Соединения бензоксазина для усиления синаптической реакции

Соединения бензоксазина для усиления синаптической реакции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям бензоксазина полезным для предотвращения или лечения церебральной недостаточности, включая усиление функционирования рецепторов в синапсах в сетчатых структурах головного мозга, которые отвечают за поведение высшего порядка. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны для лечения шизофрении, родственных психозов и депрессии и для увеличения устойчивости памяти у млекопитающих, особенно у людей.

Выделение глутамата в синапсах во многих участках переднего мозга млекопитающих стимулирует два класса постсинаптических рецепторов. Эти классы обычно упоминаются как рецепторы АМРА/квисквалата и N-метил-D-аспаргиновой кислоты. АМРА/квисквалата рецепторы являются посредниками при независящих от амплитуды быстрых возбуждающих постсинаптических импульсах (быстрые epsc), тогда как рецепторы NMDA генерируют зависящие от амплитуды, медленные возбуждающие импульсы. Исследования, выполненные на срезах гиппокампа или кортекса, показывают, что быстрый epsc, посредником для которого является АМРА-рецептор, представляет собой значительно доминирующий компонент при большинстве глутаматергических синапсов при большинстве случаев.

Рецепторы АМРА распределены не случайным образом в головном мозге, они в значительной степени локализованы в конечном мозге и мозжечке. Эти рецепторы в высокой концентрации обнаружены в поверхностных слоях неокортекса, в каждой из основных синаптических зон гиппокампа, и в стриарном комплексе, как сообщается Monaghan et al., Brain Research 324:160-164 (1984). Исследования, проведенные на животных и на человеке, показывают, что эти структуры организуют сложные перцептивно-двигательные процессы и дают субстраты для поведения высшего порядка. Таким образом, рецепторы АМРА являются посредниками переноса возбуждения в тех сетчатых структурах головного мозга, которые являются ответственными за познавательную активность хозяина.

Поэтому лекарственные препараты, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, предоставляют значительную пользу для интеллектуальной деятельности. Такие лекарственные препараты должны также содействовать кодированию памяти. Экспериментальные исследования, как, например, исследования, о которых сообщено в Arai, Lynch, Brain Research 598:173-184 (1992), показывают, что увеличение величины синаптического ответа, посредником которого является АМРА рецептор, увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). LTP представляет собой стабильное увеличение в силе синаптических контактов, которые следуют за повторяющейся физиологической активностью такого типа, который, как известно, имеет место в головном мозге в течение процесса познания. Соединения, которые усиливают функционирование рецепторов глутамата АМРА-типа, содействуют индукции LTP и приобретению познавательных навыков, как измерено в ряде парадигм. Granger et al., Synapse 15:326-329 (1993); Staubli et al., PNAS 91:777-781 (1994); Arai et al., Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli et al., PNAS 91:1158-1162 (1994); Shors et al., Neu-rosci. Let. 186:153-156 (1995); Larson et al., J. Neurosci. 15:8023-8030 (1995); Granger et al.. Synapse 22:332-337 (1996); Arai et al., JPET 278:627-638 (1996); Lynch et al., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch et al., Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar et al., Exp. Neurology 146:553-559 (1997) и публикация международной заявки на патент №WO 94/02475.

