Анионные полимеры в качестве веществ для связывания токсинов и антибактериальных средств

Анионные полимеры в качестве веществ для связывания токсинов и антибактериальных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка претендует на приоритет заявки США №09/541268, поданной 3 апреля 2000 г., и предварительной заявки №60/133975, поданной 13 мая 1999 г., которая полностью включена в нижеследующее описание изобретения в качестве ссылки.

Многие патогенные микроорганизмы продуцируют токсины, которые оказывают вредное воздействие на организм хозяина и в некоторых случаях вызывают его гибель. Токсины, продуцируемые патогенными микроорганизмами, можно разделить на две основные категории, а именно экзотоксины и эндотоксины.

Экзотоксины обычно являются белками или полипептидами. Указанные токсины, секретируемые патогенными микроорганизмами, могут перемещаться в организме хозяина и поражать области, удаленные от места заражения. Поражение экзотоксинами может сопровождаться различными симптомами, к которым относятся гемолиз, системный шок, разрушение лейкоцитов, рвота, паралич и диарея.

Энтеротоксины представляют собой экзотоксины, которые воздействуют на тонкий кишечник и вызывают сильное выделение жидкости в полость кишечника, что ведет к возникновению диареи. Энтеротоксины продуцируются разными бактериями, в том числе микроорганизмами, вызывающими пищевую интоксикацию, такими как Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens и Bacillus cereus, а также кишечными патогенными микроорганизмами, в частности Vibrio cholerae, Escherichia coli и Salmonella enteritidis.

Эндотоксины являются липополисахаридами, липопротеинами, обнаруженными в наружном слое клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Указанные липополисахариды связаны с клеточной мембраной и высвобождаются в процессе цитолиза. Высвобождение эндотоксинов сопровождается такими симптомами, как лихорадка, диарея и рвота. В частности, эндотоксины стимулируют высвобождение клетками-хозяевами белков, эндогенных пирогенов, которые воздействуют на участок мозга, регулирующий температуру тела. Помимо лихорадки, диареи и рвоты у животного-хозяина быстро уменьшается количество лимфоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, что ведет к общему воспалению.

Хотя эндотоксины менее токсичны, чем экзотоксины, высокий уровень эндотоксинов может быть причиной летального исхода, особенно в случае геморрагического шока и некроза тканей. В качестве примеров бактерий, продуцирующих эндотоксины, можно привести бактерии родов Escherichia, Shigella и особенно Salmonella.

В некоторых случаях острое заболевание, вызванное экзотоксином, можно лечить, вводя нуждающемуся субъекту антитоксин. Антитоксин содержит антитела к токсину, выделенные из сыворотки животного, обычно лошади, которое было иммунизировано инъекцией токсоида, нетоксичного производного токсина. Однако эффективность антитоксинов ограничена, так как токсины быстро поглощаются клетками и становятся недоступными для антител. Кроме того, иммунная система субъекта может реагировать на чужеродные белки, присутствующие в антитоксине, возникновением сывороточной болезни.

Clostridium difficile представляет собой нозокомиальную инфекцию, которая особенно широко распространена в больницах и других лечебных учреждениях. Указанные микроорганизмы обычно поражают субъектов, у которых микрофлора кишечника нарушена введением антибиотика широкого спектра действия. Диарея и воспалительный колит, вызванные инфекцией, являются серьезным медицинским/хирургическим осложнением, которое ухудшает состояние субъекта, увеличивает смертность и срок пребывания в больнице в среднем примерно на три недели. Это особенно верно для пожилых людей и пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, вероятность инфицирования которых достаточно высока. Диарея, обусловленная С. difficile, (CDAD) является причиной больших экономических затрат со стороны системы здравоохранения, которые только в США составляют 3-6 миллиардов долларов в год помимо обычных расходов на лечение в клинических условиях.

