Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы

Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка претендует на дату приоритета первоначальной заявки на патент США сер.№60/040660, поданной 11 марта, 1997 г. Кроме того, эта заявка является заявкой с частичным продолжением №08/831284, поданной 31 марта 1997, которая в свою очередь является заявкой с частичным продолжением №08/517051, поданной 21 августа 1995, которая является заявкой с частичным продолжением №08/305526, поданной 12 сентября 1994; и является заявкой с частичным продолжением на патент США Сер.№08/816065, поданной 11 марта 1997, которая претендует на дату приоритета предварительной заявки на патент США Сер. №60/013119, поданной 11 марта 1996.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым бензотиепинам, производным и аналогам их в комбинации с ингибиторами HMG Со-А редуктазы, фармацевтическим композициям, содержащим их, и применению этих композиций в медицине, в частности для профилактики и лечения гиперлипидемических состояний, таких как состояния, связанные с атеросклерозом или гиперхолестеринемией, у животных.

Уровень техники

Известно, что гиперлипидемические состояния, связанные с повышенными концентрациями суммарного холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности, представляют собой основные факторы риска для коронарной болезни сердца и, в частности, атеросклероза. Вмешательство в циркуляцию желчных кислот в полости кишечного тракта, как установлено, понижает уровни сывороточного холестерина в причинной взаимосвязи. Накоплены эпидемиологические данные, которые указывают на то, что такое уменьшение ведет к улучшению состояния при атеросклерозе. Stedronsky, в “Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties,” Biochimica et Biophvsica Acta, 1210 (1994) 255-287, обсуждает вопросы биохимии, физиологии и известных активных средств, связанные с желчными кислотами и холестерином.

Патофизиологические изменения, как показано, согласуются с нарушением внутрипеченочной циркуляции желчных кислот у людей, Heubi, J.E., et al. Смотри “Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Heal Active Bile Acid Transport”, Gastroenterology. 1982: 83: 804-11.

В самом деле, холестирамин связывает желчные кислоты в кишечном тракте, тем самым препятствуя их нормальной энтеропеченочной циркуляции (Reihner, E. et al, in “Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients”, Jomal of Lipid Research. Volume 31, 1990, 2219-2226 and Suckling et al, “Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment”, Atherosclerosis. 89(1991) 183-190). Это приводит к увеличению синтеза печеночных желчных кислот печенью с использованием холестерина, а также к увеличению регуляции ЛНП рецепторов печени, что повышает клиренс холестерина и уменьшает уровни сывороточного холестерина ЛНП (LDL).

При другом подходе к уменьшению рециркуляции желчных кислот система транспорта желчных кислот в подвздошной кишке является предполагаемой мишенью для фармацевтического препарата при лечении гиперхолестеринемии, основанном на вмешательстве в (энтерогепатическую) внутрипеченочную циркуляцию с помощью конкретных ингибиторов транспорта (Kramer, et al, “Intestinal Bile Acid Absorption” The Journal of Biological Chemistry. Vol.268, №.24, Issue of August 25, pp.18035-18046, 1993).

В серии патентных заявок, например, заявки на патент Канады №№ 2025294; 2078588; 2085782 и 2085830 и заявки на Европейский патент №№ 0379161; 0549967; 0559064 и 0563731, Hoechst Aktiengesellschaft раскрывает полимеры различных встречающихся в природе составляющих системы внутрипеченочной циркуляции, и производные их, включая желчную кислоту, которые ингибируют транспорт физиологических желчных кислот с целью понижения уровня холестерина ЛНП, достаточного для того, чтобы оказаться эффективным в качестве фармацевтических препаратов, и, в частности, для применения в качестве гипохолестеринемических средств.

В описании международной заявки The Wellcome Foundation Limited на патент номер WO 93/16055 на “Гиполипидемические бензотиазепиновые соединения” (“Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds”) раскрывается, что in vitro ингибирование транспорта желчных кислот показывает гиполипидемическую активность.

В международной заявке на патент номер WO 93/321146 раскрываются выбранные бензотиепины для широкого ряда применений, включая метаболизм жирных кислот и сердечно-сосудистые заболевания.

Другие выбранные бензотиепины известны для использования в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических средств, в частности для лечения атеросклероза, как описано в заявках №№ на ЕП 508425, патент Франции 2661676, и международной заявке WO 92/18462, каждый из которых ограничен амидом, связанным с углеродом соседнего фенильного кольца конденсированного бициклобензотиепинового кольца.

Вышеупомянутые источники показывают собой непрекращающиеся усилия, направленные на поиск безопасных, эффективных средств для профилактики и лечения гиперлипидемических болезней и их полезность в качестве гипохолестеринемических средств.

Дополнительно выбранные бензотиепины раскрываются для использования при различных состояниях болезни без указания полезности настоящего изобретения. Таковыми являются ЕП 568898А, реферат которого представлен в Derwent Abstract №93-351589; WO 89/1477/A, реферат которого представлен в Derwent Abstract №89-370688; патент США 3520891, реферат которого представлен в Derwent 50701R-B; патент США 3287370, патент США 3389144; патент США 3694446, реферат которого представлен в Derwent Abstr. №65860Т-В, и WO 92/18462.

Ингибиторы HMG Со-А редуктазы использовались в качестве холестеринпонижающих средств. Этот класс соединений ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG Со-А) редуктазу. Этот фермент катализирует превращение HMG Со-А в мевалонат, которое является ранней и ограничивающей скорость стадией в биосинтезе холестерина.

Бензотиазепиновые антигиперлипидемические средства раскрываются в WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/16051, AU-A-30209/92, AU-A-61946/94, AU-А-61948/94, и AU-A-61949/94.

