Лиганды меланокортиновых рецепторов

Лиганды меланокортиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым лигандам меланокортиновых (MC) рецепторов. Эти лиганды предпочтительно демонстрируют селективность по отношению к рецепторам MC-4 и/или MC-3 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами (в частности, рецептором MC-1).

Предшествующий уровень техники

Меланокортиновые пептиды (меланокортины) являются природными пептидными гормонами животных и человека, которые связываются с рецепторами MC и стимулируют их. Примерами меланокортинов являются α -MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), β -MSH, γ -MSH, ACTH (адренокортикотропный гормон) и их пептидные фрагменты. MSH, главным образом, известен благодаря своей способности регулировать периферическую пигментацию (Eberle 1988), тогда как ACTH известен как индуцирующий стероидонеогенез (Simpson and Waterman, 1988). Кроме того, меланокортиновые пептиды являются посредниками ряда других физиологических действий. Сообщается, что они воздействуют на мотивацию, обучение, память, поведение, воспаление, температуру тела, ощущение боли, кровяное давление, частоту сердечных сокращений, сосудистый тонус, натрийурез, кровоснабжение мозга, рост и регенерацию нервов, развитие плаценты, синтез и высвобождение альдостерона, высвобождение тироксина, сперматогенез, овариальную массу, секрецию пролактина и FSH (фолликулостимулирующий гормон), маточное кровотечение у женщин,

выделение секрета сальных желез и феромона, половую активность, эрекцию полового члена, уровни глюкозы в крови, внутриматочное развитие плода; поведение, связанное с регуляцией аппетита, а также другие физиологические проявления, связанные с родами.

Пептидные последовательности ACTH и различных MSH имеют общий тетрапептидный скелет His-Phe-Arg-Trp. Все данные пептиды получаются в результате протеолитического процессинга пропептида преопиомеланокортина (POMC). За последние несколько лет было идентифицировано пять различных подтипов меланокортинового рецептора. Такие рецепторы MC относятся к классу 7 трансмембранных рецепторов, связанных с доменом G-белка. Пять рецепторов MC, называемые MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 и MC-5, все связываются стимулирующим образом в отношении cAMP. Из указанных выше рецепторов, рецептор MC-2 представляет рецептор ACTH, тогда как другие представляют подтипы рецепторов MSH. Рецептор MC-1 присутствует на меланоцитах и меланоме. Рецептор MC-2 присутствует преимущественно в надпочечнике. мРНК (mRNA) для рецептора MC-3 обнаружена в головном мозге, а также в плацентарной и кишечной тканях (Gantz et al. 1993a, Desarnaud et al. 1994, Roselli Rehfuss et al. 1993). Рецептор MC-4 первоначально был обнаружен в головном мозге (Gantz et al. 1993b; Mountjoy et al 1994). Рецептор MC-5 экспрессируется в головном мозге, а также в отдельных периферических тканях (Chhajlani et al 1993; Gantz et al 1994; Griffon et al 1994; Labbu et al. 1994; Barrett et al. 1994; Fathi et al. 1995). Более современные данные, полученные от людей, указывают на то, что все клонированные MC-рецепторы имеют более широкое

распределение в тканях (Chhajlani, 1996), чем считали первоначально.

Как обсуждалось выше, представители семейства меланокортиновых рецепторов могут быть дифференцированы, исходя из их распределения в тканях. Рецепторы MC-4, так же как и рецепторы MC-3, были обнаружены в гипоталамусе, области головного мозга, которая, как полагают, вовлечена в модуляцию пищевого поведения. Было показано, что соединения, демонстрирующие селективность в отношении рецепторов MC-4/MC-3, изменяют отношение к потребности приема пищи после интрацеребровентрикулярной и периферической инъекции у грызунов. В частности, было показано, что агонисты регулируют питание в направлении снижения аппетита, в то время как антагонисты, как было показано, регулируют питание в направлении повышения аппетита. См., Fan, W. et al., “Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome”, Nature, 385(6612), pp. 165-8 (Jan. 9,1997).

