Антибактериальные агенты

Антибактериальные агенты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению производных N-формилгидроксиламина в качестве антибактериальных агентов, к новому классу указанных соединений, а также к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим указанные соединения.

Уровень техники.

Как правило, патогенные бактерии классифицируют либо как грамположительные, либо как грамотрицательные. Многие антибактериальные агенты (включая антибиотики) проявляют специфический эффект против того или иного грамположительного или грамотрицательного патогенного микроорганизма. Таким образом, антибактериальные агенты, которые эффективны как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенных микроорганизмов, как правило, относят к агентам, обладающим широким спектром действия

Известно много классов антибактериальных агентов, включая пенициллины и цефалоспорины, тетрациклины, сульфонамиды, монобактамы, фторхинолоны и хинолоны, аминогликозиды, гликопептиды, макролиды, полимиксины, линкозамиды, триметоприм и хлорамфеникол. Основные механизмы действия указанных классов антибактериальных агентов различны.

Растущей проблемой является устойчивость бактерий по отношению ко многим известным антибактериальным агентам. Соответственно существует постоянная потребность в создании альтернативных антибактериальнных агентов, особенно таких, у которых механизм действия существенно отличается от механизма действия известных классов.

Среди грамположительных патогенных микроорганизмов, таких как Staphylococci, Streptococci, Mycobacteria и Enterococci, устойчивые штаммы склонны к эволюционированию/размножению, что делает особенно трудным их уничтожение. Примерами таких штаммов являются устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивые к метициллину коагулазно-негативные Staphylococci (MRCNS), устойчивые к пенициллину Streptococcus pneumoniae и устойчивые ко многим антибиотикам Enterococcus faecium.

Патогенные бактерии часто устойчивы к таким типам антибиотиков, как аминогликозиды, β-лактамы (пенициллины и цефалоспорины) и хлорамфеникол. Устойчивость включает ферментативную инактивацию антибиотиков путем их гидролиза или их перевода в неактивные производные.

Семейство β-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) характеризуется наличием в их структуре β-лактамного кольца. Устойчивость к этому семейству антибиотиков в клинических культурах наиболее часто вызвана продуцированием устойчивыми бактериями фермента "пенициллиназы"(β-лактамазы), который гидролизует кольцо b-лактама, ликвидируя таким образом антибактериальную активность.

Недавно создалась напряженная ситуация с устойчивыми к ванкомицину штаммами enterococci (Woodford N. 1998 Устойчивые к гликопептидам enterococci: декада эксперимента. Journal of Medical Microbiology. 47(10):849-62). Устойчивые к ванкомицину enterococci особенно опасны в связи с тем, что они часто вызывают инфекции, требующие лечения в стационаре, и при этом им свойственна устойчивость по отношению ко многим антибиотикам. Ванкомицин работает за счет связывания с концевыми D-ALa-D-ALa остатками пептидиогликановых предшественников клеточной стенки. Повышенная устойчивость к ванкомицину известна как VanA, и она возникает за счет генов, локализованных на внутреннем элементе, который заменяет концевые остатки на D-Ala-D-lac, снижая, таким образом, сродство к ванкомицину.

В свете стремительного появления устойчивых ко многим лекарственным средствам бактерий крайне важным является поиск антибактериальных агентов, которые являются эффективными против возрастающего числа устойчивых бактерий, в особенности устойчивых к ванкомицину enterococci и бактерий, устойчивых к β-лактамным антибиотикам, таких как устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus.

Краткое описание изобретения

Изобретение основывается на обнаружении того факта, что определенные производные N-формилгидроксиламина обладают антибактериальной активностью и являются новым доступным классом антибактериальных агентов. Было найдено, что соединения, которые относятся к настоящему изобретению, обладают антибактериальной активностью по отношению к ряду грамположительных и грамотрицательных организмов. Более того, является очевидным, что некоторые соединения проявляют антибактериальную активность по отношению к бактериям, которые устойчивы к обычно применяемым антибиотикам, таким как ванкомицин и β-лактамные антибиотики, например, таким как устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus.