Существует значительное количество доказательств, показывающих, что LTP представляет собой субстрат памяти. Например, соединения, которые блокируют LTP, мешают образованию памяти у животных, и определенные лекарственные препараты, которые нарушают процесс обучения у человека, противодействуют стабилизации LTP, как сообщено del Cerro and Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992). Возможный прототип соединения, которое селективно содействует рецептору АМРА, описан Ito et al., J. Physiol. 424:553-543 (1990). Эти авторы обнаружили, что ноотропный лекарственный препарат анирацетам (N-анизоил-2-пирролидинон) усиливает импульсы, для которых посредниками являются АМРА рецепторы головного мозга, выраженные в Хеnоpus oocytes без воздействующих откликов рецепторов γ-аминомасляной кислоты (GABA), каиновой кислоты (КА) или NMDA. Также было показано, что введение анирацетама в срезы гиппокампа значительно увеличивает размер быстрых синаптических потенциалов без изменения свойств мембраны, находящейся в состоянии покоя. После было подтверждено, что анирацетам усиливает синаптические реакции на нескольких участках в гиппокампе и что он не действует на потенциалы, для которых посредником является NMDA-рецептор. Смотри, например, Staubli et al., Psychobiology 18:377-381 (1990) и Xiao et al., Hippocampus 1:373-380 (1991). Также было обнаружено, что анирацетам имеет крайне быстрые начало действия и вымывание и может применяться неоднократно без очевидных длительных эффектов; это представляет собой ценные свойства для лекарственных препаратов, влияющих на поведение. К сожалению, маловероятно, что периферическое введение анирацетама влияет на рецепторы головного мозга. Лекарственный препарат работает только при высоких концентрациях (~1,0 мМ) и Guenzi and Zanetti, J. Chromatogr. 530:397-406 (1990) сообщают, что примерно 80% лекарственного препарата превращается в анизоил-GABA после периферического введения животным. Продукт обмена веществ, анизоил-GABA, как было обнаружено, имеет только слабые анирацетам-подобные эффекты.

Соответственно, существует необходимость идентифицировать новые соединения для использования с целью усиления синаптических реакций, и особенно для лечения или облегчения состояний таких, как депрессия, шизофрения, поведения, имеющего форму шизофрении, и других психотических состояний, зависимости от лекарственных препаратов, например, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, и для усиления памяти и других познавательных функций. Такие соединения описаны ниже.

В данный момент открыто, что синаптические реакции, опосредованные АМРА рецепторами, усиливаются введением новейшего класса производных бензоксазина, описанных ниже. Способность этих соединений усиливать реакции, опосредованных АМРА рецепторами, делает эти соединения полезными для разнообразных целей, включая содействие обучающему поведению, зависящему от АМРА рецепторов, и использовать в качестве лекарственных препаратов при состояниях, когда количество и эффективность АМРА рецепторов или синапсов, использующих эти рецепторы, уменьшается или в тех случаях, когда благоприятна усиленная возбудительная синаптическая активность.

Эти и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут более очевидными из описания, которое следует далее.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой графическую диаграмму, показывающую зависимость от дозы в тесте памяти, включающем в себя прием соединения, представляющего собой пример по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к соединениям бензоксазина, имеющим следующую формулу:

Формула I

Х отсутствует или представляет собой от одной до четырех не являющихся водородом заместителей независимо выбранных из цианогруппы; галогена; гидроксигруппы; амино-, алкиламино- или диалкиламино (C₁-C₁₂) группы; нитрогруппы; тиола; C₁-C₆алкилтиогруппы; C₁-C₁₂алкила, алкенила или алкинила; C₁-C₁₂алкокси-, алкенокси или алкиноксигруппы; C₁-C₁₂алкилсульфонамидо-, алкенилсульфонамидо- или алкинилсульфонамидогруппы; C₂-C₁₂алкилацила; C₃-C₁₂, Аr, Аr-оксигруппы, Аr-аминогруппы, Аr-тиогруппы, Аr-оксиалкила, Аr-сульфонамидогруппы, или Аr-ацила, где Аr представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую карбоциклическую алкильную группу или ароматическую гетероциклическую алкильную группу; карбоксила; C₂-C₁₂карбоксиалкила; так что любая из предыдущих углеродсодержащих групп может быть замещена одним или более заместителей, выбранных из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, галогена, аминогруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы, где алкил предпочтительно представляет собой C₁-C₃алкил или C₁-C₃фторалкил; и где соединение содержит две соседние Х группы, причем две соседние Х группы соединены вместе, чтобы образовать конденсированное алкильное, гетероалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, как иллюстрируется следующими примерами:

где:

каждый встречающийся R¹ независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил или C₁-C₃фторалкил, причем Н и C₁-C₃алкил являются предпочтительными;