Лечение CDAD в настоящее время является малоэффективным. Такое лечение сводится к прекращению введения антибиотика, вызывающего CDAD, и как можно быстрому восстановлению нормальной микрофлоры кишечника. Однако в большинстве случаев этого бывает недостаточно, и для уничтожения микроорганизмов С. difficile используют другой антибиотик, в частности метронидазол или ванкомицин. При введении метронидазола ослабление симптомов заболевания происходит медленно, обычно в течение 4-8 дней. Кроме того, поскольку метронидазол также изменяет нормальную микрофлору, уничтожая большинство анаэробов в кишечнике, у 20% субъектов, прошедших лечение указанным препаратом, происходит рецидив CDAD, обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения. В серьезных случаях или при рецидиве CDAD можно использовать ванкомицин. Однако при лечении указанным лекарственным средством рецидив возникает так же, как и при введении метронидазола, но при этом имеет место нежелательный побочный эффект, связанный с появлением устойчивых к лекарственным средствам энтерококков и стафилококков.

Диарея и колит являются прямым результатом поражения и воспаления кишечника, вызываемого токсинами А и В С. difficile. Токсины А и В, продуцируемые С. difficile, поражают слизистую оболочку кишечника и являются этиологическими веществами, вызывающими воспалительный колит. В настоящее время отсутствуют терапевтические методы, позволяющие подавлять бактериальные токсины, продуцируемые С. difficile, которые поражают кишечник и вызывают воспаление, ведущее к возникновению диареи и колита. Фармацевтические средства, способные ингибировать токсины А и В, представляют собой наиболее многообещающий подход к лечению CDAD.

Поэтому существует потребность в усовершенствованном методе лечения заболеваний, обусловленных токсинами, который позволил бы существенно уменьшить или полностью устранить вышеуказанные проблемы.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования токсина у животного, в частности у человека, путем введения указанному животному терапевтически эффективного количества полимера, имеющего несколько боковых кислотных функциональных групп, которые присоединены непосредственно к главной цепи полимера или связаны с ней при помощи промежуточной группы. Промежуточная группа может представлять собой цепь длиной от 0 до около 20 атомов. Токсин обычно является экзотоксином, секретируемым патогенными микроорганизмами, в частности бактериями. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер практически не содержит групп ангидридов кислоты.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим анионные полимеры, и к способам лечения CDAD и других видов диареи, обусловленной антибиотиками (AAD) у млекопитающих, в частности у человека. Терапевтические композиции по данному изобретению предпочтительно инактивируют токсины А и В С. difficile и эффективно предотвращают возникновение CDAD (профилактическое лечение), а также препятствуют рецидиву CDAD при лечении одним или несколькими антибиотиками (например, метронидазолом и ванкомицином).

Как указывалось выше, полимеры, используемые в описываемых способах, замещены кислотными или анионными группами. Приемлемыми кислотными функциональными группами являются группы карбоновой, сульфоновой, фосфоновой, сульфаминовой и бороновой кислот, гидросульфатные и гидрофосфатные группы. Кислотные группы могут также присутствовать в форме конъюгата с основанием в сочетании с приемлемым катионом.

В одном варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер является сополимером, который характеризуется наличием первого мономера или повторяющегося звена, имеющего боковую кислотную функциональную группу, и второго мономера или повторяющегося звена, имеющего боковую гидрофобную группу. В другом варианте осуществления изобретения полимер характеризуется наличием мономера или повторяющегося звена, имеющего боковую кислотную функциональную группу и боковую гидрофобную группу. В вводимом полимере возможно присутствие мономера или повторяющегося звена, имеющего нейтральную гидрофильную группу, такую как гидроксильная или амидная группа.

Предпочтительные терапевтические композиции, предназначенные для использования в способах по данному изобретению, содержат полистиролсульфонат и его соли. Предпочтительные способы по данному изобретению включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по данному изобретению одновременно с антибиотиком широкого спектра действия, который при отсутствии полистиролсодержащей композиции по данному изобретению может способствовать возникновению CDAD или AAD. Введение указанного препарата одновременно с антибиотиком широкого спектра действия не оказывает влияния на эффективность антибиотика и в то же время позволяет предотвратить возникновение CDAD или AAD.

В другом варианте осуществления изобретения композиции по данному изобретению можно использовать отдельно или совместно с метронидазолом, ванкомицином или другими антибиотиками, применяемыми для лечения CDAD или AAD после возникновения указанного заболевания. В еще одном варианте осуществления изобретения композиции по данному изобретению можно использовать отдельно или совместно с другими антибиотиками, применяемыми для профилактики возникновения или рецидива заболевания.

