Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf

Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению производных группы арилмочевины для лечения заболеваний, опосредованных киназой raf, и фармацевтических композиций для проведения такой терапии.

Уровень техники

Онкоген p21^ras вносит основной вклад в развитие и прогрессию солидных опухолей человека и мутирован в 30% всех опухолей в организме человека (см. статьи Bollton с соавт. Ann. Rep. Med. Chem., 1994, т.29, стр.165-74; Bos. Cancer Res., 1989, т.49, стр.4682-9). В нормальной, немутированной форме белок ras является ключевым элементом каскада трансдукции сигнала, управляемого рецепторами ростового фактора практически во всех тканях (см. статью Avruch с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т.19, стр.279-83). В биохимическом отношении ras представляет собой гуаниннуклеотид-связывающий белок, а взаимопревращение между ГТФ-связанной активированной формой и ГДФ-связанной инактивированной формой строго контролируется эндогенной ГТФазной активностью ras и другими регуляторными белками. Мутантные формы ras, присутствующие в опухолевых клетках, характеризуются сниженной эндогенной ГТФазной активностью, и, следовательно, этот белок осуществляет передачу неконтролируемых ростовых сингналов опосредованным с ним эффекторам, например, такому ферменту, как киназа raf. Это приводит к опухолевой трансформации клеток, несущих мутантные формы ras (см. статью Magnuson с соавт. Semin. Cancer Biol., 1994, т.5, стр.247-53). Показано, что ингибирующее действие активной формы ras путем ингибирования сигнального пути с участием киназы raf введением инактивирующих антител против киназы raf или за счет совместной экспрессии доминантной негативной киназы raf или доминантной негативной формы МЕК, субстрата киназы raf, приводит к реверсии трансформированных клеток в нормально растущий фенотип (см. статьи Daum с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т.19, стр.474-80; Fridman с соавт. J. Biol. Chem., 1994, т.269, стр.30105-8). Кроме того, в статье Kolch с соавт. (Nature, 1991, т.349, стр.426-28) показано, что ингибирование экспрессии киназы raf с помощью антисмысловой ДНК блокирует пролиферацию клеток, вызванную мембранно-ассоциированными онкогенами. Аналогично, ингибирование киназы raf (антисмысловыми олигонуклеотидами) коррелирует in vitro и in vivo с ингибированием роста различных типов опухолей человека (см. статью Monia с соавт. Nat. Med., 1996, т.2, стр.668-75).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента киназы raf. Поскольку этот фермент является эффектором p21^ras, ингибиторы быстрого действия могут найти применение в фармацевтических композициях для лечения человека или для применения в ветеринарии, если показано ингибирование raf киназного пути, например, при лечении опухолей и/или опухолевого роста клеток, опосредованного киназой raf. Прежде всего, такие соединения применимы при лечении рака человека или животных, например, мышей, солидных опухолей, поскольку прогрессия таких опухолей зависит от каскада трансдукции сигнала белком ras и, следовательно, чувствительна к воздействиям, прерывающим этот каскад, например, путем ингибирования киназы raf. Соответственно, соединения по изобретению могут найти применение при лечении солидных опухолей, например таких, как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки, заболеваний спинного или костного мозга, например, лейкозе, или аденомы, например, ворсинчатой опухоли (полип толстой кишки).

Настоящее изобретение представляет соединения, которые обычно носят название производные арилмочевины, включая как арил-, так и гетероарилзамещенные аналоги, которые ингибируют путь передачи сигнала с участием киназы raf. Изобретение также предлагает способ лечения заболеваний человека или млекопитающих, опосредованных киназой raf. Таким образом, изобретение относится к соединениям и способам подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающим введение соединения формулы I:

где А представляет собой

R³ означает Н, галоген, NO₂, С_1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С_1-10aлкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо означает Н, галоген, NO₂, С_1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С_1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и либо один из заместителей R⁴, R⁵ и R⁶ означает -X-Y, либо два соседних заместителя из R⁴, R⁵ и R⁶ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;

R^3', R^4', R^5' и R^6' независимо означают Н, галоген, NO₂, С_1-4aлкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С_1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С₅-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С_1-4алкилом,

или 2 соседних заместителя из R^3', R^4', R^5' и R^6' объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы;