Роль подтипа рецептора MC-4 в регулировании потребности приема пищи и регуляции массы тела была отчетливо подтверждена на млекопитающих. См., например, Huszer, D. et al., “Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Obesity in Mice”, Cell, Vol. 88, pp. 131-141 (1997); Klebig, M.L. et al., “Ectopic Expression of the Agouti Gene in Transgenic Mice Causes Obesity, Features of Type II Diabetes, and Yellow Fur”, Proc. Natl Acad Sci., Vol. 92, pp. 4728-32 (1995); Karbon, W. et al., “Expression and Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti”, Abstract from the Nineteenth Annual Winter Neuropeptide

Conference (1998); Fan, W. et al., “Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome”, Nature, Vol. 385, pp. 165-168 (1997); Seely, R.J., “Melanocortin Receptors in Leptin Effects”, Nature, Vol. 390, p. 349 (1997); Comuzzie, A.G., “A Major Quantitative Trait Locus Determining Serum Leptin Levels and Fat Mass is Located on Human Chromosome 2”, Nat. Gen., Vol. 15, pp. 273-276 (1997); Chagnon, Y.C. et al., “Linkage and Association Studies Between the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in the Quebec Family Study”, Mol. Med., Vol. 3(10), pp. 663-673 (1997); Lee, F. and Huszar, D, “Screening Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body Weight”, World Patent Publication WO 97/47316 (1997); and Shutter, J.R. et al., “Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti, is Up-Regulated in Obese and Diabetic Mutant Mice”, Gen. & Dev. Vol. 11, pp. 593-602 (1997). Стимуляция рецептора MC-4 его эндогенным лигандом, α MSH, продуцирует сигнал насыщения и может быть посредником в снижении сигнала насыщения, регулируемого лептином. Полагают, что, обеспечивая сильнодействующие агонисты рецептора MC-4, можно подавить аппетит и достичь полезных результатов в потере массы тела.

Недавно была определена роль подтипа рецептора MC-3 в регулировании массы тела и распределении энергии. См., например, Chen, A.S. et al., “Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass”, Nature Genetics, Vol. 26, pp. 97-102 (2000); Butler, A.A. et al., “A Unique Metabolic Syndrome Causes Obesity in the

Melanocortin-3 Receptor -Deficient Mouse”, Endocrinology, Vol 141, pp 3518-3521 (2000). Полагают, что агонисты рецептора MC-3 могут модулировать распределение энергии и могут обеспечить полезные результаты в потере массы тела.

Указанные выше исследования подразумевают не-дублирующую роль рецептора MC-3, в сравнении с рецептором MC-4, в энергетическом гомеостазе. Поэтому соединения, которые стимулируют как рецепторы MC-3, так и рецепторы MC-4, могут оказывать более сильное воздействие на потерю массы тела по сравнению с соединениями, которые являются селективными в отношении либо подтипа рецептора MC-3, либо подтипа рецептора MC-4.

Заявителями был обнаружен класс соединений, которые неожиданно имели высокое сродство в отношении подтипов рецептора MC-4 и/или MC-3, и которые обычно селективны именно к этим подтипам MC рецепторов относительно других подтипов меланокортиновых рецепторов, в частности, подтипу MC-1. В соответствии с этим целью настоящего изобретения является разработка соединений, которые имеют сродство к подтипам рецепторов MC-4 и/или MC-3. Другой целью изобретения является способ введения указанных выше соединений животным или человеку. Последующие цели изобретения будут очевидны из следующего ниже раскрытия сущности изобретения.

Сущность изобретения

Изобретение относится к классу соединений, которые являются лигандами для рецепторов MC-4 и/или подтипа MC-3. В частности, изобретение относится к соединению, имеющему структуру,

соответствующую формуле (I):

где:

(A) X выбран из водорода, фтора, арилокси, ацилокси, OR¹, SR¹, -NR¹R^1’ и –CHR¹R^1’, где R¹ и R^1’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и ацила;

(B) (1) каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена и гетероалкила; или

(2)(a) два соседних заместителя R², или соседние заместители R² и R³, могут соединяться с образованием (3-8)-членного карбоциклического или гетероциклического кольца; или

(b) R², связанный с атомом углерода, который связан с X и Z¹, и заместитель R⁵ могут необязательно соединяться, образуя карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое конденсировано с фенильным кольцом J; или;

(c) R², связанный с атомом углерода, который связан с кольцом Ar, может соединяться с R⁷ с образованием кольца, конденсированного с кольцом Ar; или

(d) R², связанный с атомом углерода, который связан с Z² и Z³, может необязательно соединяться с R⁸, образуя карбоциклическое или гетероциклическое

кольцо; или

(e) R², связанный с атомом углерода, который связан с Z³ и D, может необязательно соединяться с R¹⁰, образуя карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;