При этом представляет интерес установление механизма действия соединений, которые относятся к настоящему изобретению, т.е. их способности ингибировать рост бактерий, которая обуславливает полезность указанных соединений. Однако в настоящий момент считается, что их антибактериальная активность обеспечивается, по крайней мере частично, благодаря внутриклеточному ингибированию фермента полипептидной деформилазы (PDF).

Бактериальные полипептидные деформилазы (PDF) (ЕС 3.5.1.31), представляют собой консервативное семейство металлоферментов (Обзор: Meinnel Т, Lazennec С, Villoing S, Blanquet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761), которое определяет жизнеспособность бактерии, при этом их функцией является удаление формильной группы с N-концевого метионинового остатка синтезированных на рибосомах белков эубактерии. Mazel et al. (EMBO J. 13(4):914-923, 1994) недавно клонировал и охарактеризовал Е. coliPDF. Поскольку PDF является необходимой для роста бактерий и при этом отсутствует эукариотический аналог PDF, каждый из Mazel et al. (ibid). Rajagopalan et al. (J. Am. Chem. Soc. 119:12418-12419, 1997) и Bicker et al., (J. Biol Chem. 273(19):11413-11416, 1998) предположил, что (PDF) является прекрасной антибактериальной мишенью.

Некоторые производные N-формилгидроксиламина были ранее заявлены в ряде патентных публикаций, которые приведены ниже, тем не менее получено и описано лишь небольшое количество конкретных соединений.

EP-B-0236872 (Roche)

WO 92/09563 (Glycomed)

WO 92/04735 (Syntex)

WO 95/19965 (Glycomed)

WO 95/22966 (Sanofi Winthrop)

WO 95/33709 (Roche)

WO 96/23791 (Syntex)

WO 96/16027 (Syntex/Agouron)

WO 97/03783 (British Biotech)

WO 97/18207 (DuPont Merck)

WO 98/38179 (GlaxoWellcome)

WO 98/47863 (Labs Jaques Logeais)

Фармацевтическое применение указанных производных N-формилгидроксиламина в перечисленных публикациях определяется их способностью ингибировать металлопротеиназы матрикса (ММР) и, в некоторых случаях, высвобождать фактор некроза опухоли (TNF) а значит, и лечить такие заболевания или состояния, создаваемые этими ферментами, как раковые заболевания или ревматоидный артрит. Однако в предшествующем уровне техники не раскрывается и не подразумевается антибактериальная активность производных N-формилгидроксиламина.

В дополнение к перечисленным выше источникам информации US-A-4738803 (Roques et al.) также раскрывает производные N-формилгидроксиламина, однако эти производные описываются как ингибиторы энкефалиназы и предложены для использования в качестве антидепрессантов и гипотензивных агентов. Также WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) раскрывает некоторые производные N-формилгидроксиламина в качестве ингибиторов энкефалиназы и ферментов, участвующих в превращении ангиотензина. В этом источнике информации также не раскрывается и не подразумевается какая-либо антибактериальная активность производных N-формилгидроксиламина.

Подробное описание изобретения.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли для приготовления антибактериальной композиции:

где R₁ представляет собой водород, или C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил, замещенный одним или более атомами галогена;

R₂ представляет собой группу R₁₀-(X)_n-(AЛK)_m-, где

R₁₀ представляет собой водород или C₁-C₆ алкильную, C₂-C₆ алкенильную, C₂-C₆ алкинильную, циклоалкильную, арильную, или гетероциклическую группу, каждая из которых может быть незамещенной или замещенной (С₁-С₆)алкилом, (C₁-C₆) алкокси, гидрокси, меркапто, (C₁-C₆) алкилтио, амино, галогеном (включая фтор, хлор, бром и иод), трифторметилом, циано, нитро, -СООН, -CONH₂, -COOR^A, NHCOR^A -CONHR^A -NHR^A, NR^AR^B, или CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо представляют собой (C₁-C₆) алкильную группу, и АЛК представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный C₁-C₆ алкиленовый, C₂-C₆ алкениленовый, или C₂-C₆ алкиниленовый радикал, который может быть разорван одной или более несоседними -NH-, -О- или -S- связями,

