Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c

Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, способам получения таких соединений и к способам лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (HCV). Настоящее изобретение относится, в частности, к новым пептидным аналогам, фармацевтическим композициям, содержащим такие аналоги, и к способам применения этих аналогов для лечения HCV-инфекции.

Предпосылки создания изобретения

Вирус гепатита С (HCV) является основным возбудителем гепатита, не относящегося к гепатитам А и В, который возникает после переливания крови и который поражает людей во всем мире. Установлено, что свыше 170 миллионов людей в мире заражено вирусом. Большой процент носителей становится хронически инфицированным и у многих пациентов это приводит к хроническому заболеванию печени, так называемому хроническому гепатиту С. В свою очередь, эта группа больных имеет высокий риск заболевания такой серьезной болезнью печени, как цирроз печени, печеночно-клеточный рак и последняя стадия болезни печени, приводящая к смерти.

Механизм, с помощью которого происходит сохранение вируса HCV в организме и обеспечивается высокий коэффициент заболеваемости хронической болезнью печени, пока недостаточно изучен. Неизвестно, как HCV взаимодействует с иммунной системой хозяина и преодолевает ее действие. Кроме того, также еще не выявлены роли клеточных и гуморальных иммунных ответов в защите от HCV-инфекции и при заболевании гепатитом. Имеются данные о том, что иммуноглобулины могут применяться для профилактики связанного с переливанием крови вирусного гепатита, однако Центр по контролю заболеваемости в настоящее время не рекомендует лечение с использованием иммуноглобулинов для этой цели. Отсутствие эффективного защитного иммунного ответа затрудняет разработку вакцины или адекватных профилактических мер после экспозиции, поэтому в ближайшее время надежды в основном возлагаются на антивирусные средства.

С целью выявления фармацевтических агентов, обладающих эффективностью в отношении лечения HCV-инфекции у пациентов, страдающих хроническим гепатитом С, были проведены различные клинические испытания. В этих испытаниях применяли интерферон-альфа индивидуально или в сочетании с другими антивирусными агентами. Эти исследования позволили установить, что у основного большинства участников эксперимента не было обнаружено реакции на такие схемы лечения, а из тех участников, которые оказались чувствительными к лечению, у большей части после окончания лечения наблюдали рецидив.

Таким образом, до последнего времени терапия с использованием интерферона (IFN) оставалась единственным доступным методом лечения пациентов, страдающих хроническим гепатитом С, обладающей доказанной в клинических условиях эффективностью. Однако длительность действия такого лечения является небольшой, и кроме того, лечение интерфероном вызывает серьезные побочные действия (т.е. ретинопатию, тиреоидит, острый панкреатит, депрессию), что снижает качество жизни пациентов, подвергающихся лечению. В настоящее время интерферон в сочетании с рибавирином предложен для лечения пациентов, не чувствительных к IFN, применяемому индивидуально. Такой подход в настоящее время рекомендован для лечения не подвергавшихся ранее лечению пациентов и является наилучшим в терапии HCV. Однако побочные действия, вызванные IFN, не уменьшаются при такой совместной терапии.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных антивирусных агентов для лечения HCV-инфекции, которые были бы лишены недостатков существующих методов лечения, основанных на применении фармацевтических средств.

HCV представляет собой заключенную в оболочку положительную цепь РНК-ового вируса семейства Flaviviridae. Геном HCV, представленный одноцепочечной РНК, состоит приблизительно из 9500 нуклеотидов и имеет одну открытую рамку считывания (ОРС), которая кодирует один большой полипротеин, состоящий примерно из 3000 аминокислот. В зараженных клетках этот полипротеин расщепляется во многих сайтах клеточными и вирусными протеазами с образованием структурных и неструктурных (NS) протеинов. В случае HCV под действием двух вирусных протеаз образуются зрелые неструктурные протеины (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B). Первая из них, которая пока еще недостаточно охарактеризована, расщепляет связь NS2-NS3; вторая представляет собой серинпротеазу, содержащуюся в N-концевой области NS3 (далее обозначена как NS3-протеаза), и она опосредует все последующие расщепления, происходящие по ходу транскрипции относительно NS3, как в цис-ориентации, в сайте расщепления NS3-NS4A, так и в транс-ориентации в остальных сайтах NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Протеин NS4A, вероятно, обладает множественными функциями, действуя в качестве кофактора для NS3-прoтеазы и возможно способствуя локализации на мембране NS3 и других вирусных репликаз. Образование комплекса протеина NS3 с NS4A, вероятно, необходимо для процессирования, усиления протеолитической эффективности во всех сайтах. Протеин NS3 также обладает нуклеозидтрифосфатазной активностью и РНК-геликазной активностью. NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающую участие в репликации HCV.