Настоящее изобретение характеризуется многими преимуществами. Например, композиции, применяемые в способах по данному изобретению, можно легко получить, используя стандартные методы синтеза полимеров и дешевые исходные вещества. Способы по данному изобретению не влияют на активность антибиотиков широкого спектра действия, которые часто необходимы для лечения других инфекций, поэтому композиции по настоящему изобретению можно вводить вместе с указанными антибиотиками. При этом пациент может быть защищен от вредных побочных эффектов антибиотиков широкого спектра действия, часто вызывающих CDAD или AAD, благодаря профилактическому методу лечения согласно данному изобретению, проводимому одновременно с введением пациенту антибиотиков широкого спектра действия. Аналогичным образом, методы лечения согласно изобретению не влияют на действие метронидазола или ванкомицина, и поэтому их можно применять одновременно с введением указанных антибиотиков во время заболевания или после прекращения введения антибиотиков для профилактики рецидива болезни. Кроме того, композиции и методы лечения согласно изобретению можно использовать для проведения монотерапии с целью предупреждения возникновения заболевания (профилактики), лечения болезни после ее возникновения или предотвращения рецидива. Монотерапия согласно данному изобретению является особенно эффективной в том случае, когда пациент не переносит лечения антибиотиками.

Вышеуказанные и другие цели, особенности и преимущества данного изобретения будут очевидны из нижеследующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированного прилагаемыми чертежами, на которых отличительные особенности рассмотрены с разных точек зрения. На чертежах, которые не требуют точного выдерживания масштаба, главное внимание уделено иллюстрации основных принципов изобретения.

На фигурах 1 и 2 показано действие полистиролсульфоната (160-246) на токсин А, проиллюстрированное на двух животных моделях с использованием хомячков и более подробно описанное ниже.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования патогенного или микробного токсина у пациента, такого как человек, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества полимера, имеющего несколько боковых кислотных функциональных групп. Кислотная функциональная группа может быть присоединена непосредственно к главной цепи полимера или связана с ней при помощи алифатической промежуточной группы с длиной цепи от 1 до около 20 атомов.

В используемом здесь значении термин "ингибирование микробного токсина" означает подавление активности токсина, вызывающего возникновение конкретного заболевания или болезненного состояния. Микробный токсин является эндотоксином или экзотоксином, продуцируемым такими микроорганизмами, как бактерии, грибы, простейшие или вирусы. Ингибирование токсина может происходить в соответствии с любым механизмом, который включает, но не ограничивается связыванием токсина полимером. В используемом здесь значении термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для полного или частичного устранения или предупреждения поражения тканей или других симптомов, обусловленных воздействием токсина на организм субъекта, либо для профилактики или ослабления дальнейшего развития таких симптомов.

Настоящее изобретение относится к способам и терапевтическим композициям, пригодным для лечения AAD, включая CDAD, и колита. В используемом здесь значении термин "лечение" болезней по данному изобретению означает профилактическое лечение млекопитающих, восприимчивых к AAD, CDAD или воспалительному колиту; лечение на начальной стадии возникновения AAD, CDAD или воспалительного колита; лечение AAD, CDAD или воспалительного колита в острой стадии заболевания; и лечение рецидива AAD, CDAD или воспалительного колита. В используемом здесь значении термин "восприимчивое" млекопитающее означает любое млекопитающее, подверженное возникновению или рецидиву заболевания вследствие использования антибиотиков широкого спектра действия, способных разрушить нормальную микрофлору и вызвать CDAD. Терапевтические композиции по данному изобретению предпочтительно содержат полистиролсульфонат, его соли и сополимеры.

Термин "мономер" в используемом здесь значении означает молекулу, которая до полимеризации содержит одну или несколько полимеризуемых функциональных групп и является повторяющимся звеном полимера. Сополимер характеризуется наличием двух или более разных мономеров.

В используемом здесь значении термин "главная цепь полимера" или "главная цепь" означает часть полимера, которая представляет собой непрерывную цепь, имеющую связи, образованные между мономерами в процессе полимеризации. Структуру главной цепи полимера можно описать на основе мономеров, из которых она образована, с учетом структуры ответвлений или боковых цепей, отходящих от главной цепи. Так, полиакриловая кислота имеет полиэтиленовую главную цепь, которая замещена группами карбоновой кислоты (-С(О)ОН) в виде боковых цепей.