Х представляет собой -NH-, -O- или -S-,

и m и n независимо представляют собой 0 или 1;

и А представляет собой (i) группу формулы (IА), (IВ), (IC) или (ID)

где R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой боковую цепь природной или неприродной альфа-аминокислоты или R₃ и R₄, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо от 5 до 8 атомов, которое необязательно сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом,

R₅ и R₆, независимо представляют собой водород, или необязательно замещенный C₁-C₈ алкил, циклоалкил, арил, арил(С₁-C₆ алкил), гетероциклил или гетероциклил(С₁-С₆ алкил), или R₅ и R₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо от 3 до 8 атомов, кольцо, которое необязательно сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом, и

R₇ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или ацильную группу.

В соответствии с другим аспектом изобретение обеспечивает способ лечения бактериальных инфекций у человека и других млекопитающих, который включает введение пациенту, страдающему от такой инфекции, антибактериально эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения бактериального заражения путем нанесения антибактериально эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, на участок заражения.

Соединения формулы (I), как определено выше, могут быть применены в качестве компонентов очищающих антибактериальных или дезинфицирующих средств.

Согласно предпочтительному воплощению изобретение в его различных аспектах может быть использовано против бактерий, устойчивых к ванкомицину, хинолону, и "β-лактамам", а также инфекций, которые они вызывают.

Исходя из гипотезы, что соединения формулы (I) действуют как ингибиторы внутриклеточных PDF, наибольший антибактериальный эффект может быть достигнут в случае применения соединений, которые эффективно проникают через клеточную стенку бактерии. Таким образом, соединения, которые высокоактивны в качестве ингибиторов PDF in vitro и которые проникают в клетки бактерий, предпочтительны для применения в соответствии с изобретением. Можно ожидать, что антибактериальная эффективность соединений, которые являются потенциальными ингибиторами PDF ферментов in vitro, но плохо проникают в клетку, может быть улучшена путем их использования в пролекарственной форме, например, в виде их структурно модифицированного аналога, который превращается в первоначальную молекулу формулы (I), например, под действием фермента после проникновения через клеточную стенку бактерии.

Изобретение также включает новые соединения формулы (I), приведенной выше, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли,

где R₁ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкил, замещенный одним или более атомами галогена ;

R₂ представляет собой группу R₁₀-(АЛK)_m-, где

R₁₀ представляет собой водород, или C₁-C₆ алкильную, С₂-C₆ алкенильную, C₂-C₆ алкинильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может быть незамещенной или замещенной (С₁-С₆)алкилом, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, галогеном (включая фтор, хлор, бром и иод), трифторметилом, нитро, -СООН, -СОNH₂, -СООR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NHR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо представляют собой (С₁-С₆)алкильную группу,

АЛК представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный C₁-C₆алкиленовый, С₂-С₆алкениленовый, C₂-C₆алкиниленовый радикал, и он может быть разорван одной или более не соседними -NH-, -О- или -S- связями, и

m представляет собой 0 или 1;

А представляет собой группу формулы (IА), (IB), (IC) или (ID), приведенные выше, где:

R₃ представляет собой водород и R₄ представляет собой боковую цепь природной или неприродной альфа-аминокислоты или R₃ и R₄, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют необязательно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо от 5 до 8 атомов, которое необязательно сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом,

R₅ и R₆, независимо представляют собой водород, или необязательно замещенный C₁-C₆алкил, циклоалкил, арил(С₁-С₆алкил), неароматический гетероциклил, или гетероциклил(C₁-С₆алкил), или R₅ и R₆, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо от 3 до 8 атомов, которое необязательно сконденсировано с карбоциклическим или вторым гетероциклическим кольцом, и

R₈ представляет собой водород, C₁-C₆алкил или ацильную группу.