В заявке на патент WO 97/06804 описан (-)-энантиомер нуклеозидного аналога цитозин-1,3-оксатиолана (также известный как 3ТС), обладающий активностью в отношении HCV. Хотя в проведенных ранее клинических испытаниях для этого соединения обнаружена активность в отношении ВИЧ и HBV, пока нет клинического доказательства его активности в отношении HCV и не выявлен его механизм действия в отношении этого вируса.

Общая стратегия разработки антивирусных агентов состоит в инактивации кодируемых вирусом ферментов, которые важны для репликации вируса.

Значительные усилия, предпринятые в этой связи для выявления соединений, которые ингибируют NS3-протеазу или РНК-геликазу HCV привели к следующим результатам:

В патенте US 5633388 описаны замещенные гетероциклом карбоксамиды и их аналоги, обладающие активностью в отношении HCV. Мишенью для этих соединений является геликазная активность протеина NS3 вируса, однако пока нет данных о их клинических испытаниях.

Chu и др. (Tet. Lett., (1996), 7229-7232) описали фенантренхинон, обладающий активностью в отношении NS3-протеазы HCV in vitro. Никакие дополнительные данные о этом соединении не опубликованы.

В научном докладе, представленном на Девятой международной конференции по антивирусным исследованиям (Ninth International Conference on Antiviral Research, Urabandai, Fukyshima, Japan (1996) (Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (реферат 19)), сообщалось о триазолидиновых производных, обладающих ингибирующей активностью в отношении HCV-протеазы.

В некоторых иследованиях описаны соединения, обладающие ингибирущим действием в отношении других серинпротеаз, таких как человеческая эластаза лейкоцитов. Одна группа таких соединений описана в WO 95/33764 (Hoechst Marion Roussel, 1995). Описанные в данной заявке пептиды представляют собой морфолинилкарбонилбензоилпептидные аналоги, которые структурно отличаются от пептидов по настоящему изобретению.

В WO 98/17679 (на имя VeKTex Pharmaceuticals Inc.) описаны ингибиторы серин-протеазы, в частности NS3-протеазы вируса гепатита С.

Фирмой Hoffman LaRoche (WO 98/22496, US 5866684 и US 6018020) также описаны гексапептиды, являющиеся ингибиторами протеиназы, в качестве антивирусных агентов для лечения HCV-инфекции.

и др. и Ingallinella и др. опубликовали данные о продукте ингибирования NS4A-4B (Biochemistry (1998), 37, 8899-8905 и 8906-8914).

В WO 97/43310 на имя Schering Corporation описаны состоящие из 20 и 21 аминокислот последовательности пептидов, обладающих активностью в отношении NS3-протеазы HCV.

В WO 98/46597 на имя университета Эмори описаны пептиды и миметики пептидов, обладающие активностью in vitro в отношении серинпротеаз.

В WO 98/46630 на имя Peptide Therapeutics Limited описан депсипептидный субстрат, обладающий способностью ингибировать NS3-протеазу HCV.

Наконец, в патенте US 5869253 описаны ферментативные молекулы РНК, которые обладают способностью ингибировать NS3-протеазу HCV.

Ни в одной из указанных выше заявок на патент не описаны циклические пептиды, обладающие активностью в отношении NS3-протеазы HCV.

В WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09543 и WO 00/09558 описаны гексатетрапептиды и трипептидные аналоги, обладающие способностью ингибировать NS3-протеазу. Однако в этих описаниях не предложены макроциклические аналоги по настоящему изобретению и представленная информация не может привести к их созданию.

В заявке WO 99/38888 на имя Institute de Richerche di Biologia Moleculare (IRBM), опубликованной 5 августа 1999 г., описаны малые пептидные ингибиторы NS3-npoтeaз HCV.

В этом описании не предложено и не указано циклическое строение пептидов по настоящему изобретению. Кроме того, это описание опубликовано после даты приоритета настоящего описания.

В заявке WO 99/64442 на имя IRBM, которая также опубликована после даты приоритета настоящего описания, описаны олигопептиды, включающие кетокислоты в положении Р1.