"Боковая" группа означает часть молекулы, которая образует боковую цепь или часть боковой цепи, присоединенную к главной цепи полимера. Например, боковая группа может быть присоединена непосредственно к одному или нескольким атомам в главной цепи полимера или связана с главной цепью полимера при помощи промежуточной группы.

Мономер с кислотной функциональностью содержит боковую кислотную функциональную группу, такую как группа карбоновой, сульфоновой, фосфоновой, сульфаминовой или бороновой кислот, гидросульфатную или гидрофосфатную группу. Кислотные функциональные группы, о которых здесь идет речь, имеют кислотную протонированную форму или частично протонированную форму. Однако следует отметить, что любая кислотная функциональная группа может существовать в виде конъюгата с основанием или в депротонированной форме, в сочетании с фармацевтически приемлемым катионом. Вводимый полимер может содержать кислотные функциональные группы в протонированной, депротонированной или комбинированной форме. Приемлемыми катионами являются ионы щелочных металлов, такие как ионы натрия, калия и цезия, ионы щелочноземельных металлов, такие как ионы кальция и магния, ионы переходных металлов, а также ионы незамещенного и замещенного (первичного, вторичного, третичного и четвертичного) аммония. В одном варианте осуществления изобретения катион является ионом поливалентного металла, таким как Са²⁺, Мg²⁺, Zn²⁺, Al³⁺, Bi³⁺, Fe²⁺ или Fe³⁺.

Предпочтительно упомянутый полимер не содержит групп ангидрида кислоты. Например, такие группы составляют менее 5%, предпочтительно менее 2%. Более предпочтительно, когда ни одна из кислотных функциональных групп в полимере не находится в форме ангидрида.

Кислотная функциональная группа может быть присоединена непосредственно к главной цепи полимера или связана с ней при помощи промежуточной группы. Промежуточная группа является составной частью боковой цепи полимера и присоединяет кислотную функциональную группу к главной цепи полимера. Промежуточная группа может быть линейной, разветвленной или циклической, алифатической, ароматической или частично ароматической и частично алифатической. Приемлемые алифатические промежуточные группы включают группы с нормальной или разветвленной цепью, насыщенные или частично ненасыщенные углеводородные группы, в том числе алкиленовые группы, например полиметиленовые группы, такие как -(СН₂)n-, где n означает целое число от 1 до около 20, и циклоалкиленовые группы, такие как 1,4-циклогексиленовая группа. Алкиленовая группа может быть замещена или не замещена. Приемлемыми заместителями алкилена являются гидроксильные группы и атомы галогена, например атомы фтора, хлора и брома. Алкиленовая группа может быть также прервана одним или несколькими гетероатомами, такими как атом кислорода, азота или серы. В качестве примеров можно привести оксаалкиленовые группы, например -(CH₂)₂O[(СН₂)₂O]_n(СН₂)₂-, где n означает целое число от 0 до около 3. Промежуточная группа может быть также частично ненасыщенной группой, такой как замещенная или незамещенная С₂-С₂₀ -алкениленовая группа или С₂-С₂₀ -алкениленовая группа, прерванная одним или несколькими гетероатомами. Приемлемые ароматические промежуточные группы включают орто-, мета- и парафениленовые группы, нафтиленовые группы и бифениленовые группы.

В одном варианте осуществления изобретения по крайней мере часть повторяющихся звеньев в полимере имеет боковую гидрофобную группу. Боковая гидрофобная группа может быть замещенной или незамещенной, насыщенной или частично ненасыщенной С₂-С₂₄-углеводородной группой, замещенной или незамещенной арильной или арилалкильной группой. Примерами приемлемых заместителей алкила являются атомы галогена, такие как атомы фтора или хлора, и арильные группы, такие как фенильная группа. Арильные заместители могут включать атомы галогенов, C₁-С₆-алкильные группы и C₁-С₆-алкоксильные группы. Боковая гидрофобная группа предпочтительно является С₂-С₂₄-алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью.