каждый встречающийся R² независимо представляет собой Н, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₃фторалкоксигруппу, тиол, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₆-C₁₂арил, C₃-C₁₂гетероарил, C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил, C₆-C₁₂арилоксигруппу, C₇-C₁₂арилоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкоксигруппу или C₄-C₁₂гетероарилалкоксигруппу, причем Н, галоген, цианогруппа и алкоксигруппа являются предпочтительными, и так, что когда R² представляет собой гидроксигруппу, тиол, алкоксигруппу; фторалкоксигруппу, арилоксигруппу или арилалкоксигруппу, n равно 3 или 4 и такая R² группа не является присоединенной к тому же атому углерода, что и Z группа или атом азота амида бензоксазина;

Y представляет собой или CR^3A=CR^3A, где каждый встречающийся R^3A независимо представляет собой Н, галоген, цианогруппу, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил, C₇-C₁₂арилоксиалкил, причем Н, цианогруппа, C₁-C₃алкил, C₁ фторалкил, C₇-C₁₀арилалкил и C₄-C₈гетероарилалкил являются предпочтительными, и Н, цианогруппа, C₁-C₃алкил, C₁ фторалкил являются наиболее предпочтительными;

каждый встречающийся R^3В независимо представляет собой Н, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₈алкоксиалкил или C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил, C₅-C₁₂арилоксигруппу, C₇-C₁₂арилоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкоксигруппу или C₄-C₁₂гетероарилалкоксигруппу, причем Н, цианогруппа, алкоксигруппа, C₁-C₃алкил и C₁ фторалкил являются предпочтительными;

каждый встречающийся R³⁰ независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил или C₁-C₃фторалкил;

Z представляет собой гетероатом такой, как О, NR⁷ или S;

каждый встречающийся R⁷ независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил или C₁-C₃фторалкил, C₇-C₁₂арилалкил или C₄-C₁₂гетероарилалкил, причем C₁-C₃алкил является предпочтительным; и

n равно 2, 3 или 4.

Среди соединений, определяемых вышеприведенной формулой, предпочтительными являются определенные дополнительные подклассы. Каждый встречающийся X, который может быть одинаковым или различным, предпочтительно представляет собой алкил, алкоксигруппу, алкеноксигруппу, алкиноксигруппу, алкоксиалкил, карбоксиалкил, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода, C₆-C₁₂арилоксиалкил (где алкильная часть арилоксиалкильной группы представляет собой C₁-C₃), диалкиламиногруппу, алкилтиогруппу и алкилацил, где алкильные группы в трех предшествующих группах содержит не более шести атомов углерода. Предпочтительным является, когда это соединение содержит одну или две Х группы. Там, где есть только одна Х группа, Х предпочтительно представляет собой R⁴OCH₂ или R⁴O, где R³ является таким, как определено ниже, и R⁴ представляет собой Н, C₁-C₆алкил или C₁-C₃фторалкил, и более предпочтительно R⁴ представляет собой C₁-C₃алкил или перфтор C₁-C₂алкил, причем R⁴=СН(СН₃)₂ или СF₃ являются наиболее предпочтительными. Когда соединение содержит Х группу, которая является галогеном, предпочтительным является, чтобы это соединение также содержало бы вторую Х группу, которая не является галогеном. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, это соединение содержит две соседние Х группы, которые вместе образуют конденсированное кольцо, как пояснено примером выше, причем метилендиоксигруппа и этилендиоксигруппа являются предпочтительными. В одном из вариантов реализации изобретения алкил представляет собой фторированный алкил.

Z предпочтительно представляет собой О или S и более предпочтительно представляет собой О.