Заявка WO 99/50230 на имя VeKTex Pharmaceuticals (опубликованная 7 октября 1999 г.) также опубликована после даты приоритета настоящей заявки. И в этом случае в публикации даже отдаленно не подразумеваются какие-либо циклические пептиды по настоящему изобретению.

Одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что в нем заявлены макроциклические пептиды, которые обладают ингибирующей активностью в отношении NS3-протеазы вируса гепатита С.

Еще одним преимуществом объекта настоящего изобретения является тот факт, что эти пептиды специфически ингибируют NS3-протеазу и не проявляют заметной ингибирующей активности в отношении других серинпротеаз, таких как эластаза лейкоцитов человека (HLE), эластаза панкреатической железы свиньи (РРЕ) или бычий химотрипсин поджелудочной железы, или в отношении цистеинпротеаз, таких как катепсин В печени человека (Cat В).

И еще одним преимуществом настоящего изобретения является то, что в нем представлены небольшие пептиды с низкой молекулярной массой, которые обладают способностью проникать через клеточные мембраны и ингибировать NS3-протеазную активность в культуре клеток.

Еще одно преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в том, что они обладают активностью в отношении обоих основных генотипов, обнаруженных в клинических изолятах (1а и 1б), что убедительно подтверждает, что эти соединения обладают активностью в отношении всех известных в настоящее время генотипов HCV.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I):

где

W обозначает СН или N,

R²¹ обозначает Н, галоген, C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆алкокси, C₃-С₆циклоалкокси, гидрокси или N(R²³)₂, где каждый R²³ независимо друг от друга обозначает Н, C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил; и

R²² обозначает Н, галоген, C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆тиоалкил, C₁-С₆алкокси, C₃-С₆циклоалкокси, C₂-С₇алкоксиалкил, C₃-С₆циклоалкил, С₆- или С₁₀арил или Het, где Het обозначает пяти-, шести-, или семичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один-четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы,

при этом указанный циклоалкил, арил или Het замещен радикалом R²⁴, где

R²⁴ обозначает Н, галоген, C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₃-С₆циклоалкокси, NO₂, N(R²⁵)₂, NH-C(O)-R²⁵ или NH-C(O)-NH-R²⁵,

где каждый R²⁵ независимо друг от друга обозначает Н, C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил,

или

R²⁴ обозначает NH-C(О)-OR²⁶, где R²⁶ обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил,

R³ обозначает гидрокси, NH₂ или группу формулы -NH-R³¹, где R³¹ обозначает С₆-или С₁₀арил, гетероарил, -C(О)-R³², -C(О)-OR³² или -C(О)-NHR³², где

R³² обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил,

D обозначает состоящую из 5-10 атомов насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, необязательно включающую один-три гетероатома, независимо друг от друга выбранных из О, S, или N-R⁴¹, где

R⁴¹ обозначает Н, C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил или -C(О)-R⁴², где R⁴² обозначает C₁-С₆алкил, C₃-С₆циклоалкил или С₆- или С₁₀арил;

R⁴ обозначает Н или один-три заместителя на любом атоме углерода цепи D, где заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆алкокси, гидрокси, галоген, амино, окси, тиогруппу или C₁-С₆тиоалкил, и

А обозначает амид формулы -C(О)-NH-R⁵, где

R⁵ выбирают из группы, включающей C₁-С₈алкил, C₃-С₆циклоалкил, С₆- или С₁₀арил или С₇-С₁₆аралкил; или

А обозначает карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

Под объем настоящего изобретения также подпадает фармацевтическая композиция, включающая эффективное в отношении вируса гепатита С количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его сложного эфира в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Важным объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита С количества соединения формулы I, или его терапевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или описанной выше композиции.

Другим важным объектом изобретения является способ ингибирования репликации вируса гепатита С путем обработки вируса ингибирующим NS3-протеазу вируса гепатита С количеством соединения формулы I, или его терапевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или описанной выше композиции.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного в отношении вируса гепатита С количества композиции, включающей соединения формулы I, или его терапевтически приемлемую соль, или сложный эфир. Согласно одному из вариантов осуществления фармацевтические композиции по изобретению включают дополнительный иммуномодулятор. Примеры дополнительных иммуномодуляторов включают (но не ограничиваясь ими) α-, β- или γ-интерфероны.