Х означает -СН₂-, -S-, -N(СН₃)-, -NHC(O)-, -CH₂-S-, -S-CH₂, -С(O)- или -О-;

Y означает фенил, замещенный следующими группами: С_1-10алкокси, ОН, -SСН₃,

пиридил, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NO₂;

нафтил, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NО₂;

пиридон, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, C_1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NO₂;

пиразин, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NО₂;

пиримидин, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NO₂;

бензодиоксан, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NO₂;

бензопиридин, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, одним С_1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NO₂; или

бензотиазол, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкил, одним С_1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН₃ или NО₂;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что, если Х означает -О-, -CH₂-, -С(O)- или -S-, R³ и R⁶ означают

Н, a Y означает фенил, незамещенный ОН, то R^6' означает алкокси.

R³ предпочтительно означает Н, галоген, СН₃ или СF₃; R⁴ означает Н, галоген, СН₃ или СF₃; R⁵ означает Н, галоген или и R⁶ означает Н, галоген или С_1-4-алкил. Более предпочтительно R^3' означает С_1-4алкил, Cl, F или СF₃; R^4' означает Н, Cl, F; R^5' означает Н, Cl, F или С_4-10алкил и R^6' означает Н или ОСН₃. Наиболее предпочтительно R^3' и R^5' означают трет-бутил. Х предпочтительно означает -СН₂- или -S-, a Y означает фенил или пиридил, или Х означает -О-, а Y препочтительно означает фенил, пиридил и бензотиазол.

Кроме того, изобретение относится к способу подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf и включающему введение соединения формулы I

где А означает

R³ означает Н, галоген, NО₂, С_1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С_1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо означает Н, галоген, NO₂, С_1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С_1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и либо один из заместителей R⁴, R⁵ и R⁶ означает -X-Y, либо два соседних заместителя из R⁴, R⁵ и R⁶ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;

R^3', R^4', R^5' и R^6' независимо означают Н, галоген, NO₂, С₁-C₄алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения,

С₁-С₄алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, C₅-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С_1-4алкилом,

или 2 соседних заместителя из R^3', R^4', R^5' и R^6' объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы;

Х означает -СН₂-, -S-, -N(СН₃)-, -NHC(O)-, -CH₂-S-, -S-CH₂, -C(O)-, или -О;

Y означает фенил, по выбору замещенный следующими группами: С_1-10алкокси, ОН, -SСН₃,

а также пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин, бензотиазол, каждый из по выбору замещен следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH₃ или NO₂;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что, если Х означает -О-, -СН₂-, -С(O)- или -S-, R³ и R⁶ означают Н, а Y означает фенил, незамещенный ОН, то R^6' означает алкокси.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы IIа:

где каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо означает Н, галоген, NO₂, С_1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, или С_1-10-алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и один из R³-R⁶ может означать -X-Y; или 2 соседних R³-R⁶ могут быть объединены с образованием арильного или гетероарильного цикла, содержащего 5-12 атомов, по выбору замещенного следующими группами: С_1-10алкил, С_1-10алкокси, С_3-10циклоалкил, С_2-10алкенил, С_1-10алканоил, С_6-12арил, С_5-12гетероарил; С_6-12алкарил, галоген; NR¹; -NО₂; -СF₃; -COOR¹; -NHCOR¹; -CN; -CONR¹R¹; -SO₂R²; -SOR²; -SR²; в которых R¹ означает Н или С_1-10алкил, по выбору замещенный на галоген вплоть до полного замещения, и R² oзначает С_1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения.

В формуле I примеры подходящих гетероциклических групп включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические кольца, содержащие 5-12 атомов углерода, или циклические системы, содержащие 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является ароматическим, в которых один или более, например, 1-4 углеродных атома в одном или более колец могут быть заменены на атомы кислорода, азота или серы. Обычно каждое кольцо содержит 3-7 атомов. Например, кольцо может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 4-триазинил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, или дополнительно по выбору замещенные фенил, 2-или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолил, 3-пиррил, 3-пиразолил, 2-тиазолил или 5-тиазолил и т.п. Например, В может означать 4-метилфенил, 5-метил-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 1-метил-3-пиррил, 1-метил-3-пиразолил, 5-метил-2-тиазолил или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-ил.