(C) каждый из Z¹, Z² и Z³ независимо выбран из -OC(R³)(R^3a)-; -C(R³)(R^3a)O-; -S(O)_aC(R³)(R^3a)-, где a равно 0, 1 или 2; -C(R³)(R^3a)S(O)_b-, где b равно 0, 1 или 2; -N(R^3e)C(R³)(R^3a)-; -C(R³)(R^3a)N(R^3e)-; -C(O)N(R^3d)-; -N(R^3d)C(O)-; -C(O)C(R³)(R^3a)-; -C(R³)(R^3a)C(О)-; -C(R³)(R^3a)C(R^3b)(R^3c)-; -C(R³)=C(R^3a)-; -С≡ C-; -SO₂N(R^3d)-; -N(R^3d)SO₂-; -C(R³)(R^3a)P(=O)(OR^3f)-; -P(=O)(OR^3f)C(R³)(R^3a)-; -N(R^3d)P(=O)(OR^3f)-; -P(=O)(ОR^3f)N(R^3d)-; -P(=О)(OR^3f)О-; -O-P(=O)(OR^3f)-; циклоалкила, имеющего от 3 до 8 кольцевых атомов, и гетероциклоалкила, имеющего от 4 до 8 кольцевых атомов; где

(1) каждый из R³, R^3a, R^3b и R^3с, когда присутствует, независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, ацилокси, тиола, алкилтио, ацилтио, арилтио, амино, алкиламино, ациламино и алкила;

(2) R^3d, когда присутствует, выбран из водорода, алкила и арила;

(3) R^3e, когда присутствует, выбран из водорода, алкила, арила и ацила; и

(4) R^3f, когда присутствует, выбран из водорода и алкила;

(D) p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где

(1) когда p больше, чем 0, каждый R⁴ и R^4’ независимо выбран из водорода, алкила, арила, галогена, гидрокси, алкокси, амино и

ациламино;

(2) когда p больше, чем 1, два заместителя R⁴, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут соединяться, образуя гетероциклоалкильное, циклоалкильное или арильное кольцо; и

(3) когда p больше, чем 1, заместители R⁴ при двух смежных углеродных атомах могут быть оба равны нулю, так что образуется двойная связь между двумя смежными атомами углерода, или как заместители R⁴, так и заместители R^4’ при двух смежных атомах углерода все равны нулю, так что образуется тройная связь между двумя смежными углеродными атомами;

(E) R⁵ представляет 5 заместителей (т.е. положения 2-6) в фенильном кольце J, где каждый R⁵ независимо выбран из водорода, гидрокси, галогена, тиола, -OR¹², -SR¹², -SO₂N(R^1Z)(R^12’), -N(R¹²)(R^12’), алкила, ацила, алкена, алкина, циано, нитро, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; где каждый R¹² и R^12’ независимо выбран из водорода, алкила, ацила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или два заместителя R⁵ могут необязательно соединяться, образуя карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое конденсировано с фенильным кольцом J;

(F) q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где

(1) когда q больше, чем 0, каждый R⁶ и R^6’ независимо выбран из водорода, алкила, арила, галогена, гидрокси, алкокси, амино и ациламино;

(2) когда q больше, чем 1, два заместителя R⁶, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут соединяться с

образованием гетероциклоалкильного, циклоалкильного или арильного кольца; и

(3) когда q больше, чем 1, заместители R⁶ при двух смежных атомах углерода могут быть равны нулю, так что образуется двойная связь между двумя смежными атомами углерода, или оба заместители R⁶ и R^6’ при двух смежных атомах углерода могут быть все равны нулю, так что образуется тройная связь между двумя смежными атомами углерода;

(G) Ar представляет арильное или гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, тиофена, фурана, оксазола, тиазола, пиррола и пиридина;

(H) R⁷ обозначает все заместители в кольце Ar, где каждый R⁷ выбран из водорода, галогена, -NR¹³R^13’, алкила, ацила, алкена, алкина, циано, нитро, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; где каждый R¹³ и R^13’ независимо выбран из водорода, алкила, ацила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или два заместителя R⁷ могут необязательно соединяться с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом Ar;

(I) r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; где

(1) каждый R⁸ и R^8’ независимо выбран из водорода, алкила, галогена, гидрокси, алкокси и амино;

(2) когда r больше, чем 1, два заместителя R⁸, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут соединяться, образуя гетероциклоалкильное, циклоалкильное или арильное кольцо; и

(3) когда r больше, чем 1, заместители R⁸ при двух смежных

атомах углерода могут быть равны нулю, так что образуется двойная связь между двумя смежными атомами углерода, или как оба заместители R⁸, так и оба заместители R^8’ при двух смежных атомах углерода могут быть все равны нулю, так что образуется тройная связь между двумя смежными атомами углерода;