В одном варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер является гомополимером. В другом варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер является сополимером, который содержит мономер с кислотными функциональными группами и гидрофобный мономер. Термин "гидрофобный мономер" в используемом здесь значении означает мономер, имеющий вышеописанную боковую гидрофобную группу. Приемлемыми гидрофобными мономерами являются, но не ограничиваются ими, замещенный или незамещенный N-С₃-С₂₄-алкилакриламид, такой как N-н-децилакриламид и N-изопропилакриламид; замещенные или незамещенные С₃-С₂₄-алкилакрилаты, такие как н-бутилакрилат и н-децилакрилат; стирол и замещенные стиролы, такие как пентафторстирол и 4-фторстирол; винилнафталин и винилбифенил. Сополимер может содержать разные компоненты, например от около 10 мол. % до около 50 мол. % гидрофобного мономера и от около 90 мол. % до около 50 мол. % мономера с кислотными функциональными группами.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер имеет повторяющееся звено с одной кислотной функциональной группой. В данном варианте осуществления изобретения две кислотные функциональные группы не могут быть присоединены к смежным атомам главной цепи полимера. В одном варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер имеет повторяющееся звено или мономер общей формулы

где Х означает вышеописанную промежуточную группу или простую связь, R¹ и R² независимо означают водород или алкильную группу, предпочтительно метил или этил, и Y означает кислотную функциональную группу. Примерами приемлемых мономеров указанного типа являются акриловая кислота, метакриловая кислота, винилсульфоновая кислота, винилфосфоновая кислота, 3-аллилокси-2-гидрокси-1-пропансульфоновая кислота, винилуксусная кислоты и сложные эфиры винилового и аллилового спирта с минеральными кислотами, такими как серная, фосфорная и борная кислоты, в том числе винилгидросульфат, винилдигидрофосфат, аллилгидросульфат, аллилдигидрофосфат и их коньюгаты с основанием. Мономер может также представлять собой полимеризованный алкен, замещенный кислотной функциональной группой, такой как ундеценовая кислота, ундеценилгидросульфат и ундеценилсульфоновая кислота. Другие приемлемые примеры включают стирол с функциональными кислотными группами, такой как стиролсульфонат, стиролфосфонат и винилбензойная кислота, винилнафталин с кислотными функциональными группами, такой как винилнафталинсульфонат, и винилбифенил с кислотными функциональными группами, такой как винилбифенилсульфонат.

В другом варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер имеет повторяющееся звено или мономер общей формулы

где Z означает кислород или NH и Х означает вышеописанную промежуточную группу или простую связь. Y означает кислотную функциональную группу и R¹ и R² независимо означают водород или алкильную группу, предпочтительно метил или этил. Примерами приемлемых мономеров указанного типа являются 2-акриламидогликолевая кислота и 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновая кислота.

Приемлемыми сополимерами, предназначенными для использования в способе по настоящему изобретению, являются сополимеры акриловой кислоты и С₂-С₂₀-алкилакрилата, такие как сополимер акриловой кислоты и н-децилакрилата и сополимер акриловой кислоты и н-бутилакрилата. К таким сополимерам относятся также сополимеры акриловой кислоты и N-C₂-C₂₀-алкилакриламида, такие как сополимер акриловой кислоты и N-изо-пропилакриламида и сополимер акриловой кислоты и N-н-децилакриламида, а также сополимеры акриловой кислоты и стирола или замещенного стирола, такого как пентафторстирол или 4-фторстирол.

В другом варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер является сополимером, содержащим мономер с кислотными функциональными группами, гидрофобный мономер и нейтральный гидрофильный мономер. Нейтральный гидрофильный мономер представляет собой мономер, содержащий полярную группу, которая практически не является ни кислотной, ни основной по физиологическому показателю рН. Примерами приемлемых нейтральных гидрофильных мономеров являются акриламид, N-(2-гидроксиэтил)акриламид, N-(3-гидроксипропил)акриламид, 2-гидроксиэтилакрилат, винилацетат, виниловый спирт и N-винилпирролидон. Приемлемым сополимером указанного типа является тройной сополимер акриловой кислоты, н-децилакрилата и акриламида.