В альтернативном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать антивирусный агент. Примерами антивирусных агентов являются рибавирин и амантадин.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать другие ингибиторы HCV-протеазы.

И еще в одном варианте осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно включать ингибитор других мишеней жизненного цикла HCV, таких как геликаза, полимераза, металлопротеаза или IRES.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Определения

Если не указано иное, то в контексте настоящего описания используемые понятия имеют следующие значения:

В тех случаях, когда для обозначения конфигурации заместителя, например, R⁴ соединения формулы I, используют символы (R) или (S), то обозначение относится ко всему соединению, а не только к заместителю.

Обозначение "P1, P2 и Р3" в контексте настоящего описания относится к положению аминокислотных остатков, начиная с С-конца пептидных аналогов и простираясь к N-концу [т.е. Р1 обозначает положение 1 относительно С-конца, P2 обозначает положение 2 относительно С-конца и т.д.) (см. Berger А. и Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257. 249-264].

В контексте настоящего описания понятие "1-аминоциклопропилкарбоновая кислота" (АЦКК) относится к соединению формулы:

В контексте настоящего описания понятие "винил-АЦКК" относится к соединению формулы:

В контексте настоящего описания понятие "гомоаллил-АЦКК" относится к соединению формулы:

Понятие "гало" в контексте настоящего описания обозначает галогеновый заместитель, выбранный из группы, включающей бром, хлор, фтор или йод.

Понятие "C₁-С₆галоалкил" индивидуально или в сочетании с другим заместителем в контексте настоящего описания обозначает ациклические алкильные заместители с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода и имеющие один или несколько заместителей атома водорода, представляющих собой галоген, выбранный из ряда, включающего бром, хлор, фтор или йод.

Понятие "C₁-С₆тиоалкил" индивидуально или в сочетании с другим заместителем в контексте настоящего описания обозначает ациклические алкильные заместители с прямой или разветвленной цепью, содержащие тиольную группу, такие как тиопропил.

Понятие "C₁-С₆алкил" или "(низш.)алкил" в контексте настоящего описания, одно или в сочетании с другим заместителем, обозначает ациклические алкильные заместители с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил.

Понятие "C₃-С₆циклоалкил" в контексте настоящего описания, одно или в сочетании с другим заместителем, обозначает циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Понятие "ненасыщенный циклоалкил" включает, например, замещенный цикло-гексенил:

Понятие "насыщенный или ненасыщенный алкилен" в контексте настоящего описания обозначает двухвалентный алкильный заместитель, полученный путем удаления одного атома водорода с обоих концов насыщенного или ненасыщенного алифатического углеводорода с прямой или разветвленной цепью и включает, например, -СН₂СН₂С(СН₃)₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН=СНСН₂СН₂- или -СН₂С≡ССН₂СН₂-. Такая алкильная цепь необязательно может включать гетероатом, такой как кислород (например -СН₃-СН₂-О-СН₂-).

Понятие "С₁-С₆алкокси" индивидуально или в сочетании с другим заместителем обозначает заместитель -O-С₁-С₆алкокси, где алкил имеет указанное вше значение и содержит до шести атомов углерода. Понятие алкокси включает метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси и 1,1-диметилэтокси. Последний заместитель обычно обозначают как трет-бутокси.

Понятие "С₃-С₆циклоалкил" индивидуально или в сочетании с другим заместителем в контексте настоящего описания обозначает заместитель -О-С₃-С₆циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

Понятие "C₁-С₆алкоксиалкил" в контексте настоящего описания обозначает заместитель C₁-С₆алкил-О-C₁-С₆алкил, где алкил имеет указанные выше значения и содержит до шести атомов углерода. Например, метоксиметил обозначает -СН₂-О-СН₃.

Понятие "С₂-С₇ацил" индивидуально или в сочетании с другим заместителем обозначает C₁-С₆алкильную группу, связанную с карбонильной группой, такую как -С(О)-C₁-С₆алкил.

Понятие "С₆- или С₁₀-арил" в контексте настоящего описания, индивидуально или в сочетании с другим заместителем, обозначает либо ароматическую моноциклическую систему, содержащую 6 атомов углерода, либо ароматическую бициклическую систему, содержащую 10 атомов углерода. Например, арил включает фенильную или нафтильную кольцевую систему.