Подходящие алкильные группы и алкильная часть в заместителях, например, в алкоксигруппе и т.п., в ключают метил, этил, пропил, бутил и т.п., включая все линейные и разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Подходящие арильные группы включают, например, фенил и 1- и 2-нафтил.

Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкил", используемый в тексте заявки, означает циклические структуры, имеющие или не имеющие алкильных заместителей, причем, например, ″циклоалкил" включает как циклопропильные группы, замещенные метильной группой, так и циклобутильные группы. Кроме того, термин "циклоалкил" включает насыщенные гетероциклические группы.

Подходящие галогены включают F, Cl, Вr и/или I, причем возможны группы, содержащие от одного заместителя до полностью замещенных (когда все атомы водорода в группе замещены на атом галогена), кроме того возможны остатки со смешанным замещением различными галогенами.

Ряд соединений формулы I имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и оптически активных форм. Способы разделения смесей энантиомеров и диастереомеров хорошо известны специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение включает любую выделенную рацемическую или оптически активную форму соединений формулы I, которая обладает ингибирующей активностью в отношении киназы raf.

Соединения формулы I можно получить с использованием известных химических реакций и методов. Тем не менее, далее приводятся следующие общие препаративные методы, которые помогут специалисту в данной области синтезировать ингибиторы, а в экспериментальной части даны примеры синтеза конкретных соединений.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Общие препаративные методы

Соединения формулы I получают с использованием известных химических реакций и методик, некоторые из исходных материалов, которые являются коммерчески доступными. Тем не менее, ниже здесь предложены общие препаративные методы, чтобы специалисты в данной области техники могли использовать их для синтеза этих соединений, причем более подробные примеры приводятся в экспериментальной части, которая следует далее.

Замещенные анилины получают по стандартным методам [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3^ье изд., John Wiley:New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: New York (1989)]. Как показано на схеме I, ариламины обычно синтезируют восстановлением нитроарилов с использованием металлических катализаторов, таких как Ni, Pd или Pt, и H₂ или переносчиков гидрида, таких как формиат, циклогексадиен или боргидрид [см. в книге Rylander, Hydrogenation Methods (Методы гидрирования), Academic Press: London, UK(1985)]. Нитроарилы можно также восстанавливать непосредственно с использованием эффективных источников гидрида, такого как LiAlH₄ [см. в книге Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis (Восстановление алюмо- и боргидридами в органическом синтезе), VCH Publishers: New York (1991)], или при использовании металлов с нулевой валентностью, таких как Fe, Sn или Са, в большинстве случаев в кислой среде. Существует множество методов синтеза нитроарилов [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3^ье изд., John Wiley:New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: New York (1989)].

Схема I Восстановление нитроарилов в ариламины

Нитроарилы обычно получают электрофильным ароматическим нитрованием с использованием НNО₃ или альтернативного источника NO₂ ⁺. Перед восстановлением нитроарилы могут быть модифицированы.

Таким образом нитроарилы, замещенные потенциально удаляемой группой (F, Cl, Вr и т.п.), могут вступать в реакции замещения при взаимодействии с нуклеофилами, такими как тиолат (как показано на схеме II) или феноксиды. Нитроарилы можно также вводить в реакцию конденсации типа реакции Ульмана (Ullman) (см. схема II)

Схема II

Некоторые реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нитроарилов

Нитроарилы могут также вступать в реакцию перекрестного сочетания, инициированную переходным металлом. Например, электрофильные нитроарилы, такие как нитроарил бромиды, иодиды или трифлаты, вступают в реакцию перекрестного сочетания, иницированную палладием, с нуклеофильными арилами, такими как алкилборными кислотами (реакция Сузуки, пример которой приведен ниже), арилами олова (реакции Штилле) или арилами цинка (реакция Негиши), при этом получают биарилы (5).