Предназначенный для введения полимер может иметь также повторяющееся звено, содержащее боковую гидрофобную группу и боковую кислотную функциональную группу. Приемлемыми гидрофобными группами и кислотными функциональными группами являются вышеописанные группы. Полимеры указанного типа включают поли-2-алкилакриловую кислоту, в которой алкильная группа содержит от 2 до около 24 атомов углерода. Приемлемым полимером данного типа является поли-2-этилакриловая кислота или ее конъюгат с основанием. Предназначенный для введения полимер может также содержать первый мономер, имеющий боковую гидрофобную группу и боковую кислотную функциональную группу, и второй нейтральный гидрофильный мономер, аналогичный вышеописанным нейтральным гидрофильным мономерам.

В одном варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер содержит первое повторяющееся звено, имеющее боковую кислотную функциональную группу, и второе повторяющееся звено, имеющее боковую группу, представляющую собой производное кислоты, такую как амидная группа или сложноэфирная группа. Приемлемыми примерами полимеров указанного типа могут быть полистиролсульфонат, в котором часть сульфонатных групп превращена в сульфонамидные группы или сложноэфирные группы сульфоната, и полиакрилат, в котором часть карбоксилатных групп превращена в амидные или сложноэфирные группы. Свойства полимера можно изменить, изменяя количество и химические свойства групп, вводимых в полимер в процессе амидирования или этерификации. В одном варианте осуществления изобретения полимер содержит повторяющиеся звенья с боковыми сложноэфирными группами, которые получают из спирта, такого как ментол, желчной кислоты, такой как холевая или литохолевая кислота, или алканола, такого как С₄-С₁₂-алканол с нормальной или разветвленной цепью. В другом варианте осуществления изобретения полимер содержит повторяющиеся звенья с боковыми амидными группами, которые получают из амина, такого как алкиламин, например С₄-С₁₂-алкиламин, с нормальной или разветвленной цепью или аммонийалкиламин. Приемлемыми аммонийалкиламинами являются соединения формулы R¹(R²)(R³)N⁺CH₂)_nNH₂, где R¹, R² и R³ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкильную группу или арилалкильную группу и n означает целое число от 1 до около 12.

В другом варианте осуществления изобретения предназначенный для введения полимер является сополимером, содержащим повторяющееся звено мономера с кислотными функциональными группами, катионное повторяющееся звено и необязательно гидрофобное повторяющееся звено и/или нейтральное гидрофильное повторяющееся звено. Например, повторяющееся звено с кислотными функциональными группами, гидрофобное и нейтральное гидрофильное повторяющееся звено могут включать любые повторяющиеся звенья вышеописанных типов. Катионное повторяющееся звено имеет положительный заряд в физиологических условиях и предпочтительно содержит боковую аминогруппу или аммониевую группу. Подходящими повторяющимися звеньями указанного типа являются звенья, описанные в заявке на патент США №08/934495, которая включена в данное описание изобретения в качестве ссылки. Примерами приемлемых катионных повторяющихся звеньев являются звенья аллиламина, N-замещенного аллиламина, кватернизованного аллиламина, диаллиламина, N-замещенного диаллиламина, квартернизованного диаллиламина, виниламина, N-замещенного виниламина, кватернизованного виниламина, N-аминоалкилакриламида и -метакриламида, N-аммонийалкилакриламида и -метакриламида, аминоалкилакрилата и -метакрилата, аммонийалкилакрилата и -метакрилата. Соотношение анионных и катионных повторяющихся звеньев может изменяться в широких пределах, например от около 95% анионного мономера и 5% катионного мономера в расчете на общее количество заряженных мономеров в полимере, до около 5% анионного мономера и 95% катионного мономера в расчете на общее количество заряженных мономеров, причем предпочтительно 75% или более мономеров являются анионными.