(J) B выбран из -N(R¹⁴)C(=NR¹⁵, =O или =S)NR¹⁶R¹⁷, -NR²⁰R²¹, циано (-CN), гетероарильного кольца, например, тиофена, алкил- или диалкиламина, гетероарильного кольца, содержащего, по крайней мере, один атом азота в кольце, и гетероциклоалкильного кольца, содержащего, по крайней мере, один атом азота в кольце, где R¹⁴, R¹⁵ R¹⁶, R¹⁷, R²⁰ и R²¹ независимо выбраны из водорода, алкила, алкена и алкина; где, кроме того, комбинация из двух или более R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ может необязательно объединяться с атомами, с которыми они связаны, с образованием моноциклического или бициклического кольца; предпочтительными являются -N(R¹⁴)C(=NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷, циано, N(R¹⁴)C(=O)NR¹⁶R¹⁷, гетероарильное кольцо, содержащее, по крайней мере, один атом азота в кольце, и гетероциклоалкильное кольцо, содержащее, по крайней мере, один атом азота в кольце. Более предпочтительными являются -N(R¹⁴)C(=NR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷, N(R¹⁴)C(=O)NR¹⁶R¹⁷, циано и триазол и имидазол;

(K) s равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где

(1) когда s больше, чем 0, каждый R⁹ и R^9’ независимо выбран из водорода, алкила, арила, галогена, гидрокси, алкокси, амино и ациламино;

(2) когда s больше, чем 1, два заместителя R⁹, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут соединяться,

образуя гетероциклоалкильное, циклоалкильное или арильное кольцо; и

(3) когда s больше, чем 1, заместители R⁹ при двух смежных атомах углерода могут быть равны нулю, так что образуется двойная связь между двумя смежными атомами углерода, или как оба заместители R⁹, так и оба заместители R^9’ при двух смежных атомах углерода могут быть все равны нулю, так что образуется тройная связь между двумя смежными атомами углерода;

(L) R¹⁰ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного бициклического арильного кольца и необязательно замещенного бициклического гетероарильного кольца; и

(M) D независимо выбран из водорода, фтора, гидрокси, тиола, ацилтио, алкокси, арилокси, алкилтио, ацилокси, циано, амино, ациламино, -C(O)R¹¹ и -C(S)R¹¹; где R¹¹ выбран из группы, состоящей из гидрокси; алкокси; амино; алкиламино; -NHOR¹⁸, где R¹⁸ выбран из водорода и алкила; -N(R¹⁹)CH₂C(O)NH₂, где R¹⁹ представляет алкил; -NHCH₂CH₂OH; -N(CH₃)CH₂CH₂OH; и -NHNHC(=Y)NH₂, где Y выбран из О, S и NH; и

(N) где, если, по крайней мере, один из Z¹, Z² или Z³ является иным, чем -C(O)N(R^3d)- или -N(R^3d)C(O)-, тогда X и D могут необязательно соединяться вместе через связующую группу (линкер), L, которая содержит все ковалентные связи или ковалентные связи и ионную связь, так, чтобы образовать циклический аналог пептида;

или его оптическому изомеру, диастереомеру или энантиомеру; его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или его биогидролизуемому сложному эфиру, амиду или имиду.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, и к способам лечения расстройств, опосредованных рецептором MC-3 или MC-4, путем введения указанных соединений.

Подробное описание изобретения

I.Определения:

“Аминокислота” относится к аланину (Ala; A), аргинину (Arg; R), аспарагину (Asn; N), аспарагиновой кислоте (Asp; D), цистеину (Cys; C), глутаминовой кислоте (Glu; Q), глутамину (Gln; E), глицину (Gly; G), гистидину (His; H), изолейцину (Ile; I), лейцину (Leu; L), лизину (Lys; K), метионину (Met; M), фенилаланину (Phe; F), пролину (Pro; P), серину (Ser; S), треонину (Thr; T), триптофану (Trp; W), тирозину (Tyr; Y) и валину (Val; V). Общие 3-буквенные и 1-буквенные аббревиатуры указаны в скобках. Ниже перечислены используемые в данном описании модифицированные аминокислоты (3-буквенная аббревиатура для каждой заместители указана в скобках): п-бензоилфенилаланин (Bpa); β -(1-нафтил)аланин (1-Nal); β -(2-нафтил)аланин (2-Nal); β -циклогексилаланин (Cha), 3,4-дихлорфенилаланин (3,4-Dcp); 4-фторфенилаланин (4-Fpa); 4-нитрофенилаланин (4-Npa); 2-тиенилаланин (Tha); 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (Tic); 3-бензотиенилаланин (3-Bal); 4-цианофенилаланин (4-Ypa); 4-иодфенилаланин (4-Ipa); 4-бромфенилаланин (4-Rpa); 4,4’-бифенилаланин (Bip); орнитин (Orn); саркозин (Sar); пентафторфенилаланин (Pfp) и β ,β -дифенилаланин (Dip). Что касается заместителей, представленных в структурных формулах (I) и (А), то заместители, указанные в них с использованием

однобуквенного обозначения, являются такими, как они определены, и не относятся к однобуквенным аминокислотам, соответствующим тем же буквенным обозначениям.