При условии, что (i) когда А представляет собой группу формулы (IA) или (IB) и R₂ представляет собой С₂-С₅алкил, тогда R₄ не является боковой цепью природной альфа-аминокислоты или боковой цепью природной альфа-аминокислоты, в которой любые функциональные заместители являются защищенными, любые аминогруппы ацилированными, и любые карбоксильные группы этерифицироваными;

(ii) когда А представляет собой группу формулы (IA) или (IB), тогда R₄ не является бициклоарилметильной группой; и

(iii) когда А представляет собой группу формулы (IA) и R₂ является циклопропилметилом, циклобутилметилом или циклопентилметилом и один из R₅ и R₆ представляет собой водород, тогда R₄ не является трет.-бутилом.

Как использовано здесь, термин "(C₁-C₆)aлкил" обозначает линейную или разветвленную цепь алкильного остатка, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, включая например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, t-бутил, н-пентил и н-гексил.

Термин "двухвалентный (С₁-С₆)алкиленовый радикал" обозначает насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и две свободные валентности.

Термин "(C₂-C₆)алкенил" обозначает линейную или разветвленную цепь алкенильного остатка, содержащего от 2 до 6 атомов углерода и содержащего по крайней мере одну двойную связь с либо Е или Z конфигурацией, где возможно. Термин включает, например, винил, аллил, 1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил.

Термин "двухвалентный (C₂-C₆)алкениленовый радикал" обозначает углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, по крайней мере одну двойную связь, и две ненасыщенные валентности.

Термин "C₂-C₆алкинил" относится к линейным или разветвленным цепям углеводородных групп, содержащих от двух до шести атомов углерода и имеющих в дополнение одну тройную связь. Этот термин будет включать например, этинил, 1-пропинил, 1- и 2-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

Термин "двухвалентный (C₂-C₆)алкиниленовый радикал" обозначает углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, по крайней мере одну тройную связь, и две свободные валентности.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенный алициклический остаток, содержащий от 3-8 атомов углерода и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "циклоалкенил" обозначает ненасыщенный алициклический остаток, содержащий от 3-8 атомов углерода и включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. В случае циклоалкенильных колец из 5-8 атомов углерода кольцо может содержать более чем одну двойную связь.

Термин "арил" относится к моно-, би- или трициклической карбоциклической ароматической группе и к группам, состоящим из двух ковалентно связанных моноциклических карбоциклических ароматических групп. Иллюстрацией таких групп являются фенил, бифенил и нафтил.

Термин "гетероарил" относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, и необязательно сконденсированному с бензильным или пиридильным кольцом; и к группам, состоящим из двух ковалентно связанных 5- или 6- членных ароматических колец, каждое из которых содержит один или более гетероатомов; и к группам, состоящим из моноциклической карбоциклической ароматической группы, ковалентно связанной с 5- или 6-членными ароматическими кольцами, содержащими один или более гетероатомов. Иллюстрацией таких групп являются тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил. триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, 4-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил и 5-изоксазол-3-илтиенил.

Качественный термин "гетероциклический" или "гетероциклил" включает "гетероарил", как определено выше, и, в частности, обозначает 5-7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов выбранных из S, N и O и необязательно сконденсированное с бензольным кольцом, включая, например, такие группы, как пирролил, фурил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензимидазолил, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо и 1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил.

Термин "ацил" обозначает группу R₂₀C(O)-, где R₂₀ представляет собой (C₁-C₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₃-С₇)циклоалкил, фенил, гетероциклил, фенил(С₁-С₆)алкил, гетероциклил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, фенил(С₂-С₆)алкенил, гетероциклил(С₂-C₆)алкенил, (С₃-C₇)циклоалкил (С₂-C₆)алкенил, каждая из групп R₂₀ может быть замещена.

Термин "бициклоарилметил" обозначает (i) метильную группу, замещенную моноциклической арильной или гетероарильной группой, которая в свою очередь замещена моноциклической арильной или гетероарильной группой, или (ii) метильную группу, замещенную моноциклической арильной и гетероарильной группой, которая сконденсирована со второй моноциклической арильной или гетероарильной группой; и включает как незамещенный, так и замещенный бициклоарилметил. Примеры таких бициклоарилметильных групп включают нафтил, индолил, хинолил и изохинолил.

