенил]уксусная кислота

74. - [4-(3-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-пропокси)фенил]уксусная кислота

75. - [4- (3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропокси)фенил]уксусная кислота

76. - 2-{2-[4-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси}бензойная кислота

77. - 2-метил-2-[4-(4-{4-[1-(3-метилбутил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]пропионовая кислота

78. - 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил} пиперидин-4-ил)-1-индол

79. - 1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[2-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

80. - 1-(3-метилбутил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

81. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил)этокси)-6-фторбензойная кислота

82. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин- 1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

83. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

84. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

85. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

86. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-6-фторбензойная кислота

87. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)-6-фторбензойная кислота

88. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

89. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

90. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

91. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

92. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

93. - 3,5-дибром-2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

94. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

95. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

96. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

97. - 2- (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил] пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

98. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

99. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

100. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил)этокси)-4-метоксибензойная кислота

101. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

102. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

103. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-6-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

104. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

105. - 2-(2-{4-[5-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

106. - 2-(2-{4-[5-хлор-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

107. - 2-{2-[4-(1-пропил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этокси} бензойная кислота

108. - 2-(2-{4-[1-(2-изо-пропоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

109. - 2-(2-{4-[1-(3-метоксипропил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

110. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

111. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

112. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-4-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

113. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

114. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

115. - 2-(2-{4-[4-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-4-метоксибензойная кислота

116. - 5-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пентановая кислота

117. - 6-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} гексановая кислота

118. - 7-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} гептановая кислота

119. - 3-(3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил)-пропокси)пропионовая кислота

120. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

121. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

122. - 2-(2-{4-[6-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

123. - (2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этилтио)уксусная кислота

124. - (4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-бутилтио)уксусная кислота

125. - (3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

126. - (4-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

127. - (3-{2-[4-(1-циклопропилметил-1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}фенил)уксусная кислота

128. - 3-[4-(1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил] бензойная кислота

129. - 5-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]фуран-2-карбоновая кислота

130. - 3-[4-(6-фтор-1-пентил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

131. - 2-(4-{4-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}фенил)-2-метилпропионовая кислота

132. - 3-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}бензойная кислота

133. - 2-{2-[4-(1-циклогексилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

134. - 2-(2-{4-[1-(2-аллилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

135. - 2-(2-{4-[1-(2-проп-2-инилоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

136. - 2-(2-{4-[1-(2-пропоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

137. - 4-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

138. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

139. - 2-(2-{4-[1-(3-метилбутил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} этокси)бензойная кислота

140. - 2-(2-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

141. - 2-{2-[4-(1-аллил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси} бензойная кислота

142. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-метокси-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

143. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

144. - 2-(2-{4-[7-бром-1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

145. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)-5-метилбензойная кислота

146. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил]- пиперидин-1-ил)этокси)-4-метоксибензойная кислота

147. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-7-метил-1Н-индол-3-ил]-пиперидин-1-ил}этокси)бензойная кислота

148. - 2-{2-[4-(1-бутил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

149. - 2-{2-[4-(1-гексил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

150. - 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-6-фтор-1Н-индол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этокси}бенэойная кислота

151. - 2-{2-[4-(1H-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

153. - 3-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил} пропионовая кислота

154. - 2-(2-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}-этокси)-5-метилбензойная кислота

155. - 2-[4-(4-{4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-индол-3-ил]пиперидин-1-ил}бутирил)фенил]-2-метилпропионовая кислота

156. - 1-(2-этоксиэтил)-3-(1-{3-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенокси]-пропил}пиперидин-4-ил)-1H-индол

157. - 2-{2-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]этокси}бензойная кислота

158. - 3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-илметил]бензойная кислота

159. - (4-{3-[4-(1-циклопропилметил-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)уксусная кислота

Новые соединения по настоящему изобретению, представленные формулой I, могут быть получены по схеме 1 из соответствующего производного пиперидина формулы II:

где R² принимает вышеуказанное значение, с реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы III:

Х-А¹-W-А²-R⁴

(III)

где А¹, А² и W принимают вышеуказанное значение, R⁴ означает нитрильную группу или группу -COOR⁵, где R⁵ означает С1-С4-алкильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан или метилизобутилкетон, при температуре между 80°С и 140°С и в присутствии неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы IV:

Соединение IV алкилируют по азоту индола реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы V:

R¹-Х

(V)

где Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, и R¹ принимает вышеуказанные значения.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы VI (смотри схему 1).