Символ “D”, предшествующий указанным выше трехбуквенным аббревиатурам, например, как в “D-Nal” или “D-Phe”, обозначает D-форму аминокислоты. Символ “L”, предшествующий трехбуквенной аббревиатуре аминокислоты, обозначает природную L-форму аминокислоты. В настоящем описании, если не оговорено особо, отсутствие “D” или “L” обозначения указывает на то, что аббревиатура относится как к D-, так и к L-формам. Когда используют обычную однобуквенную аббревиатуру, обозначение заглавной буквой относится к L-форме и обозначение маленькой (строчной) буквой относится к D-форме, если не оговорено иначе.

“Ac” относится к ацетилу (т.е. CH₃C(=O)-).

“Ациламино” относится к R-C(=O)N-.

“Ацилокси” относится к R-C(=O)O-.

“Ацилтио” относится к R-C(=O)S-.

“Алкокси” представляет собой кислородсодержащий заместитель имеющий углеводородную цепь, где углеводородная цепь представляет алкил или алкен (т.е., -O-алкил или -O-алкен). Предпочтительные алкоксигруппы включают (например) метокси (MeO), этокси, пропокси и аллилокси.

“Алкил” представляет собой насыщенную углеводородную цепь, имеющую 1-15 углеродных атомов, предпочтительно 1-10, более предпочтительно 1-4 углеродных атома. “Алкен” представляет углеводородную цепь, имеющую, по крайней мере, одну (предпочтительно только одну) углерод-углеродную двойную связь и

имеющую 2-15 углеродных атомов, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 углеродных атома. “Алкин” представляет углеводородную цепь, имеющую, по крайней мере, одну (предпочтительно только одну) углерод-углеродную тройную связь и имеющую 2-15 углеродных атомов, предпочтительно 2-10, более предпочтительно 2-4 углеродных атома. Алкильные, алкеновые и алкиновые цепи (объединенные общим названием “углеводородные цепи”) могут быть прямыми или разветвленными и могут быть незамещенными или замещенными. Предпочтительные разветвленные алкильные, алкеновые и алкиновые цепи имеют одно или два разветвления, предпочтительно одно разветвление. Предпочтительными цепями являются алкильные. Алкильные, алкеновые и алкиновые углеводородные цепи, каждая, могут быть незамещенными или замещены от 1 до 4 заместителями; в случае замещения, предпочтительными цепями являются моно-, ди- или тризамещенные. Алкильные, алкеновые и алкиновые углеводородные цепи, каждая, могут быть замещены галогеном, гидрокси, арилокси (например, фенокси), гетероарилокси, ацилокси (например, ацетокси), карбокси, арилом (например, фенилом), гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, спироциклом, амино, амидо, ациламино, кето, тиокето, циано или любой их комбинацией. Предпочтительные углеводородные группы включают метил (Ме), этил, пропил, изопропил, бутил, винил, аллил и бутенил.

Кроме того, указанный в данном описании “низший” алкил, алкен или алкин (например, “низший алкил”) представляет цепь, состоящую из 1-6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов в случае алкила и 2-6, предпочтительно 2-4, углеродных атома в

случае алкена и алкина.

“Алкилтио” представляет собой серусодержащий заместитель, имеющий углеводородную цепь, где углеводородная цепь представляет алкил или алкен (т.е. -S-алкил или -S-алкен). Предпочтительные алкилтиогруппы включают (например) метилтио (MeS) и этилтио.

“Арил” представляет собой ароматическое углеводородное кольцо. Арильные кольца являются моноциклическими или конденсированными бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические арильные кольца содержат 6 углеродных атомов в кольце. Моноциклические арильные кольца также называют фенильными кольцами. Бициклические арильные кольца содержат от около 8 до около 17 углеродных атомов, предпочтительно от около 9 до около 12 углеродных атомов в кольце. Бициклические арильные кольца включают кольцевые системы, где одно кольцо представляет арил, а другое кольцо представляет арил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические арильные кольца включают 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Арильные кольца могут быть незамещенными или замещенными от 1 до 4 заместителями в кольце. Арил может быть замещен галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, арилокси, гетероарилокси или их любой комбинацией. Предпочтительные арильные кольца включают нафтил, толил, ксилил и фенил. Наиболее предпочтительным арильным кольцевым радикалом является фенил.