В более специфическом варианте реализации настоящее изобретение включает в себя соединения, имеющие следующую структуру:

Формула II

где

Х¹ и Х² независимо выбраны из Н, NR

3

2

, -OR⁴ и -СН²OR⁴;

или

Х¹ и X², взятые вместе, представляют собой или –

или или

X¹ и X², взятые вместе, представляют собой -N=CR⁶CR⁶=N-;

или

X¹ и X², взятые вместе, представляют собой -N=СR³NR³-; или

Х¹ и X², взятые вместе, представляют собой =N-O-N= или =N-S-N=; или

X¹ и X², взятые вместе, представляют собой -O-CR³=N-;

Z представляет собой О, NR⁷ или S;

каждый встречающийся R¹ независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил или C₁-C₃фторалкил, причем Н и C₁-C₃алкил являются предпочтительными;

каждый встречающийся R² независимо представляет собой Н, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₃фторалкоксигруппу, тиол, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₆-C₁₂арил, C₃-C₁₂гетероарил, C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил, C₆-C₁₂арилоксигруппу, C₇-C₁₂арилоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкоксигруппу или C₄-C₁₂гетероарилалкоксигруппу, причем Н, галоген, цианогруппа и алкоксигруппа являются предпочтительными, и так, что когда R² представляет собой гидроксигруппу, тиол, алкоксигруппу, фторалкоксигруппу, арилоксигруппу или арилалкоксигруппу, n равно 3 или 4 и такая R² группа не присоединена к тому же атому углерода, что и Z группа атома азота амида бензоксазина;

каждые встречающиеся R³ и R⁷ независимо представляют собой Н, C₁-C₂алкил, C₁-C₃фторалкил, C₇-C₁₂арилалкил или C₄-C₁₂гетероарилалкил, причем C₁-C₃ является предпочтительным;

каждый встречающийся R⁴ независимо представляет собой Н, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил или C₇-C₁₂арилоксиалкил, причем Н, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил являются предпочтительными;

каждый встречающийся R⁵ независимо представляет собой Н, галоген, цианогруппу, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил или C₇-C₁₂арилоксиалкил, причем Н, цианогруппа, C₁-C₃алкил, C₁ фторалкил, C₇-C₁₀арилалкил и C₄-C₈гетероарилалкил являются предпочтительными, и Н, цианогруппа, C₁-C₆алкил, C₁ фторалкил являются наиболее предпочтительными;

каждый встречающийся R⁶ независимо представляет собой Н, цианогруппу, гидроксигруппу, C₁-C₆алкоксигруппу, C₁-C₆алкил, C₁-C₃фторалкил, C₂-C₆алкоксиалкил, или C₇-C₁₂арилалкил, C₄-C₁₂гетероарилалкил, C₆-C₁₂арилоксигруппу, C₇-C₁₂арилоксиалкил, C₇-C₁₂арилалкоксигруппу или C₄-C₁₂гетероарилалкоксигруппу, причем Н, цианогруппа, алкоксигруппа, C₁-C₃алкил, C₁ фторалкил являются предпочтительными; и n равно 2, 3 или 4.

Для каждой вышеупомянутой алкильной, арильной и гетероарильной группы со ссылкой на формулу II понимается, что один или более атомов углерода в таких группах может быть замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃алкила, C₁-C₃алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, аминогруппы, C₁-C₃алкиламиногруппы или C₁-C₆диалкиламиногруппы.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, X¹ и X², взятые вместе, представляют собой или и n равно 2 или 3. R¹ предпочтительно представляет собой Н, в каком случае n предпочтительно равно 2.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, Х¹ и X², взятые вместе, представляют собой -N=CR⁶CR⁶=N-, и n равно 2 или 3. Является предпочтительным, когда R⁶ группы независимо представляют собой Н или C₁-C₆алкил. Также R¹ предпочтительно представляет собой Н, в каком случае n предпочтительно равно 2. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения,

Х¹ и X², взятые вместе, представляют собой =N-O-N= или =N-S-N=, и n равно 2 или 3. Более предпочтительно, Х¹ и X², взятые вместе, представляют собой =NON=, и R¹ предпочтительно представляет собой Н, в каком случае n предпочтительно равно 2.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, имеющих следующую структуру:

Формула III

где, для целей этой структуры, X¹, X², R², Z и n являются такими же, как в формуле II, показанной выше.

Как использовано здесь, термины “алкил”, “алкенил” и “алкинил” относятся к насыщенным и ненасыщенным одновалентным радикалам в соответствии с их стандартными значениями, включая линейные, разветвленные и циклические группы, необязательно содержащие в кольце один или более гетероатомов, например кислород, серу и азот. Примеры циклических групп включают циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, пирролидил, пиперидил и морфолинил.