Нитроарилы или анилины можно преобразовать в соответствующий аренсульфонилхлорид (7) обработкой хлорсульфоновой кислотой. Взаимодействие сульфонилхлорида с источником фтора, таким как KF, приводит к образованию сульфонилфторида (8). Взаимодействие сульфонилфторида 8 с триметилсилилтрифторметаном в присутствии источника фтора, такого как дифтортриметилсиликонат трис(диметиламино)сульфония (TASF), приводит к образованию соответствующего трифторметилсульфона (9). По альтернативному способу сульфонилхлорид (7) может быть восстановлен до арентиола (10), например, амальгамой цинка. Взаимодействие тиола 10 с CHClF₂ в присутствии основания приводит к образованию дифторметилмеркаптана (11), который может быть окислен до сульфона (12) любым оксидантом, включая СrO₃ - уксусный ангидрид (Sedova и соавт. Zh. Org. Khim. 1970, т.6, стр.568).

Схема III Отдельные методы синтеза фторированных алкилсульфонов

Как показано на схеме IV, синтез несимметричных производных мочевин может включать взаимодействие арилизоцианата (14) с ариламином (13). Гетероарилизоцианаты могут быть синтезированы из гетероариламинов обработкой фосгеном или аналогами фосгена, такими как

трихлорметилхлорформиат (дифосген), бис(трихлорметил)карбонат (трифосген) или N,N'-карбонилдиимидазол (CDI). Изоцианат также можно получить из производного гетероциклической карбоновой кислоты, такого как сложный эфир, галогенид кислоты или ангидрид, с использованием перегруппировки Куртиуса. Таким образом, реакция кислотного производного (16) с источником азида с последующей перегруппировкой приводит к образованию изоцианата. Соответствующая карбоновая кислота (17) может также вступать в реакцию типа перегруппировки Куртиуса при использовании дифенилфосфорилазида (DPPA) или аналогичного реагента.

Схема IV Отдельные методы синтеза несимметричных производных мочевины

В конечном итоге, производные мочевины в дальнейшем могут быть модифицированы с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, и физиологически приемлемый носитель.

Соединения можно вводить перорально, местно, парентерально, ингаляцией или в виде аэрозоля или под язык, ректально или вагинально с использованием композиций, содержащих унифицированные дозы. Термин "введение путем инъекции" включает внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, а также использование метода вливания. Кожное введение может включать местную аппликацию или чрескожное введение. Одно или несколько соединений можно использовать в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и, если необходимо, с другими активными комопонентами.

Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любому известному специалистам способу получения фармацевтических композиций. Для придания приятного вкуса такие композиции могут включать один или несколько агентов, которые выбирают из группы, включающей разбавители, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Например, такими наполнителями могут быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; и связующие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут быть покрыты известными методами с целью замедлить дезинтеграцию и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение определенного времени. Например, может использоваться материал, обеспечивающий замедленное действие, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Эти соединения также можно получить в твердой, быстро рассасывающейся форме.

Композиции для перорального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный компонент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Могут также использоваться водные суспензии, содержащие активные компоненты в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь; диспергирующими и смачивающими агентами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с высшими алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами сорбита с жирными кислотами, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами ангидросорбита с жирными кислотами, например, полиэтиленангидросорбитмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, такик как сахароза или сахарин.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примером пригодных диспергирующих или смачивающих агентов являются описанные выше компоненты. Кроме них в композиции могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.

Соединения можно также использовать для получения неводных композиций, например, масляных суспензий, которые можно получить суспендированием активных компонентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле ореха арахис, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса в композиции для перорального применения можно добавить подсластители, упоминавшиеся выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены в форме водно-масляных эмульсий. В качестве масляной фазы может использоваться растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные камеди, например, аравийская камедь или камедь трагаканта, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и эфиры или неполные эфиры ангидросорбита с жирными кислотами, например, ангидросорбит моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом и сахарозой. Такие композиции могут также содержать средство, снижающее раздражение, консервант, ароматизатор и краситель.

Соединения по изобретению можно также использовать в форме суппозиториев для ректального или вагинального применения. Эти композиции получают путем смешивания лекарственного средства с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при температуре тела, т.е. будет плавиться при ректальном или вагинальном введении с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Соединения по изобретению можно вводить чрескожно с использованием способов, известных специалистам в данной области [см., например, в книге Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications (Трансдермально-регулируемое системное медикаментозное лечение), Marcel Dekker, Inc., (1987); Lipp с соавт., публикация международной патентной заявки WO94/04157, 3.03.94]. Например, раствор или суспензия соединения формулы I в подходящем летучем растворителе, по выбору содержащем агенты, способствующие проникновению, объединяют с другими добавками, известными специалистам в данной области, такими как материалы матрицы и бактерицидные средства. После стерилизации полученную смесь можно переработать по известной технологии в лекарственные формы. Кроме того, после обработки эмульгирующими агентами и водой из раствора или суспензии соединения формулы I можно получить лосьон или мазь.