Если специально не оговорено в контексте, где он используется, то термин "замещенный" в отношении любого остатка в данном описании обозначает замещенный вплоть до четырех заместителей, каждый из которых независимо может быть (С₁-С₆)алкилом, бензилом, (С₁-С₆)алкокси, фенокси, гидрокси, меркапто, (С₁-С₆)алкилтио, амино, галогеном (включая фтор, хлор, бром и иод), трифторметилом, нитро, -СООН, -CONH₂, -COR^A, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^B независимо представляют собой (C₁-C₆)алкильную группу. В случае когда "замещенным" является бензил, его фенильное кольцо само по себе может быть замещено любым из перечисленных заместителей за исключением бензила.

Термины "боковая цепь природной альфа-аминокислоты" и "боковая цепь неприродной альфа-аминокислоты" обозначают группу R^X соответственно природной и неприродной аминокислоты формулы NH₂-CH(R^X)-COOH.

Примеры боковых цепей природных альфааминокислот включают боковые цепи аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, гистидина, 5-гидроксилизина, 4-гидроксипролина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, а-аминоадипиновой кислоты, а-амино-н-масляной кислоты, 3,4-дигидроксифенилаланина, гомосерина, а-метилсерина, орнитина, пипеколиновой кислоты и тирозина.

В боковых цепях природнах альфа-аминокислот, которые содержат функциональные заместители, такие группы как, например, амино, карбоксил, гидрокси, меркапто, гуанидил, имидазолил или индолил в аргинине, лизине, глутаминовой кислоте, аспарагиновой кислоте, триптофане, гистидине, серине, треонине, тирозине и цистеине, такие функциональные заместители могут быть необязательно защищены.

Аналогично, в боковых цепях неприродных альфа-аминокислот, которые содержат функциональные заместители, например, такие группы как амино, карбоксил, гидрокси, меркапто, гуанидил, имидазолил, или индолил, такие функциональные заместители могут быть необязательно защищены.

Термин "защищенный", когда используется по отношению к функциональному заместителю в боковой цепи природной или неприродной альфа-аминокислоты, обозначает производное такого заместителя, которое по существу нефункционально. Широко известный справочник Т. W. Greene и Р. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" Второе Издание. Wiley, New York, 1991, освещает этот предмет. Например, карбоксильные группы могут быть этерифицированы (например как C₁-C₆ алкиловые сложные эфиры), аминогруппы могут быть переведены в амиды (например, как NHCOC₁-C₆ алкиламиды) или карбаматы (например, как NHC(=O)OC₁-C₆ алкил или NHC(=O)OCH₂Ph карбамат), гидроксильные группы могут быть переведены в простые эфиры (например, OC₁-C₆ алкиловые или O(C₁-C₆ алкил) фениловые простые эфиры) или сложные эфиры (например, SC(=O)C₁-C₆ алкиловый сложный эфир ) и тиольные группы могут быть превращены в простые тиоэфиры (например трет.-бутил- или бензилтиоэфир) или сложные тиоэфиры (например SC(=O)C₁-C₆ алкиловые тиоэфиры).

В соединениях согласно изобретению имеется несколько реальных или потенциальных хиральных центров, поскольку в них присутствуют асимметрические углеродные атомы. Присутствие нескольких асимметрических углеродных атомов приводит к увеличению числа диастереоизомеров с R или S стереохимией каждого хирального центра. Изобретение включает все эти диастереоизомеры и их смеси. Обычно наиболее предпочтительной стереоконфигурацией атома углерода, несущего группу R₂, является конфигурация R; при этом атом углерода, несущий группу R₄ (когда есть асимметрия), имеет конфигурацию S; и атом углерода, несущий группу R₁ (когда есть ассиметрия), имеет конфигурацию R.

В соединениях формулы (I), как определено выше, для использования согласно изобретениям, и в новых соединениях по изобретению формулы (II), как определено выше, ( с учетом перечисленных условий):

R₁ может быть, например, водородом, метилом, или трифторметилом. Водород обычно является наиболее предпочтительным.