“Низший алкил”, “низший алкенил” и “низший алкинил” относится к таким группам, которые содержат от одного до шести атомов углерода. Примерами таких соединений являются метил, этил, изопропил, 2-бутил, циклопентил и подобные.

Термин “диалкиламино” заключает в себе такие группы, где две алкильные группы, соединенные вместе, образуют 5- и до 7-членное кольцо, включая атом азота амина в качестве одного из атомов кольца, например, пирролидил.

Под “галогеном” понимают фтор, хлор или бром и предпочтительно фтор. Термин “фтор”, который используется здесь, включает как одиночные, так и множественные замещения фтором, причем перфорированные C₁-С₃ группы являются предпочтительными.

Термины “арил” и “ароматическая карбоциклическая группа” обозначают ароматическое кольцо или конденсированную циклическую структуру атомов углерода с отсутствием гетороатомов в кольце(ах). Примерами являются фенил, нафтил, антрацил и фенантрацил. Предпочтительные примеры представляют собой фенил и нафтил, причем фенил является наиболее предпочтительным. Термины “гетероарил” и “ароматическая гетероциклическая группа”, как использовано здесь, обозначают ароматическое кольцо или конденсированную циклическую структуру атомов углерода с одним или более неуглеродными атомами в кольце такими, как кислород, азот и сера, или в одном или более из колец в конденсированных циклических структурах. Примеры представляют собой фурил, пиранил, тиенил, имидазил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, индолил, хинолил, изохинолил, хиноксалил и хинозолинил. Предпочтительные примеры представляют собой фурил, имидазил, пиранил, пирролил и пиридил.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать различными способами, используя обычные методы синтетической химии.

Таким образом, настоящее изобретение включает в себя метод синтеза соединения бензоксазина формулы I или II, показанной выше. В этом методе активируют соответствующим образом замещенную салициловую кислоту (т.е. содержащую желаемый заместитель Х в фенильном кольце), используя активирующий реагент для карбоксикислоты в присутствии соответствующего безводного растворителя такого, как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этилацетат и подобных. Примеры карбоксилактивирующих реагентов включают карбонилдиимидазол, хлориды неорганической кислоты, например фосген, и ангидриды карбоновых кислот, например ангидрид трифторуксусной кислоты. Активированная салициловая кислота затем взаимодействует с алкиламином, содержащим гетероатом, формулы где n равно 2, 3 или 4 и Z представляет собой гетероатом, например О, NHR⁷ или S, причем R и R являются такими, как определено выше, в условиях эффективных для образования аддукта амида, имеющего структуру формулы III выше. Например, в результате взаимодействия активированной салициловой кислоты с аминоспиртом получают соединение формулы III, где Z=O. Реакция с аминотиолом дает соединение с Z=S.

После удаления оставшихся реагирующих веществ, если это желательно (например, хроматографией на силикагеле), аддукт амида взаимодействует с триалкилортокарбоксилатом формулы RC(OR’)₃ в условиях эффективных для циклизации группы Z, атома азота амида и кислорода фенола через центральный атом углерода (отмеченный звездочкой) реагента RС*(ОR’)₃, приводя в результате к образованию соединения бензоксазина формулы I или II, показанных выше, где часть молекулы R¹ в формуле I или II происходит из R в реагенте RC(OR')₃. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора, например арил- или алкилсульфоновой кислоты (например, тозилата), трифторуксусной кислоты или муравьиной кислоты, в растворителе с низкой основностью таком, как хлороформ или дихлорметан, например. Бензоксазин можно очистить стандартными методами, например хроматографией на силикагеле, и можно дополнительно очистить перекристаллизацией. Предпочтительно, группа Z в бензоксазине представляет собой О или S и более предпочтительно представляет собой О.