Понятие "С₇-С₁₆аралкил" в контексте настоящего описания, индивидуально или в сочетании с другим заместителем, обозначает арил, как он определен выше, связанный с алкильной группой, где алкил имеет указанные выше значения, и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Аралкил включает, например, бензил и бутилфенил.

Понятие "Het" в контексте настоящего описания, индивидуально или в сочетании с другим заместителем, обозначает одновалентный заместитель, полученный путем удаления водорода из 5-, 6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (в том числе ароматического) гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот, кислород и серу. Примеры пригодных гетероциклов включают тетраги дрофуран, тиофен, диазепин, изоксазол, пиперидин, диоксан, морфолин, пиримидин или

Понятие "Het" также включает гетероцикл как он определен выше, слитый с одним или несколькими другими циклами, которые могут представлять собой гетероциклы или любой другой цикл. Одним из примеров является тиазол[4,5-b]пиридин.

Хотя его обычно обозначают "Het", понятие “гетероарил” в контексте настоящего описания строго обозначает ненасыщенный гетероцикл, двойные связи которого образуют ароматическую систему. Соответствующими примерами гетероароматических систем являются хинолин, индол, пиридин,

Понятие "фармацевтически приемлемый сложный эфир" в контексте настоящего описания индивидуально или в сочетании с другим заместителем, обозначает сложные эфиры соединения формулы I, в которых любая из карбоксильных функций в молекуле, но предпочтительно С-концевая функция, замещена алкоксикарбонильной функцией:

где фрагмент R сложного эфира выбирают из алкила (например, метила, этила, н-пропила, трет-бутила, н-бутила); алкоксиалкила (например, метоксиметила); алкоксиацила (например, ацетоксиметила); аралкила (например, бензила); арилоксиалкила (например, феноксиметила); арила (например, фенила), необязательно замещенного галогеном, C₁-С₄алкилом или C₁-С₄алкоксигруппой. Другие пригодные в качестве пролекарства сложные эфиры можно найти в "Design ofprodrugs", Bundgaard H., изд. Elsevier (1985), публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются in vivo при введении млекопитающему и превращаются в кислотную форму соединения формулы I.

Что касается описанных выше сложных эфиров, то, если не указано иное, то любой присутствующий алкильный фрагмент предпочтительно содержит 1-16 атомов углерода, особенно предпочтительно 1-6 атомов углерода. Любой присутствующий в таких сложных эфирах арильный фрагмент предпочтительно представляет собой фенильную группу.

В частности, сложные эфиры могут представлять собой сложный C₁-С₁₆алкиловый эфир, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкокси-, нитрогруппой или трифторметилом.

Понятие "фармацевтически приемлемая соль" в контексте настоящего описания включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований. Примеры приемлемых оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Под объем настоящего изобретения также подпадают соли Na⁺, K⁺ и Са⁺⁺ (см. также "Pharmaceutical salts", Birge S.M. и др., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).

Предпочтительные варианты осуществления

R¹:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают описанные выше соединения формулы I, в которых радикал R¹ выбирают из двух различных диастереоизомеров, где углеродный центр в положении 1 имеет R - конфигурацию, что представлено структурами (i) и (ii):

D находится в син-ориентации по отношению к амиду (i), или находится в син-ориентации по отношению к А (ii)

Более предпочтительно линкер D связан с R¹ в син -ориентации по отношению к А, как это представлено структурой (ii).

R²:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают указанные выше соединения формулы I, где фрагмент R² обозначает

Предпочтительно R²¹ обозначает Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, гидрокси, хлор или N(R²³)₂, где R²³ предпочтительно обозначает Н или C₁-С₆алкил. Более предпочтительно R²¹ обозначает Н или C₁-С₆алкокси. Наиболее предпочтительно R²¹ обозначает метокси.

Предпочтительно R²² обозначает Н, C₁-С₆тиоалкил, C₁-С₆алкокси, фенил или Het, выбранный из группы, включающей:

Предпочтительно R²⁴ обозначает Н, C₁-С₆алкил, NH-R²⁵, NH-C(O)-R²⁵ или NH-C(O)-NH-R²⁵ или NH-C(O)-OR²⁶

Более предпочтительно R² обозначает C₁-С₄алкокси, фенил или Het, выбранный из группы, включающей

Более предпочтительно R²⁴ обозначает Н, C₁-С₆алкил, NH-R²⁵, NH-C(O)-R²⁵; или NH-C(O)-OR²⁶.