R₂ может быть, например:

необязательно замещенным C₁-C₆алкилом, C₃-C₆ алкенилом, С₃-C₆алкинилом или циклоалкилом; фенил (C₁-C₆алкилом)-, фенил (С₃-C₆алкенилом)- или фенил(С₃-С₆алкинилом)-, необязательно замещенным в фенильном кольце; циклоалкил(С₁-С₆алкилом)-, циклоалкил(С₃-С₆ алкенилом)- или циклоалкил(С₃-C₆алкинилом)-, необязательно замещенным в циклоалкильном кольце; гетероциклил(С₁-С₆алкилом)-, гетероциклил(С₃-С₆алкенилом)- или гетероциклил (С₃-C₆алкинилом)-, необязательно замещенным в гетероциклическом кольце; или

СН₃(СН₂)_рО(СН₂)_q- или СН₃(СН₂)S(CH₂)_q-, где р имеет значения 0,1, 2 или 3 и q имеет значения 1, 2 или 3.

Конкретные примеры R₂ группы включают метил, этил, н- и изопропил, н- и изобутил, н-пентил, изопентил, 3-метил-бут-1-ил, н-гексил, н-гептил, н-ацетил, н-октил, метилсульфонилэтил, этилсульфонилметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-этоксиметил, 3-гидроксипропил, аллил, 3-фенилпроп-3-ен-1-ил, проп-2-ин-1-ил, 3-фенилпроп-2-ин-1-ил, 3-(2-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, фуран-2-илметил, фуран-3-метил, тетрагидрофуран-2-илметил, тетрагидрофуран-2-илметил, пиперидинилметил, фенилпропил. 4-хлорфенилпропил, 4-метилфенилпропил, 4-метоксифенилпропил, бензил, 4-хлорбензил, 4-метилбензил, и 4-метоксибензил.

Наиболее предпочтительными группами R₂ являются н-пропил, н-бутил, н-пентил, бензил и циклопентилметил.

Для R₃ наиболее предпочтительным примером является водород.

R₄ может быть, например, характерной группой природной а-аминокислоты, например бензилом или 4-метоксифенилметилом, в которой любая функциональная группа может быть защищена, любая аминогруппа может быть ацилирована и любая присутствующая карбоксильная группа может быть амидирована; или

группой -[AЛК]_nR₉, где АЛК представляет собой (С₁-С₆)алкиленовую или (С₂-С₆)алкениленовую группу, необязательно разорванную одним или более -O- или -S- атомами или -N(R₁₂)- группами [где R₁₂ представляет собой атом водорода или (C₁-C₆) алкильную группу], n представляет собой 0 или 1, и R₉ представляет собой водород или необязательно замещенный фенил, арил, гетероциклическую, циклоалкильную или циклоалкенильную группу или (только когда n имеет значение 1) R₉ может дополнительно представлять собой гидрокси, меркапто, (С₁-C₆) алкилтио, амино, галоген, трифторметил, нитро, -СООН, -CONH₂, -COOR^A, -NHCOR^A, -CONHR^A, -NHR^A, -NR^AR^B, или -CONR^AR^B, где R^A и R^в независимо представляют собой (С₁-C₆)aлкильную группу; или

бензильной группой, замещенной в фенильном кольце группой формулы -OCH₂COR₈, где R₈ является гидроксилом, амино, (С₁-С₆)алкокси, фенил(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкиламино, ди((С₁-С₆)алкил)амино, фенил(С₁-С₆) алкиламино; или

гетероциклил(С₁-С₆)алкильной группой, как незамещенной, так или моно- или дизамещенной в гетероциклическом кольце с помощью галогена, нитро, карбокси, (C₁-C₆)aлкокси, циано, (C₁-C₆)алканоила, трифторметил (C₁-С₆)алкила, гидрокси, формила, амино, (C₁-C₆)алкиламино, ди-(С₁-С₆)алкиламино, меркапто, (С₁-C₆)алкилтио, гидрокси(С₁-С₆)алкила, меркапто(С₁-С₆)алкила или (С₁-С₆)алкилфенилметила; или