Альтернативно, последовательность алкилирования, приводящая к промежуточному соединению VI, может быть обратной, исходя из соединения общей формулы VII, где R² принимает вышеуказанные значения.

Соединение VII алкилируют по азоту индола реакционноспособным промежуточным соединением общей формулы V:

R¹-Х

(V)

где Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, и R¹ принимает вышеуказанные значения. Указанное взаимодействие приводит к соединению VIII (смотри схему 1), где R¹ и R² принимают вышеуказанные значения.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия.

Последующее снятие защиты соединения VIII (смотри схему 1), первоначальным кипячением указанного соединения в присутствии избытка гидроксида натрия или калия в спиртовом растворителе, таком как этанол, изопропанол или н-бутанол, при температуре между 80°С и 180°С, и последующей нейтрализацией неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислота, приводит к общей структуре IX (смотри схему 1), где R¹ и R² принимают вышеуказанные значения.

Последующее алкилирование соединения IX осуществляют с помощью реакционноспособного промежуточного соединения общей формулы (III)

Х-А¹-W-А²-R⁴

(III)

где А¹, А² и W принимают вышеуказанные значения, R⁴ означает нитрильную группу или группу -COOR⁵, где R⁵ означает С1-С4-алкильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан или метилизобутилкетон, при температуре между 80°С и 140°С, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При взаимодействии образуется соответствующий продукт алкилирования общей формулы VI (смотри схему 1).

Соединения общей формулы VI, где R⁴ означает сложный алкиловый эфир, обрабатывают гидроксидом натрия или калия и затем обрабатывают неорганической кислотой, такой как соляная или серная кислота, получая соответствующее производное индола формулы I, где R³ означает карбоновую кислоту. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или водная смесь одного из вышеуказанных растворителей при температуре кипения смеси.

Когда R⁴ означает нитрильную группу, реакцию получения тетразола предпочтительно проводить в присутствии азида натрия в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидон, при температурах между 60°С и 180°С, в течение 10-20 часов, в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота. Образуются соответствующие соединения общей формулы X:

где A¹, A², R¹, R² и W принимают вышеуказанные значения.

С другой стороны, соединения формулы IV алкилируют по азоту индола 2-(2-бромэтокси)тетрагидропираном, получая соединения общей структуры XI, где А¹, А², R² и R⁴ принимают вышеуказанные значения (смотри схему 2). Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия. Последующее снятие защиты соединения XI путем кипячения указанного соединения в присутствии хлористого водорода в спиртовом растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, приводит к соединению общей формулы XII, где А¹, А², R², R⁴ и W принимают вышеуказанные значения. Дальнейшее алкилирование соединения XII промежуточным соединением общей формулы R⁶-X (XIII), где R⁶ означает С1-С3-алкильную, алкенильную или алкинильную группу и Х означает уходящую группу, такую как атом хлора или брома, или группу метансульфоната, п-толуолсульфоната или бензолсульфоната, приводит к соединению общей структуры XIV, где A¹, A², R², R⁴ R⁶ и W принимают вышеуказанные значения.

Указанное взаимодействие предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре между 0°С и 80°С, в присутствии неорганического основания, такого как гидрид натрия или амид натрия.

Соединения общей формулы XIV, где R⁴ означает сложный алкиловый эфир, обрабатывают гидроксидом натрия или калия и затем обрабатывают неорганической кислотой, получая соответствующее производное индола формулы XV, где А¹, А², W, R² и R⁶ принимают вышеуказанные значения и R³ означает карбоновую кислоту.

Указанное взаимодействие предпочтительно выполняют в растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или водная смесь одного из вышеуказанных растворителей при температуре кипения смеси.

Продукты очищают хроматографией или кристаллизацией. Обычно получают высокие выходы, между 70% и 90%.

