Противотуберкулёзное средство

Противотуберкулёзное средство

Реферат

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 12-е, М., 1993, с.367). Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.

В условиях развившейся в России за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Проблемой в клинике туберкулеза явилось резкое увеличение числа больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза. В связи с этим возникает необходимость в назначении комбинаций из 4 и более противотуберкулезных препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии, осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).

Однако известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного противотуберкулезного средства, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0

Изониазид 0,2-1,25

Пиразинамид 1,35-2,75

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав ломефлоксацина - фторхинолона, обладающего противотуберкулезной активностью и широким спектром антимикробного действия на неспецифическую патогенную флору дает возможность применять новое средство для терапии остро прогрессирующих форм туберкулеза.

Туберкулезный процесс часто сопровождается нарушением обмена витаминов, в первую очередь пиридоксина, играющего важнейшую роль в обмене незаменимых аминокислот триптофана и метионина, а также цистеина, глутаминовой и других аминокислот, что наносит большой урон физиологическим защитным реакциям организма больного. Нарушения витаминного обмена могут быть обусловлены и прямым антивитаминным действием некоторых противотуберкулезных препаратов. К их числу относятся структурные аналоги пиридоксина и никотиновой кислоты. Антивитаминный эффект этих препаратов является одной из причин их токсического и токсико-аллергического влияния на организм. В то же время известно, что биологический антагонизм между метаболитами витаминов, в частности пиридоксина гидрохлорида, и их структурными аналогами с противотуберкулезным действием, в первую очередь изониазидом и/или пиразинамидом, при их одновременном введении снижает эффективность противотуберкулезных препаратов.

Однако биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза. Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре H37RV - лабораторном штамме M.Tuberculosis, которую выращивали в течение 2 недель в жидкой питательной среде Школьниковой с добавлением различных концентраций препаратов. Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Минимальную суммарную бактерицидную концентрацию (МСБК) препарата устанавливали по отсутствию роста культуры. Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, МСБК заявляемого средства составляет 0,125 мкг/мл (по действующему началу, у прототипа - 0,5 мкг/мл), при концентрации 0,1 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 2,8 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,05 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,5 раза ниже. Экспериментальные исследования in vivo проводили на мышах, которых заражали культурой микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении полирезистентной культуры микобактерий туберкулеза по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, или ломефлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.

Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например, оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), изониазид – 135 мг (0,675 м.ч.), пиразинамид – 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид – 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества – 90 мг, в том числе натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза - 55,0 мг, поливинилпирролидон - 10,0 мг, полиэтиленгликоль – 5 мг, аэросил - 10,0 мг, стеарат магния - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1130,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Смесь ломефлоксацина (в виде гидрохлорида), изониазида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида увлажняют 8% водным раствором поливинилпирролидона, в который добавляют полиэтиленгликоль, до однородного состояния. Смесь гранулируют и высушивают до остаточной влажности 1,0%. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозой, аэросилом и стеаратом магния и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 1130 мг наносят пленкообразующий состав на основе готовой смеси марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки светло-коричневого цвета со средней массой 1187 мг.

Пример 2. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), изониазид – 40 мг (0,2 м.ч.), пиразинамид – 550 мг (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 30 мг (0,15 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 25,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 85,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, аэросил - 10,0 мг, тальк - 15,0 мг, стеарат кальция - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1260,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).

Смесь ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, аэросилом, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.

Пример 3. Ломефлоксацин - 100 г (1 м.ч.), изониазид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид - 135 г (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид - 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - крахмал - 20,0 г, лактоза - 20,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 65,0 г, двуокись кремния - 5,0 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с ломефлоксацином, изониазидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом, лактозой и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.

Пример 4. Ломефлоксацин - 50,0 г (1 м.ч.), изониазид - 33,75 г (0,675 м.ч.), пиразинамид - 92,5 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 81,25 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,5 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 10,3 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 9,8 г, ароматизатор - 10,0 г, манитол - 344,4 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.

Таблица
Ингредиенты	Содержание, мас.ч.
	Примеры
	1	2	3	4
Ломефлоксацин	1,0	1,0	1,0	1,0
Изониазид	0,675	0,2	1,2	0,675
Пиразинамид	1,85	2,75	1,35	1,85
Этамбутола гидрохлорид	1,625	1,4	3,3	1,625
Пиридоксина гидрохлорид	0,05	0,15	1,0	0,01
Вспомогательные вещества	0,45	0,8	1,1	7,84

1. Противотуберкулезное средство в виде твердой лекарственной формы, включающее терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0,

Изониазид 0,2-1,25,

Пиразинамид 1,35-2,75,

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3,

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0

2. Противотуберкулезное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.

3. Противотуберкулезное средство по п.2, характеризующееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозу, аэросил, стеарат магния.

4. Противотуберкулезное средство по п.2 или 3, характеризующееся тем, что оно имеет оболочку.