группой -СR_aR_bR_c, в которой:

каждый из R_a, R_b, и R_c независимо представляют собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил(С₁-С₆)алкил, (С₃-C₈) циклоалкил; или

R_c является водородом и R_a и R_b независимо представляют собой фенил или гетероарил, такой как пиридил; или

R_c является водородом, (С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₆)алкенилом, (С₂-С₆)алкинилом, фенил(С₁-С₆)алкилом, или (С₃-C₈)циклоалкилом, и R_a и R_b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное циклоалкильное или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; или

R_a R_b, и R_c вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трициклическое кольцо (например адамантил); или

R_a и R_b, каждый независимо представляют собой(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (C₂-C₆)алкинил, фенил(С₁-С₆)алкил, или группу, как определено для R_c ниже, иную, чем водород, или R_a и R_b, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, и R_c представляет собой водород, -ОН, -SH, галоген, -CN, -СО₂Н, (С₁-С₄)перфторалкил, -СН₂ОН, -СO₂(С₁-С₆)алкил, -O(С₁-С₆)алкил, -O(С₂-С₆)алкенил, -S(С₁-С₆)алкил, -SO(С₁-С₆)алкил, -SO₂(С₁-С₆)алкил, -S(С₂-C₆)алкенил, -SO(C₂-С₆)алкенил, -SO₂(С₂-С₆)алкенил или группу -Q-W, где Q представляет собой связь или -О-, -S-, -SO- или -SО₂- и W представляет собой фенил, фенилалкил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкилалкил, (С₄-С₈)циклоалкенил, (C₄-С₈)циклоалкенилалкил, гетероарильную или гетероарилалкильную группу, причем указаная группа W может быть необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -CN, -СО₂Н, -СO₂(С₁-С₆)алкила, -CONH₂, -СОNH(C₁-С₆)алкила, -СОNН(С₁-С₆алкила)₂, -СНО, -СН₂ОН, (С₁-С₄)перфторалкила, -O(С₁-С₆)алкила, -S(С₁-С₆)алкила, -SO(C₁-С₆)алкила, -SО₂(С₁-С₆)алкила, -NО₂, -NH₂, -NН(С₁-С₆)алкила, -N((C₁-C₆)алкила)₂, -NНСО(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₄-С₈)циклоалкенила, фенила или бензила.

Примеры отдельных значений группы R₄ включают метил, этил, бензил, 4-хлорбензил, 4-гидроксибензил, фенил, циклогексил, циклогексилметил, пиридин-3-илметил, трет.-бутоксиметил, нафтилметил, изобутил, втор-бутил, трет.-бутил, 1-бензилтио-1-метилэтил, 1-метилтио-1 -метилэтил, 1-меркапто-1-метилэтил, 1-метокси-1-метилэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-фтор-1-метилэтил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-метилкарбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, и 4-аминобутил. Особенно предпочтительные значения группы R₄ включают трет.-бутил, изобутил, бензил и метил.

R₃ и R₄, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, могут образовывать необязательно замещенное насыщенное гетероциклическое кольцо от 5 до 8 атомов. Например, R₃ и R₄ могут образовать мостик между атомами азота и углерода, к которым они присоединены, причем указанный мостик представляет собой двухвалентный радикал -(СН₂)_3-6, или -(СН₂)_r-О-СН₂)_s, или -(CH₂)_r-S-(CH₂)_s-, где r и s каждый независимо имеют значения 1, 2 или 3, при условии,что r+s=2,3,4 или 5.

R₅ и R₆ могут независимо представлять собой, например, водород, метил, этил, трет.-бутил, циклопентил, циклогексил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, бензил или 2-гидроксиэтил; или R₅ и R₆ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное 5-8-членное моноциклическое N-гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом N и которое необязательно содержит -N(R₁₁)-, где R₁₁ - это водород или C₁-C₆алкил, бензил, ацил, или амино-защитная группа, О, S, SO или SO₂ в качестве звена кольца, и/или необязательно замещено по одному или более атомов С с помощью гидрокси, C₁-C₆алкила, гидрокси(С₁-C₆алкила)-, C₁-C₆алкокси, оксо, кетализированного оксо, амино, монo(C₁-C₆алкил)амино, ди(С₁-С₆алкил)амино, карбокси, C₁-C₆алкоксикарбонила, гидроксиметила, C₁-C₆алкоксиметила, карбамоила, моно(С₁-С₆алкил)карбамоила, ди(С₁-С₆алкил)карбамоила или гидроксиимино.