“Арилокси” представляет собой кислородсодержащий арильный

заместитель (т.е. -O-арил). Предпочтительные арилоксигруппы включают (например) фенокси, нафтилокси, метоксифенокси и метилендиоксифенокси.

Используемый в данном описании термин “основные аминокислоты” относится к His, Lys и Arg.

“Bс” относится к бутаноилу (т.е. CH₃CH₂CH₂C(=O)-).

“Циклоалкил” представляет собой насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо. Циклоалкильные кольца являются неароматическими кольцами. Циклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, спиро или соединенными мостиковой связью бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические циклоалкильные кольца содержат от около 3 до около 9 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 7 углеродных атомов в кольце. Бициклические циклоалкильные кольца содержат от 7 до 17 углеродных атомов, предпочтительно от около 7 до около 12 углеродных атомов в кольце. Предпочтительные бициклические циклоалкильные кольца включают 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Циклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещенными от 1 до 4 заместителями в кольце. Циклоалкил может быть замещен галогеном, циано, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, кето, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, арилокси, гетероарилокси или их любой комбинацией. Предпочтительные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Термин “конденсированный” относится к циклическим фрагментам, имеющим, по крайней мере, два общих кольцевых атома,

причем предпочтительное число конденсированных циклов равно трем.

“Галоген” представляет (F), хлор (Cl), бром (Br) или иод (I).

“Гетероатом” представляет атом азотa, серы или кислорода, с которым в соответствии с валентностью гетероатома могут быть связаны одна или несколько частей; в случае азота, один атом кислорода может быть необязательно связан с ним ковалентной координационной связью, такой как образующая N-оксид. Группы, содержащие больше, чем один гетероатом, могут содержать различные гетероатомы.

“Гетероалкил” представляет насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую углерод и, по крайней мере, один гетероатом, где нет расположенных рядом двух гетероатомов. Гетероалкильные цепи содержат от 2 до около 15 членов-атомов (углерод и гетероатомы) в цепи, предпочтительно от 2 до около 10, более предпочтительно от 2 до около 5. Например, алкокси (т.е. -О-алкил или -О-гетероалкил) радикалы включены в гетероалкил. Гетероалкильные цепи могут быть прямыми или разветвленными. Предпочтительные разветвленные гетероалкилы имеют одно или два разветвления, предпочтительно одно разветвление. Предпочтительные гетероалкилы являются насыщенными. Ненасыщенные гетероалкилы имеют одну или более двойных связей (также называемые как “гетероалкенил”) и/или одну или более тройных связей (также называемые как “гетероалкинил”). Предпочтительные ненасыщенные гетероалкилы имеют одну или две двойных связей или одну тройную связь, более предпочтительно одну двойную связь.

Гетероалкильные цепи могут быть незамещенными или замещены от 1 до 4 заместителями. Предпочтительные замещенные гетероалкилы являются моно-, ди- или тризамещенными. Гетероалкил может быть замещен низшим алкилом, галогеном, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, ацилокси, карбокси, моноциклическим арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, спироциклом, амино, ациламино, амидо, кето, тиокето, циано или их любой комбинацией.

“Гетероциклоалкил” представляет собой насыщенное или ненасыщенное, неароматическое кольцо, содержащее углерод и от 1 до около 4 (предпочтительно 1-3) гетероатомов в кольце, где в кольце нет расположенных рядом двух гетероатомов и нет углерода, который, имея связанный с ним гетероатом, имел бы также связанный с ним гидроксильный, амино или тиольный радикал. Гетероциклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, соединенными мостиковой связью или спиро бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат от около 4 до около 9 членов-атомов (углерод и гетероатомы), предпочтительно от 5 до 7 членов-атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат от около 7 до около 17 атомов, предпочтительно от 7 до 12 атомов. Бициклические гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированными, спиро или соединенными мостиковой связью кольцевыми системами. Предпочтительные бициклические гетероциклоалкильные кольца включают 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть незамещенными или

замещены от 1 до 4 заместителями в кольце. Гетероциклоалкил может быть замещен галогеном, циано, гидрокси, карбокси, кето, тиокето, амино, ациламино, ацилом, амидо, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, фенокси или их любой комбинацией. Предпочтительные заместители в гетероциклоалкиле включают фтор и алкил.