Согласно другой реакционной схеме соединения по настоящему изобретению можно приготовить активированием карбоксигруппы соответствующим образом замещенной салициловой кислоты, как описано выше, после чего следует присоединение незамещенного или замещенного 2-оксазолина, 2-тиазолина или 2-имидазолина, чтобы привести к получению желаемого соединения в соответствии с формулой I или II.

Примеры получения соединений согласно настоящему изобретению предоставлены в примерах от 1 до 8 ниже.

Вышеописанные соединения могут вводиться в разнообразные рецептуры (например, капсулу, таблетку, капсулу пролонгированного действия, сироп, суппозиторий, впрыскиваемые формы и т.д.) для приема пациентом. Сходным образом, могут применяться различные режимы приема (например, оральный, защечный, ректальный, парентеральный, внутрибрюшинный и т.д.). Используемые дозы могут значительно варьироваться и могут быть легко определены квалифицированным специалистом. Предпочтительные рецептуры на основе этих соединений представляют собой препараты для орального применения, в частности капсулы или таблетки, каждая из которых содержит от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. В зависимости от эффективности соединения, типичная доза может составлять, например, одну 10 мг таблетку, принимаемую один раз в день, или одну капсулу, или таблетку пролонгированного действия в 100 мг, принимаемую один раз в день. Пролонгированный эффект может быть получен благодаря материалу капсулы, который растворяется при различных значениях рН благодаря капсулам, которые медленно освобождают препарат под осмотическим давлением, или благодаря любым другим известным способам контролируемого выделения. Субъекты, рассматриваемые для лечения соединениями по настоящему изобретению, включают людей, домашних животных, лабораторных животных и тому подобное.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для сокращения времени, необходимого для выполнения познавательного, двигательного, или перцепционного задания в альтернативном случае, соединения по настоящему изобретению в подходящих рецептурах можно применять для увеличения времени, в течение которого сохраняются познавательные, двигательные или перцепционные навыки. В качестве другой альтернативы, соединения по настоящему изобретению в подходящих рецептурах можно использовать для уменьшения количества и/или серьезности ошибок, допускаемых при воспроизведении познавательной, двигательной или перцепционной задачи. Такое лечение может оказаться особенно благоприятным для индивидуумов, которые пострадали от травмы или заболевания нервной системы или которые перенесли заболевание нервной системы, особенно травму или болезнь, которые воздействуют на количество АМРА рецепторов в нервной системе. Соединения по настоящему изобретению вводят индивидуумам, подвергшимся воздействию, и затем индивидууму ставится познавательная, двигательная или перцепционная задача. Деятельность индивидуума заметно улучшается в результате приема соединения по настоящему изобретению.

Метаболически стабильные, положительные модуляторы АМРА рецепторов, которые активны в ЦНС, имеют множество потенциальных применений у людей. Например, увеличение эффективности возбудительных синапсов может компенсировать потери синапсов или рецепторов, связанные со старением или болезнью головного мозга (например, Альцгеймера). Усиление АМРА рецепторов может вызвать более быструю обработку мультисинаптическими цепями, обнаруживаемыми в высших областях головного мозга, и, таким образом, давать усиление сенсорно-двигательной и интеллектуальной деятельности. В качестве другого примера благодаря тому, что увеличение реакций, посредником для которых являются АМРА рецепторы, содействует синаптическим изменениям типа, которые, как полагают, кодируют память, соединения по настоящему изобретению можно использовать как усилители памяти.

Дополнительные примеры использования соединений по настоящему изобретению включают восстановление биохимического и синаптического баланса между сетчатыми структурами головного мозга, в которых имеется дисбаланс из-за уменьшенных импульсов АМРА рецепторов. Такое терапевтическое использование включает, но не ограничивается, лечение психиатрических и неврологических расстройств, таких как шизофрения, поведения, имеющего форму шизофрении, другие психозы и клиническую депрессию.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению, в соответствующих рецептурах, могут применяться для уменьшения количества времени, необходимого для усвоения познавательной, двигательной или перцепционной задачи. И наоборот, соединения по настоящему изобретению могут применяться для увеличения времени, в течение которого познавательные, двигательные или перцепционные навыки сохраняются. В качестве другой альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно применять для уменьшения количества и/или серьезности ошибок, совершаемых при воспроизведении познавательной, двигательной или перцепционной задачи. Такое лечение может оказаться особенно благоприятным для индивидуумов, которые страдают от травмы или болезни нервной системы, или для тех, кто перенес болезнь нервной системы, особенно травму или болезнь, которые воздействуют на количество АМРА рецепторов в нервной системе.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать как инструмент для изучения биофизических и биохимических свойств АМРА рецептора и последствий селективного увеличения передачи возбуждения на работу нейронных цепей. Поскольку соединения по настоящему изобретению достигают центральных синапсов, они пригодны для тестирования поведенческих эффектов усиления импульсов АМРА рецепторов.