Предпочтительными полимерами по данному изобретению являются, но не ограничиваются ими:

поливинилсульфат, полипропенсульфат, полибутенсульфат, полипентенсульфат, полигексенсульфат, полигептенсульфат, полиоктенсульфат, полиноненсульфат, полидеценсульфат, полиундеценсульфат, полидодеценсульфат;

поливинилсульфонат, полипропенсульфонат, полибутенсульфонат, полипентенсульфонат, полигексенсульфонат, полигептенсульфонат, полиоктенсульфонат, полиноненсульфонат, полидеценсульфонат, полиундеценсульфонат, полидодеценсульфонат;

поливинилфосфат, полипропенфосфат, полибутенфосфат, полипентенфосфат, полигексенфосфат, полигептенфосфат, полиоктенфосфат, полиноненфосфат, полидеценфосфат, полиундеценфосфат, полидодеценфосфат;

поливинилфосфонат, полипропенфосфонат, полибутенфосфонат, полипентенфосфонат, полигексенфосфонат, полигептенфосфонат, полиоктенфосфонат, полиноненфосфонат, полидеценфосфонат, полиундеценфосфонат, полидодеценфосфонат;

карагинан, гепарин, гепарансульфат, декстрансульфат, пентозансульфат, ламинаринсульфат, хондроитинсульфат, дерматансульфат;

полистиролсульфонат, полистиролсульфат, полистиролсульфанилат, полисульфофенилаланин, политирозинсульфат, полисульфофенэтилакриламид, полисульфофенэтилметакриламид, поливинилнафталинсульфонат, поливинилнафталинсульфат, поливинилбифенилсульфонат, поливинилбифенилсульфат, полианетолсульфонат, поливинилбензойная кислота;

полисульфофенилпропен, полисульфофенилбутен, полисульфофенилпентен, полисульфофенилгексен, полисульфофенилгептен, полисульфофенилоктен, полисульфофенилнонен, полисульфофенилдецен, полисульфофенилундецен, полисульфофенилдодецен;

полисульфатфенилпропен, полисульфатфенилбутен, полисульфатфенилпентен, полисульфатфенилгексен, полисульфатфенилгептен, полисульфатфенилоктен, полисульфатфенилнонен, полисульфатфенилдецен, полисульфатфенилундецен, полисульфатфенилдодецен;

полифосфофенилпропен, полифосфофенилбутен, полифосфофенилпентен, полифосфофенилгексен, полифосфофенилгептен, полифосфофенилоктен, полифосфофенилнонен, полифосфофенилдецен, полифосфофенилундецен, полифосфофенилдодецен;

полифосфатфенилпропен, полифосфатфенилбутен, полифосфатфенилпентен, полифосфатфенилгексен, полифосфатфенилгептен, полифосфатфенилоктен, полифосфатфенилнонен, полифосфатфенилдецен, полифосфатфенилундецен, полифосфатфенилдодецен;

сульфированный поливинилфенилкетон, сульфированный полифенилсульфон, сульфированный поли-4-метилстирол, сульфированный поли-α-метилстирол, сульфированный блоксополимер полистирола, этиленоксида и стирола, сульфированный блоксополимер полиэтиленоксида, стирола и этиленоксида, сульфированный поли-4-метоксистирол, сульфированный полидифеноксифосфазен, сульфированный блоксополимер полиэтиленоксида и стирола, сульфированный блоксополимер полистирола и этилена, сульфированный полиаценафтилен, сульфированный поливинилкарбазол, сульфированный сополимер полистирола и бутадиена, сульфированный блоксополимер полистирола, сополимера этилена с бутиленом и стирола;

сополимер полистиролсульфоната и малеиновой кислоты, сополимер полистиролсульфоната и акриловой кислоты, сополимер полистиролсульфоната и метакриловой кислоты, сополимер полистиролсульфоната и акриламидометилпропансульфоната, сополимер полистиролсульфоната и итаконовой кислоты, сополимер полистиролсульфоната и винилбензойной кислоты;

сополимер полистиролсульфоната и хлорида диаллилметиламмония, сополимер полистиролсульфоната и хлорида диаллилдиметиламмония, сополимер полистиролсульфоната и хлорида диаллилметилоктиламмония, сополимер полистиролсульфоната и аллиламина, сополимер полистиролсульфоната и виниламина, сополимер полистиролсульфоната и хлорида винилбензилтриметиламмония;

сополимер полистиролсульфоната и стирола, сополимер полистиролсульфоната и октилстиролсульфонамида, сополимер полистиролсульфоната и метилстиролсульфоната, сополимер полистиролсульфоната, литохолевой кислоты и стиролсульфоната.