“Гетероарил” представляет ароматическое кольцо, содержащее углерод и от 1 до около 4 гетероатомов в кольце. Гетероарильные кольца являются моноциклическими или конденсированными бициклическими кольцевыми системами. Моноциклические гетероарильные кольца содержат от около 5 до около 9 членов-атомов (углерод и гетероатомы), предпочтительно 5 или 6 членов-атомов в кольце. Бициклические гетероарильные кольца содержат от около 8 до около 17 членов-атомов, предпочтительно около 8 до около 12 членов-атомов в кольце. Бициклические гетероарильные кольца включают кольцевые системы, где одно кольцо является гетероарилом, а другое кольцо представляет арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические гетероарильные кольцевые системы включают 5-, 6- или 7-членные кольца, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными кольцами. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещены от 1 до 4 заместителями в кольце. Гетероарил может быть замещен галогеном, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, фенилом, арилокси, гетероарилокси или их любой комбинацией. Предпочтительные гетероарильные кольца включают тиенил, тиазоло, имидазил, пуринил, пиримидил, пиридил и фуранил.

Используемый в данном описании термин “агонист MC-4” и “агонист MC-3” относится к соединению, обладающему сродством по отношению к рецептору MC-4 или рецептору MC-3, соответственно, воздействие которого может привести к проявлению измеримой биологической активности в клетках, тканях или организмах, которые содержат рецептор MC-4 или MC-3. Используемый в данном описании термин “агонист MC-4/MC-3” относится к соединению, которое является как агонистом MC-4, так и агонистом MC-3, в соответствии с определенной выше терминологией. Испытания, которые позволяют выявить агонистическую активность соединений по отношению к MC-4 и/или MC-3, хорошо известны в данной области. Одним таким обычно используемым тестом является иммуноферментная (EIA) система BioTrak TM, производимая Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ), для прямого определения cAMP, которая позволяет количественно определить ответную реакцию cAMP клеток на лиганды MC. Другим используемым тестом является скрининг cAMP, Tropix cAMP Screen™ , выпускаемый Tropix. Такие системы позволяют провести количественную оценку суммарного клеточного cAMP в клетках, подвергнутых воздействию лигандов. В кратком изложении: клетки HEK, устойчиво трансфецированные рецепторами MC-1, MC-3 или MC-4, помещают в 96-луночные микротитрационные планшеты и культивируют на протяжении ночи. В клетки дозируют соответствующий лиганд MC в течение 1 часа и затем лизируют. Фракцию экстракта лизированных клеток переносят в аналитический планшет. ELISA анализ осуществляют в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору. Каждый планшет содержит ряд стандартов cAMP для

построения калибровочной кривой, а также полный комплекс агонистов MC в качестве положительного контроля для каждого рецептора MC. Активность cAMP рассчитывают как% максимальной активности cAMP полного комплекса агонистов MC контроля.

Используемые в данном описании термины “антагонист MC-4” и “антагонист MC-3” относятся к соединению, обладающему сродством по отношению к рецептору MC-4 или рецептору MC-3, соответственно, и которое блокирует стимуляцию известным агонистом MC. Используемый в данном описании термин “антагонист MC-4/MC-3” относится к соединению, которое является как антагонистом MC-4, так и антагонистом MC-3, в соответствии с определенной выше терминологией. Тесты, которые позволяют выявить соединения с антагонизмом к MC-4 и/или MC-3, хорошо известны в данной области. Одним из особенно используемых испытаний является конкурентное связывание с использованием NDP-MSH, меченного европием. В кратком изложении: клетки HEK, устойчиво трансфецированные рецепторами MC-1, MC-3, MC-4 или MC-5, помещают в 96-луночные микротитрационные планшеты и культивируют на протяжении ночи. Клетки дозируют соответствующим лигандом MC в присутствии европилированного NDP-MSH в течение 60 мин, клетки промывают несколько раз, добавляют раствор для усиления и измеряют флуоресценцию. Значения IC₅₀ и Ki с каждым рецептором для каждого лиганда MC можно рассчитать, используя стандартные графические программы, такие как GraphPad Prism, (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).