Наиболее предпочтительно R²² обозначает этокси, или Het выбирают из группы, включающей:

Наиболее предпочтительно R^24a обозначает NH-R²⁵, NH-C(O)-R²⁵, или NH-C(O)-OR²⁶. Наиболее предпочтительно R^24b обозначает Н или C₁-С₆алкил.

Предпочтительно каждый R²⁵ независимо друг от друга обозначает Н, C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил. Более предпочтительно R²⁵ обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил.

Более предпочтительно R²⁵ обозначает C₁-С₆алкил. Предпочтительно R²⁶ обозначает C₁-С₆алкил.

R³:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают описанные выше соединения формулы I, где фрагмент R³ предпочтительно обозначает амид формулы NH-C(О)-R³², мочевину формулы NH-C(О)-NH-R³² или карбамат формулы NH-C(О)-OR³². Более предпочтительно R³ обозначает карбамат или мочевину. Наиболее предпочтительно R³ обозначает карбамат.

Предпочтительно R³² обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил. Более предпочтительно R³² обозначает C₁-С₆алкил или C₄-С₆циклоалкил. Наиболее предпочтительно R³² обозначает трет-бутил, циклобутил или циклопентил.

D:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы I, где линкер D представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, состоящую из 6 - 8 атомов. Более предпочтительно линкер D представляет собой цепь, состоящую из 7 атомов.

Предпочтительно цепь D содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, включающей О, S, NH, N-C₁-С₆алкил или Т-С₂-С₇ацил. Более предпочтительно цепь D необязательно содержит один гетероатом, выбранный из группы, включающей NH или Т-C₂-С₇ацил, наиболее предпочтительно N(Ac), и он находится на атоме в положении 10 цепи. Наиболее предпочтительно цепь, содержащая атом азота, является насыщенной.

В альтернативном варианте D содержит один гетероатом, выбранный из О или S. Предпочтительно, если цепь D содержит 7 атомов, атом О или S находится в положении 9 цепи. Предпочтительно эта цепь имеет заместитель R⁴, где R⁴ обозначает Н или C₁-С₆алкил. Более предпочтительно R⁴ обозначает Н или метил. Наиболее предпочтительно R⁴ обозначает Н или 8-(S)-Ме. Еще более предпочтительно цепь D является насыщенной. В альтернативном варианте D содержит одну двойную связь между положениями 11 и 12. Предпочтительно эта двойная связь находится в транс-ориентации.

В альтернативном варианте D представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, содержащую только атомы углерода. В этом случае цепь D предпочтительно является насыщенной и состоит из 7 атомов. Более предпочтительно цепь D имеет заместитель R⁴, где R⁴ обозначает Н, оксо, тио, гидрокси, тиоалкил, алкокси или алкил. Более предпочтительно R⁴ обозначает Н или C₁-С₆алкил. Наиболее предпочтительно R⁴ обозначает Н или метил. Наиболее предпочтительно R⁴ обозначает Н или 10-(S)-Ме.

В альтернативном варианте D представляет собой алкиленовую цепь, состоящую только из атомов углерода, которая предпочтительно содержит одну двойную связь и включает 7 атомов. Более предпочтительно указанная двойная связь находится между положениями 13 и 14 цепи. Наиболее предпочтительно эта двойная связь находится в цис-ориентации. Предпочтительно эта цепь D замещена R⁴, где R⁴ обозначает Н, оксо, гидрокси, алкокси или алкил. Более предпочтительно R⁴ обозначает Н или C₁-С₆алкил. Еще более предпочтительно R⁴ обозначает Н или метил. Наиболее предпочтительно R⁴ обозначает Н или 10-(S)-Ме.

А:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают описанные выше соединения формулы I, где А обозначает карбоновую кислоту.

Конкретные варианты осуществления:

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают описанные выше соединения формулы I, где R² обозначает заместитель, представляющий собой хинолин (т.е. W обозначает N);

R³ обозначает группу формулы -NH-C(O)-NHR³² или -NH-C(O)-OR³², где R³² обозначает C₁-С₄алкил или C₄-С₆циклолкил;

D обозначает состоящую из 6-8 атомов насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, присоединенную к R¹ в син-ориентации по отношению к А, необязательно включающую один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из О, S или N-R⁴¹, где R⁴¹ обозначает C₂-С₇ацил;

R⁴ обозначает Н или один-три заместителя независимо друг от друга выбранных из гидрокси или C₁-С₆алкила; и