Подходящие растворители для приготовления систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают низшие спирты, такие как этанол или изопропиловый спирт, низшие кетоны, такие как ацетон, эфиры низших карбоновых кислот, такие как этилацетат, полярные простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, низшие углеводороды, такие как гексан, циклогексан или бензол, или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторэтан или трихлорфторэтан. Подходящие растворители могут также включать смеси одного или нескольких соединений, которые выбирают из низших спиртов, низших кетонов, эфиров низших карбоновых кислот, полярных простых эфиров, низших углеводородов, галогенированных углеводородов.

Подходящие способствующие проникновению агенты для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, моногидрокси- или полигидроксиспирты, такие как этанол, пропиленгликоль или бензиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные C₈-С₁₈спирты, такие как лауриловый спирт или цетиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные C₈-С₁₈кислоты, такие как стеариновая кислота, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый или моноглицериновый эфиры уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, или диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, такие как диизопропиладипат, диизобутиладипат, диизопропилсебацат, диизопропилмалеат или диизопропилфумарат. Дополнительные материалы, способствующие проникновению, включают фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, а также простые эфиры, такие как диметилизосорбит и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Подходящие композиции, способствующие проникновению, могут также включать смеси одного или нескольких агентов, которые выбирают из группы: моногидрокси- или полигидроксиспирты, насыщенные или ненасыщенные жирные C₈-С₁₈спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные С₈-С₁₈кислоты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, и простые эфиры.

Подходящие связующие материалы для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блокполимеры, сополимеры стирола и бутадиена, природные и синтетические смолы. В качестве компонентов матрицы могут также использоваться эфиры целлюлозы, производные полиэтилена и силикаты. Для повышения вязкости матрицы могут быть добавлены дополнительные материалы, такие как вязкие смолы или масла.

Для всех схем применения, заявленных в описании для соединений формулы I, суточная пероральная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование метода вливания, предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная ректальная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная вагинальная доза применения лекарственного средства предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная местная доза предпочтительно составляет от 0,1 до 200 мг при введении от одного до четырех раз в день. При чрескожном введении концентрация предпочтительно должна обеспечивать суточную дозу от 0,01 до 200 мг/кг. При ингаляции суточная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела.

Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что конкретный способ введения зависит от ряда факторов, каждый из которых при назначении лекарственного средства рассматривается в установленном порядке. Однако следует также полагать, что индивидуальный уровень доз для данного пациента зависит от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст пациента, вес тела пациента, общее состояние здоровья пациента, пол пациента, диету пациента, время введения, схемы введения, скорости выведения лекарственного средства, сочетания лекарственных средств, тяжести заболевания, подлежащего терапевтическому лечению. Для специалиста в данной области представляется также очевидным, что оптимальный курс лечения, т.е. схема лечения и суточное число доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в течение определенного времени, может быть установлено специалистом в данной области на основании обычных медицинских анализов.

Соединения формулы I получают из известных соединений (или из исходных материалов, которые, в свою очередь, получают из известных соединений) с использованием общих препаративных методов, приведенных ниже. Активность конкретного соединения в отношении ингибирования киназы raf определяют общепринятым способом по методике, описанной ниже. Последующие примеры даны для иллюстрации сущности изобретения и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.

Все заявки, патенты и публикации, цитированные выше и далее по тексту, включены в качестве ссылки в текст заявки, включая предварительную заявку на выдачу патента Attorney Docket BAYER 8 V1, поданную 22 декабря, 1997 г. под серийным №08/996343, преобразованную 22 декабря, 1998 г.

Примеры

Все реакции проводят в стеклянной посуде, высушенной в пламени или в сушильном шкафу, при избыточном давлении сухого аргона или сухого азота и, если не указано иное, при перемешивании на магнитной мешалке. Чувствительные (к кислороду или влаге) жидкости и растворы переносят с помощью шприца или канюли и вносят в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Если не указано иное, термин "концентрирование при пониженном давлении" относится к использованию роторного испарителя Бюхи при давлении приблизительно 1,99 кН/м² (15 мм рт.ст.).