Исследования, демонстрирующие способность соединений по настоящему изобретению усиливать функции АМРА рецепторов, таким образом усиливая познавательную активность, даны в примере 9. В первом исследовании, соединения, приготовленные как изложено в примерах от 1 до 8, были испытаны на их способность увеличивать реакции возбуждения (область EPSPs) в ткани гиппокампа крысы. Срезы ткани гиппокампа подвергли перфузии искусственной спинномозговой жидкостью, содержащей увеличивающиеся концентрации испытываемого соединения при 15-30 минутных интервалах отделенных перфузией ACSF без тестируемого соединения, и определили процент увеличения амплитуды EPSP и полуширину до и после перфузии соединения.

Со ссылкой к таблице 1 можно видеть, что соединения по настоящему изобретению показывают значительные EPSP эффекты, находящиеся в диапазоне от примерно 8% до примерно 35%, основываясь на концентрациях соединения, находящихся в диапазоне от примерно 5 мкМ до примерно 100 мкМ. Например, соединение 1, где Z представляет собой О, R представляет собой СН, R⁰ представляет собой CH₂, R² представляет собой Н и n равно 2, дает увеличение в EPSP реакции, равное 34%, когда подвергают перфузии при концентрации 30 мкМ. Примерно такая же активность наблюдается для соединения 4, где Z представляет собой серу, показывая, что замещение кислорода серой в этом положении обеспечивает активность, сходную с активностью кислородсодержащего соединения. Со ссылкой к соединениям 1 и 2, расширение кольца, находящегося с левой стороны до шести атомов кольца, когда R⁰ представляет собой СН₂СН₂ приводит к увеличенной активности, о чем свидетельствует 35% увеличение в EPSP, производимом концентрацией соединения 5 мкМ, делая это предпочтительным замещением. Хорошие результаты также получаются с соединением 3, имеющим более объемную gem-диметилметильную группу в положении R⁰, которое дает 33% рост в EPSP при концентрации 30 мкМ. Это показывает, что на этом участке могут быть сделаны другие замещения при сохранении сильной биологической активности. Замещение на группы СН₂-СН(СН₃) и СН(СН₃)СН₂ в кольце с правой стороны, относительно соединения 1, дает более низкую реакцию EPSP при концентрациях соединения, равных 30 мкМ, показывая посредством этой пробы, что такие заместители являются менее предпочтительными. В частности, оказывается, что присутствие метилзамещенной метиленовой группы в альфа-положении к атому азота амидной группы (соединение 6) понижает активность в сравнении с тем случаем, когда метилзамещенная метиленовая группа находится в альфа-положении к кислороду кольца (Z) (соединения 5.1 и 5.2). Замещение пропиленовой цепью в положение (соединение 7) дает отчасти лучшую активность, по сравнению с соединениями 5.1, 5.2 и 6, хотя не такую большую, как для соединения 1 (этилен). Таким образом, соединения, где n=2, представляют предпочтительный вариант изобретения. Соединение 8 (R=ССН₃) показывает более низкую, но все еще значительную EPSP активность, с наблюдаемым увеличением EPSP в 8% при концентрации 100 мкМ, показывая, что более объемные заместители в этом положении могут показывать более низкую активность.

Также включенными в таблицу 1 являются данные, собранные для соединений с открытым циклом в соответствии с формулой III, приведенной выше, которые были приготовлены, как описано в примере 1 (соединение li). Увеличенная EPSP реакция, наблюдаемая для этих соединений, показывает, что замыкание кольца не является существенным для активности.