При необходимости используют избыток реагента для уверенности в завершении реакции, и удобно добавлять полимер, такой как метилизоцианатполистирол и/или 3-(3-меркаптофенил)-пропанамидометилполистирол, для взаимодействия с избытком реагента. Выделение продуктов из реакционных смесей с использованием связанного полимером реагента значительно упрощено, требуя только фильтрования при пониженном давлении. Продукт из указанных реакционных смесей может быть очищен твердофазной экстракцией с применением подходящего сорбента, такого как Varian SCX или Varian C18.

Производные пиперидина формулы (II) могут быть получены из 4-пиперидона как описано в литературе (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822). Реакционноспособные промежуточные соединения общей формулы (III) могут быть получены как описано в литературе.

Также в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов входят фармацевтические композиции, которые включают, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно производное индолилпиперидина общей формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предпочтительно композицию получают в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.

Фармацевтически приемлемые носители или разбавители, смешиваемые с активным соединением или соединениями, или их солями, для получения композиций по изобретению хорошо известны "per se" и реально используемые наполнители зависят, "inter alia", от предполагаемого способа введения композиций.

Композиции по настоящему изобретению преимущественно предназначены для перорального введения. В этом случае композиция для перорального введения может быть составлена в форме таблеток, капсул или шипучих гранул, или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению, указанные препараты могут быть получены хорошо известными из уровня техники способами.

Разбавители, которые могут быть использованы для получения композиций, включают те жидкие или твердые разбавители, которые смешиваются с активным ингредиентом, при желании, вместе с красителями или корригентами. Подходящими являются таблетки или капсулы, содержащие от 0,2 до 500 мг, предпочтительно, от 1 до 100 мг, активного ингредиента или эквивалентное количество его фармакологически приемлемой соли. Соединения могут быть включены в пилюли, покрытые соответствующими природными или синтетическими полимерами, которые, как известно из уровня техники, используются для придания свойств замедленного высвобождения, либо объединены вместе с полимерами в форму таблеток для наделения их теми же свойствами.

Жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть в форме раствора или суспензии. Растворы могут представлять собой водный раствор кислотно-аддитивной соли производного индолилпиперидина в сочетании, например, с сахарозой или сорбитом для получения сиропа. Суспензия может включать нерастворимую или микроинкапсулированную форму активного соединения по изобретению в сочетании с водой или другой фармацевтически приемлемой жидкой средой вместе с суспендирующим агентом или корригентом.

Композиция для парентеральной инъекции может быть получена из растворимых солей производного индолилпиперидина, подвергнутых, либо не подвергнутых, сушке вымораживанием, которые могут быть растворены в воде или соответствующей жидкости, пригодной для парентерального введения.

При лечении человека дозы соединения общей формулы (I) зависят от желаемого эффекта и продолжительности лечения, дозы для взрослых обычно составляют от 0,2 мг до 500 мг в день и, предпочтительно, от 1 мг до 100 мг в день. Обычно лечащий врач выбирает схему приема лекарственного средства с учетом возраста и веса нуждающегося в лечении пациента.

Фармакологическое действие

Следующие примеры демонстрируют великолепное фармакологическое действие соединений по настоящему изобретению. Результаты (1) испытания на гистамин-H₁-рецепторное связывание, (2) проницаемости кровеносных сосудов кожи крыс индуцированной гистамином, с мониторингом противоаллергической активности, (3) H₁-связывания, ex vivo, на мышах с мониторингом степени проникновения в головной мозг, и (4) измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений у находящихся в сознании, механически не фиксируемых крыс с повышенным артериальным давлением, с мониторингом воздействий на сердечно-сосудистую систему, получены, как описано ниже.

(1) Испытание на гистамин-Н₁-рецепторное связывание.

Связывание с гистамин-Н₁-рецепторами осуществляют на мембранах мозжечка морских свинок, как описано ранее (Chang et al., 1979). Вкратце, суспензии мембран (160 мкг/мл) инкубируют при 30°С с 0,7 нМ [³Н]-мепирамина и различными концентрациями испытуемых соединений в конечном объеме 250 мкл. Реакции связывания обрывают фильтрованием после 30 мин периода инк