Все значения температур приводятся в градусах Цельсия (°С) без поправки. Если не указано иное, все доли и проценты указаны по массе.

Все реагенты и растворители товарного качества используют без дополнительной очистки. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на стеклянных пластинках (фирмы Whatman^®), покрытых слоем силикагеля 60А F-254 толщиной 250 мкм. Проявление хроматограмм проводят по одному или нескольким следующим способам: (а) при освещении УФ-светом, (б) экспозицией в парах иода, (в) погружением пластинок в 10%-ный раствор фосфорномолибденовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием, (г) погружением пластинок в раствор сульфата церия с последующим нагреванием, и/или (д) погружением пластинок в раствор 2,4-динитрофенилгидразина в подкисленном этаноле с последующим нагреванием. Хроматографию на колонке (экспресс-хроматографию) проводят на силикагеле с размерами частиц 230-400 меш (фирмы ЕМ Science^®).

Температуру плавления (т.пл.) определяют на приборе Thomas-Hoover или на приборе Mettler FP66 и приводят без поправки. Инфракрасные спектры с Фурье-преобразованием снимают на спектрофотометре Mattson 4020 Galaxy Series. Протонные спектры (¹Н) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (300 МГц) с использованием в качестве стандартов Me₄Si (δ 0,00) или остаточно протонированный растворитель (СНСl₃ δ 7,26; МеОН δ 3,30; ДМСО δ 2,49).

Спектр углерода ¹³С снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (75 МГц) с использованием в качестве стандарта растворителя (СDСl₃ δ 77,0; MeOD-d₃ δ 49,0; ДМСО-d₆ δ 39,5). Масс-спектры низкого разрешения (MS) и масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получают как в виде спектров ионизации электронным ударом (ЕI), так и в виде спектров ионизации быстрыми атомами (FAB). Спектры ионизации электронным ударом (EI-MS) получают на масс-спектрометре Hewlett Packard 5989A, снабженном блоком для ввода образца с десорбцией химической ионизацией (фирмы Vacumetrics). Источник ионов имеет температуру 250°С. Ионизацию электронным ударом проводят при энергии электронов 70 эВ и токе в ловушке 300 мкА. Масс-спектры вторичных ионов с захватом цезия (FAB-MS), современный вариант метода с ионизацией быстрыми атомами, получают на спектрометре Kratos Concept 1-H. Масс-спектры с химической ионизацией (CI-MS) получают на приборе Hewlett Packard MS-Engine 5989A с метаном или аммиаком в качестве газа-реагента (133,32×10^-4-333,3×10^-4 (1×10^-4-2,5×10^-4 торр). Блок прямого ввода образца десорбцией с химической ионизацией (фирмы Vaccumetrics, Inc.) (DCI) функционирует при перепаде давления от 0-147,1 кН/м² (0-1,5 ат.), а затем в течение 10 с при 980,6 кН/м² (10 ат.), пока не исчезают все следы образца (˜ 1-2 мин). Спектр сканируют в диапазоне от 50-800 единиц атомной массы (одно сканирование в течение 2 с). ВЭЖХ-масс-спектр с электроспреем (HPLC ES-MS) получают на приборе Hewlett Packard 1100 HPLC, снабженном четырехканальным насосом, детектором с переменной длиной волны, колонкой С-18 и масс-спектрометром с ионной ловушкой фирмы Finnigan LCQ с ионизацией электроспреем. Спектр сканируют в диапазоне от 120-800 единиц атомной массы с использованием переменного времени счета числа ионов в источнике. Газово-хроматографический ион селективный масс-спектр (GC-MS) получают на газовом хроматографе Hewlett Packard 5890, снабженном HP-1 метилсиликоновой колонкой (25 м × 0,2 мм; пропитка 0,33 мМ) и масс-селективным детектором Hewlett Packard 5971 (с энергией ионизации 70 эВ).

Элементный анализ выполняют в лаборатории Robertson Microlit Labs, Madison NJ.

Все соединения охарактеризованы спектрами ЯМР, масс-спектрами низкого разрешения (MS) и элементными анализами или масс-спектрами высоко