Используемые в данном описании термины “рецептор MC-3” и “рецептор MC-4” означают известные рецепторы MC-3 и MC-4 и их

варианты, образованные в результате сплайсинга, и неописанные рецепторы. Рецепторы MC-3 описаны Gantz et at, выше (MC-3 человека); Desarnaud et al., выше (мышиный MC-3) and L. Reyfuss et al., “Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System.”, Proc. Natl. Acad. Sci USA, vol. 90, pp. 8856-8860 (1993) (крысиный MC-3). Рецепторы MC-4 описаны Gantz et al., выше (MC-4 человека), J.D. Alvaro et al., “Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction”, Mol-Pharmacol Sep, vol. 50(3), pp. 583-91 (1996) (крысиный MC-4) and Takeuchi, S. and Takahashi, S., “Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions”, Gen-Comp-Endocrinol, vol. 112(2), pp 220-31 (Nov. 1998) (куриный MC-4).

Используемый в данном описании термин “измеримый” означает, что биологический эффект является как воспроизводимым, так и существенно отличным от базового разброса данных анализа.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” означает катионный противоион, образованный с любой кислотной (карбоновая кислота) группой, или анионный противоион, образованный с любой основной (например, амино) группой. Множество таких солей известно в данной области, как описано в международной патентной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенной в данное описание в виде ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли

включают галогениды (такие как хлоридные соли), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты, трифторацетат (TFA) и т.п. Очевидно, что среди таких солей предусматриваются аддитивные соли, которые могут обеспечивать оптический центр в тех случаях, где его не было. Например, из соединений изобретения можно получить хиральную тартратную соль, и данное определение включает такие хиральные соли.

Наличие таких солей очевидно для специалиста в данной области, и такой специалист способен получить любое число солей при условии, что они известны в данной области. Кроме того, очевидно, что специалиств в данной области может предпочесть одну из солей на основании ее растворимости, стабильности, легкости приготовления и т.п. Определение и оптимизация таких солей находится в пределах практической компетенции специалиста в данной области.

Используемый в данном описании термин “селективный” означает наличие предпочтения в активации конкретного рецептора по сравнению с другими рецепторами, которая может быть количественно определена, исходя из испытаний целостной клетки, ткани или организма, которые позволяют выявить активность рецептора, таких как иммуноферментная (EIA) система для прямого определения cAMP, которая была обсуждена выше. Селективность соединения определяют из сравнения значений EC₅₀ для рассматриваемых рецепторов, подлежащих сравнению. Если не оговорено особо, то использование термина “селективный по сравнению с другими рецепторами MC” подразумевает селективность относительно других меланокортиновых рецепторов, включая

рецепторы MC-1, MC-2 и MC-5. Например, соединение, имеющее EC₅₀ 8 нМ для рецептора MC-4 и EC_5O ≥ 80 нМ для рецепторов MC-1, MC-2 и MC-5, имеет отношение селективности для рецептора MC-4 по сравнению с другими MC рецепторами, по крайней мере, 1:10. Кроме того, очевидно, что селективность может быть также отнесена к одному из рецепторов MC-1, MC-2 или MC-5, индивидуально. Например, соединение, имеющее EC₅₀ 8 нМ для рецептора MC-4 и EC₅₀ 80 нМ для рецептора MC-1, имеет отношение селективности для рецептора MC-4 по сравнению с рецептором MC-1 1:10. Такое соединение является селективным по сравнению с рецептором MC-1, независимо от его значения EC₅₀ для MC-2 или MC-5. Селективность описывается более подробно ниже и может быть определена, используя, например, программное обеспечение Prism v 2.0, которое доступно от GraphPad, Inc.

“Сольват” представляет комплекс, образованный комбинацией растворенного вещества (например, заявляемый лиганд рецептора MC-4/MC-3) и растворителя (например, вода). См. J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые в соответствии с данным изобретением, включают растворители, которые не мешают проявлению биологической активности соединения (например, вода, этанол, простые эфиры, уксусная кислота, N,N-диметилформамид и другие известные или без труда определяемые специалистом в данной области.

“Спироцикл” представляет алкильный или гетероалкильный бирадикальный заместитель алкила или гетероалкила, где указанный бирадикальный заместитель имеет общий углерод и где указанный

бирадикальный заместитель образует кольцо, причем указанное кольцо содержит от около 4 до около 8 членов-атомов (углерод или гетероатомы), предпочтительно 5 или 6 членов-атомов.

II. Соединения

Соединения настоящего изобретения являются лигандами рецептора MC-4 и/или MC-3, имеющими структуру, соответствующую формуле (I):

где R², R⁴, R^4’, R⁵, R⁶, R^6’, R⁷, R⁸, R^8’, R⁹, R^9’, R¹⁰, Ar, Z¹, Z², Z³, X, B, D, p, q, r и s такие, как описано в разделе “Сущность изобретения”, представленном выше.

Помимо соединений, описанных формулой (I), предполага