Примерами таких колец являются замещенный или незамещенный 1-пирролидинил, пиперидин-1-ил, 1-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил 1-оксид, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил 1,1-диоксид, гексагидроазипино или октагидроазоцино.

Примерами вышеприведенных замещенных колец являются 2-(метилкарбамоил)-1-пирролидинил, 2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, 4-гидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил)пиперидино, 4-гидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метилпиперидин-1-ил, 4-бензилпиперидин-1-ил, 4-ацетилпиперидин-1-ил, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декан-8-ил, гексагидро-3-(метилкарбамоил)-2-пиридазинил и гексагидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, декагидроизохинолин-2-ил, и 1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-2-ил.

Когда А представляет собой группу формулы (IA), особенно предпочтительно, чтобы R₅ был метилом или водородом и R₆ был метилом.

R₇ может представлять собой, например, водород, или группу R₂₀C(O)-, где R₂₀ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, такую как метил или этил.

Конкретные примеры соединений, применяемых в качестве антибактериальных агентов в соответствии с изобретением, включают те, которые включены в экспериментальную часть описания. Предпочтительные новые соединения по изобретению включают

2R(или S)-[(Формил-гидрокси-амино)-метил]-гексановой кислоты (1S-диметилкарбамоил-этил)-амид и

2R(или S)-[(Формил-гидрокси-амино)-метил]-3-циклопентил-пропионовой кислоты (1S-диметил-карбамоил-2,2-диметил-пропил)-амид

и их фармацевтически и ветиеринарно приемлемые соли.

Соединения, относящиеся к изобретению, могут быть получены путем снятия защиты с O-защищенного N-формил-N-гидроксиаминового соединения формулы (II):

в котором R₁, R₂, и А имеют значения, как определены в общей формуле (I) и R₂₅ является защитной группой гидроксила, удаляемой для высвобождения гидрокси группы путем гидрогенолиза или гидролиза. Бензильная группа является предпочтительной группой R₂₅ для удаления с помощью гидрогенолиза и трет.-бутильная и тетрагидропиранильная группы являются предпочтительными для удаления с помощью кислотного гидролиза.

Соединения формулы (II), где А представляет собой группу формулы (IA), (IB), (IC) или (ID), могут быть получены путем введения кислоты формулы (III) или ее активированного производного во взаимодействие с амином формулы (IVA), (IVB), (IVC) или (IVD) соответственно

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ имеют значения, определенные в общей формуле (I) за исключением -ОН группы в (IVB), и любые заместители в R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇, являющиеся потенциально реакционноспособными в реакциях конденсации, могут сами быть защищены от такой реакции, и R₂₅ имеет значения, определенные в соответствии с формулой (II), приведенной выше, и необязательного удаления защитных групп-ОН группы в (IVB) и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем N-формилирования, например, с использованием уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, или 1-формилбензотриазола, соединений формулы (V)

где R₁, R₂ и R₂₅ такие, как определены в соответствии с формулой (II) и Х представляет собой либо вспомогательное хиральное вещество, либо группу OR₂₆, где R₂₆ является водородом или защитной группой гидроксила. В случае когда Х является группой OR₂₆ или вспомогательным хиральным веществом, защитную группу гидроксила или вспомогательное хиральное вещество удаляют после проведения стадии формилирования с получением соединения формулы (V). Подходящие вспомогательные хиральные вещества включают замещенные оксазолидиноны, которые могут быть удалены гидролизом в присутствии основания.

В альтернативном процессе соединения общей формулы (II) могут быть получены путем N-формилирования, например, с использованием уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, или 1-формилбензотриазола, соединений формулы (VI)