Заявители с удивлением обнаружили, что соединения по настоящему изобретению, которые содержат гетероатом в положении Z, показывают значительно более высокую активность, чем соответствующие соединения, которые содержат СН₂ в этом положении. В этом отношении, можно заметить, что соединения 1, 2 и 7 показывают EPSP-увеличивающую активность, приблизительно от 3- до 10-раз более мощную, чем содержащие метиленовую группу аналоги 1с, 2с и 7с. Эти результаты показывают, что присутствие гетероатома в положении Z является фактором, вносящим вклад в высокую активность настоящих соединений.

Способность соединения увеличивать EPSP ответ(реакцию) позволяет предположить возможность улучшать память в задаче с 8-лучевым радиальном лабиринтом. Последняя колонка таблицы 1 перечисляет пороговые дозы соединений, которые эффективны для значительного улучшения памяти у крыс, испытываемых в примере обучения, использующем 8-лучевой радиальный лабиринт, как описано у Staubli et al., PNAS 91: 1158-1162 (1994).

Соединения по настоящему изобретению дают изменяющуюся от дозы реакцию в этом поведенческом тесте, как иллюстрировано на фигуре 1 для соединения 1. Левая половина фигуры показывает среднее число правильных выборов перед тем, как произошла первая ошибка в фазе задержки задачи при трех различных дозировках (0,03, 0,1 и 0,5 мг/кг). Правая полоса каждой пары представляет результат для тех же животных, которым водили один растворитель, в альтернативные тестированию дни. Правая половинка фигуры показывает среднее число наблюдаемых общих ошибок, которые следовали после введения данной дозы соединения (левые полосы каждой пары данных) по сравнению с одним растворителем (правая полоса каждой пары данных). Как можно видеть, введение соединения 1 при дозах 0,03, 0,1 и 0,5 мг/кг последовательно дает значительное, зависящее от дозы увеличение в среднем числе правильных выборов до первой ошибки относительно соответствующих контролей так же, как значительное зависящее от дозы уменьшение среднего общего числа ошибок.

Другие данные, полученные с использованием теста памяти, показаны в крайней правой колонке таблицы 1. Как можно видеть, соединения по настоящему изобретению показывают высокую активность исследуемого этим методом, причем соединения 1 и 2 показывают минимальные эффективные дозы (МЭД), равные 50 и 10 мкг/кг соответственно. Также можно видеть, что соединения по настоящему изобретению показывают значительно более высокие активности усиления памяти (10-20-раз больше), чем аналоги, содержащие метиленовую группу вместо кислорода в положении Z (сравнивая соединения 1 и 2 с 1с и 2с), подтверждая EPSP результаты.

Соединения формул I и II являются хиральными в силу хиральности атома углерода, связывающего О, N и Z функциональные группы вместе, и несущего заместитель R¹. Вследствие их различных стереоизомерных конфигураций биологическая активность энантиомеров будет различной. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения заявителями было обнаружено, что хиральные соединения формул I и II, которые обычно синтезируются в рацемической форме, можно разделить на их составные энантиомеры, которые фактически имеют различную биологическую активность.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу разделения стереоизомеров хиральных формулы I и II, основанному на их различном удержании на стационарном хиральном носителе. В этом способе рацемическую или диастереоизомерную смесь растворяют в соответствующем растворителе с низкой элюирующей силой, который будет различаться в зависимости от растворяемого вещества и стационарной фазы может меняться и который может быть определен квалифицированным специалистом, и наносят на подходящую колонку, заполненную соответствующей хиральной стационарной фазой. Индивидуальные изомеры затем вымывают из колонки растворителем, подходящим для того, чтобы вызвать различное элюирование изомеров. Элюированные изомеры можно вновь нанести на ту же или другую колонку для того, чтобы дополнительно увеличить степень разделения, если оно не достаточное, или можно нанести на стационарный носитель, содержащийся в аппарате повышенной эффективности с подвижным слоем. Обр