Полимеры, предназначенные для использования в способе по настоящему изобретению, могут быть линейными или сшитыми. Полимер можно сшить, например, путем введения в полимер многофункционального сомономера. Приемлемыми многофункциональными сомономерами являются диакрилаты, триакрилаты и тетраакрилаты, диметакрилаты, диакриламиды, диаллилакриламид, диметакриламиды, триаллиламин и ион тетраалкиламмония. Типичные примеры включают этиленгликольдиакрилат, пропиленгликольдиакрилат, бутиленгликольдиакрилат, этиленгликольдиметакрилат, бутиленгликольдиметакрилат, метиленбисметакриламид, этиленбисакриламид, этиленбисметакриламид, этилиденбисакриламид, этилиденбисметакриламид, пентаэритритолтетракрилат, триметилолпропантриакрилат, бисфенол А-диметакрилат и бисфенол А-диакрилат. Другими приемлемыми многофункциональными мономерами являются поливиниларены, такие как дивинилбензол. Количество сшивающего агента обычно составляет от около 1,0 мас.% до около 30 мас.% в расчете на массу полимера, предпочтительно от около 5 мас.% до около 25 мас.%.

Полимер может быть также сшит после полимеризации. Например, часть кислотных функциональных групп можно превратить в реакционноспособное производное известным в данной области методом. Например, группы карбоновой и сульфоновой кислот подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, получая при этом соответственно ацилхлоридные и сульфонилхлоридные группы. Полученные реакционноспособные группы можно подвергнуть взаимодействию с диамином, двуатомным спиртом или аминоспиртом, предпочтительно с таким диамином, двуатомным спиртом или аминоспиртом, в котором аминогруппы и/или гидроксильные группы разделены алкиленовой цепью, такой как С₃-С₁₈-алкиленовая цепь. В результате осуществления указанной реакции в данной полимерной цепи образуются сложноэфирные и/или амидные группы, присоединенные к аналогичным группам в смежных полимерных цепях. Избыточное сшивание можно контролировать, например, регулируя количество кислотных функциональных групп, превращаемых в реакционноспособные группы.

Молекулярная масса полимера не имеет существенного значения, но желательно, чтобы она соответствовала предполагаемому способу введения, позволяла полимеру достичь требуемой области тела и оставаться в ней. Например, для лечения кишечной инфекции необходимо использовать полимер с достаточно высокой молекулярной массой или степенью сшивания, чтобы воспрепятствовать его частичному или полному поглощению из желудочно-кишечного тракта другими частями тела. Предназначенный для введения линейный полимер предпочтительно имеет молекулярную массу в диапазоне от 1 до около 1 миллиона дальтон или выше, в частности от 2000 дальтон до около 500000 дальтон, от 5000 дальтон до около 150000 дальтон или от около 25000 дальтон до около 1 миллиона дальтон. Альтернативно, молекулярная масса может составлять от около 100000 до около 1 миллиона или от около 400000 до около 1 миллиона дальтон.

Полимеры, предназначенные для использования в способе по настоящему изобретению, предпочтительно не должны подвергаться биологическому разложению и поглощению. То есть указанные полимеры не должны распадаться в физиологических условиях на фрагменты, поглощаемые тканями тела. Такие полимеры предпочтительно имеют негидролизуемую главную цепь, которая остается по существу инертной в условиях, характерных для целевой области тела, такой как желудочно-кишечный тракт. Особенно предпочтительным полимером является полистиролсульфонат. Указанный полимер предпочтительно является растворимым несшитым полистиролсульфонатом с молекулярной массой от около 400000 до 1 миллиона дальтон, в частности 600000 дальтон. Главные полимерные цепи, пригодные для настоящего изобретения, альтернативно включают полиакриламидные, полиакрилатные, поливинильные, полиэтилениминные и полистирольные главные цепи. Сополимер по настоящему изобретению может включать комбинацию из двух или более указанных элементов главной цепи. Предназначенный для введения полимер может представлять собой также полимер, полученный в результате конденсации, такой как полиамид или сложный полиэфир.

Количество вводимого полимера должно быть определено на индивидуальной основе, причем по меньшей мере частично необходимо принять во внимание вес больного, известные или предполагаемые патогенные микроорганизмы, тяжесть симптомов и желаемый результат лечения. Полимер можно вводить отдельно или в фармацевтической композиции, содержащей полимер и один или несколько фармацевтич