А обозначает карбоновую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Более предпочтительными являются соединения формулы I, где R’ имеет указанные выше значения; R²¹ обозначает Н или метокси;

R²² обозначает C₁-С₆алкокси, или Het выбирают из группы, включающей:

где R^24a обозначает Н, C₁-С₆алкил, NH-R²⁵, NH-C(О)-R²⁵, NH-C(О)-NH-R²⁵,

где R²⁵ обозначает: Н, C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил;

или R^24а обозначает NH-C(О)-OR²⁶, где R²⁶ обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил;

и R²⁴⁶ обозначает Н или C₁-С₆алкил;

R³ обозначает мочевину формулы NH-C(О)-NHR³² или карбамат формулы NH-C(O)-

OR³², где R³² обозначает C₁-С₆алкил или C₃-С₆циклоалкил;

D обозначает содержащую 7 атомов углерода насыщенную или ненасыщенную алкиленовую цепь, необязательно включающую одну двойную связь между положениями 11, 12 или 13, 14.

При этом цепь D необязательно включает один гетероатом независимо выбранный из О, S, NH, N(Me) или N(Ac); и R⁴ обозначает Н или C₁-С₆алкил.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где R²¹ обозначает метокси и R²² обозначает этокси или:

где R^24а обозначает NH-(C₁-С₄алкил), NН-С(О)-(C₁-С₄алкил); или NH-C(O)-O-(C₁-С₄алкил); и

D представляет собой насыщенную цепь или содержит одну двойную связь, находящуюся в цис-ориентации между положениями 13, 14.

Наконец, под объем настоящего изобретения подпадают все соединения формулы I, представленные в таблицах 1-9.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально или с помощью устройства для имплантации. Предпочтительным является пероральное введение или введение с помощью инъекции. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать любые общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях значение рН композиции может регулироваться с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов с целью повышения стабильности соединения, включенного в композицию или в форму для его введения. В контексте настоящего описания понятие "парентеральный" включает подкожный, внутрикожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, интрасиновиальный, интрастернальный, интратекальный путь введения с помощью инъекции или инфузии, а также введение в область повреждения.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного препарата для инъекции, например, стерильной инъецируемой водной или жирорастворимой суспензии. Эта суспензия может быть получена с помощью хорошо известных методов с использованием диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Твин 80) и суспендирующих агентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально в виде любой приемлемой дозируемой формы для перорального введения, включая (но не ограничиваясь ими) капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. В случае таблеток для перорального введения обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Как правило, также добавляют замасливатели, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул приемлемые разбавители включают лактозу и безводный кукурузный крахмал. Когда пероральным путем вводят водные суспензии, действующее вещество объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены определенные подслащивающие вещества и/или корригенты, и/или красители.

Другие пригодные наполнители или носители для указанных выше препаративных форм и композиций можно обнаружить в обычных фармацевтических справочниках, например, в "Remington’s Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 19-е изд. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995).

Дозы в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 75 мг/кг веса тела в день соединения по изобретению, являющегося ингибитором протеазы, могут применяться для монотерапии с целью предупреждения и лечения опосредованной HCV болезни. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться от примерно 1 до примерно 5 раз в день или в другом варианте путем непрерывной инфузии. Такое введение может применяться как для экстренного, так и для длительного лечения. Количество действующего вещества, которое может быть объединено с носителями для получения стандартной дозируемой формы, должно варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и конкретного пути введения. Обычная композиция может содержать от примерно 5% до примерно 95% действующего вещества (мас.%). Предпочтительно такие композиции содержат от примерно 20% до примерно 80% действующего вещества.

Как должно быть очевидно специалисту в данной области, могут применяться и более низкие или более высокие дозы, чем указанные выше. Специфические схемы дозирования и лечения для любого конкретного пациента могут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, серьезность и особенности развития болезни, предрасположенность пациента к инфекции, и они определяются лечащим врачом. Как правило, лечение начинают с небольших доз, существенно более низких, чем оптимальная доза пептида. Затем дозу повышают небольшими порциями до достижения оптимального действия в конкретных условиях. Обычно наиболее предпочтительно вводить соединение в таком диапазоне концентраций, которые обеспечивают антивирусную активность, но не обладают какими-либо вредными или опасными побочными действиями.

Когда композиции по настоящему изобретению включают комбинацию соединения формулы I и одного или нес