Настоящее изобретение способствует осуществлению таких усилий, направленных на разработку новых фармацевтических композиций и способов лечения гиперлипидемических состояний.

Сущность изобретения

Таким образом, среди прочих различных аспектов настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

где q равно целому числу от 1 до 4;

n равно целому числу от 0 до 2;

R¹ и R², независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галоалкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила, и циклоалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, галоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^WA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил, и циклоалкил, необязательно имеют один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^- или фенилен,

где R⁹ и R¹⁰, и R^W, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, гетероарила, аммонийалкила, алкиламмонийалкила, и арилалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀циклоалкилиден;

R³ и R⁴, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₂R⁹, где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе образуют -О, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹, или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹², независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, гетероарила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо, и CONR⁹R¹⁰,

где R⁹ и R¹⁰ такие, как определено выше, при условии, что как R³, так и R⁴ не могут быть ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, с которым они связаны, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₃R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где А^- представляет фармацевтически приемлемый анион и М представляет фармацевтически приемлемый катион,

указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, Р⁺R⁷R⁸R⁹А^- и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S+R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен, и R¹³, R¹⁴, и R¹⁵, независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, и кватернизованного гетероарилалкила,

где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил и полиалкил необязательно имеют один или несколько углеродов, замещенных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид, или полипептид, и

R¹³, R¹⁴, и R¹⁵ необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₂R⁹, оксо, CО₂R⁹, CN, галогена, CONR¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Р⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, и С(O)ОМ,

где r¹⁶ и R¹⁷ независимо выбирают из заместителей, представляющих R⁹ и М; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическое кольцо;

R⁷ и R⁸, независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; и

один или несколько R^х, независимо, выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, SO₂R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴ C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида, и углевода,

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, гетероарил, ацилокси, арилалкил, галоалкил, полиэфир, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть дополнительно замещен OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O)₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Р⁺R⁹R¹¹R¹²А^-, S⁺R⁹R¹⁰A^-, или С(O)ОМ, и

где R¹⁸ выбирают из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцил, гетероарил, алкил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, S(O)₂R⁹, SO₂R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, и С(O)ОМ,

где в R^x, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту. пептид, полипептид, углевод, полиэфир, или полиалкил,

где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде, и углеводе, один или несколько углеродов необязательно заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, или P(O)R⁹;

где кватернизованный гетероцикл и кватернизованный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM. SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

при условии, что как R⁵, так и R⁶ не могут быть водородом, ОН, или SH, и когда R⁵ представляет ОН, то R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могут быть все водородом;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляют фенил, только один из R¹ или R² представляет Н;

при условии, что когда q=1 и R^x представляет стирил, анилидо, или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ является алкилом; или

фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство его.

Предпочтительно, R⁵ и R⁶ могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из Н, арила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, и кватернизованного гетероарила,

где указанный арил, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, и кватернизованный гетероарил может быть замещен одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²А^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил может быть дополнительно замещен одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного

гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸. Более предпочтительно, R⁵ или R⁶ имеет формулу:

-Ar-(R^y)_t

где t равен целому числу от 0 до 5;

Аr выбирают из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридила, пиперазинила, пиперонила, пирролила, нафтила, фуранила, антраценила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, пиримидинила, тиазолила, триазолила, изотиазолила, индолила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, и бензоизотиазолила; и

один или несколько R^y независимо выбирают из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, и SO₂R⁹,

где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил могут быть дополнительно замещены одним или несколькими группами-заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, кватернизованного гетероцикла, кватернизованного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил, гетероцикл, и гетероарил может необязательно иметь один или несколько углеродов, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^-, или фенилен.

Наиболее предпочтительно R⁵ или R⁶ имеет формулу (II):

Кроме того, данное изобретение относится к соединению, выбранному из следующих:

где R¹⁹ выбирают из группы, состоящей из алкандиила, алкендиила, алкиндиила, полиалкандиила, алкоксидиила, полиэфирдиила, полиалкоксидиила, углевода, аминокислоты, пептида, и полипептида, где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислота, пептид, и полипептид могут необязательно иметь один или несколько углеродных атомов, заменных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, фенилен, гетероцикл, гетероарил, кватернизованный гетероцикл, кватернизованный гетероарил, или арил,

где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углевод, аминокислота, пептид, и полипептид могут быть замещены одним или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴А^-, и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-.

где R¹⁹ дополнительно включает функциональные связи, при помощи которых R¹⁹ связан с R²⁰, R²¹, или R²² в соединениях Формул DII DIII, и R²³ в соединениях Формулы DIII. Каждый из R²⁰ и R²¹ или R²² и R²³ включает описанную выше часть бензотиепина, которая является терапевтически эффективной в ингибировании транспорта желчных кислот в подвздошной кишке.

Данное изобретение относится также к соединению, выбранному из Формулы DI, Формулы DII и Формулы DIII, в которых каждый из R²⁰, R²¹, R²² и R²³ включает часть бензотиепина, соответствующую формуле:

или:

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q, и n являются такими, как определено в вышеупомянутой Формуле I, и R⁵⁵ представляет либо ковалентную связь, либо арилен.

В соединениях Формулы DIV особенно предпочтительно, чтобы каждый из R²⁰, R²¹, и R²³, в Формуле DII и DIII, и R²³ в Формуле DIII, был присоединен в 7- или 8-положениях к R¹⁹. В соединениях Формулы DIVA особенно предпочтительно, когда R⁵⁵ включает фениленовую часть, связанную через м- или п-углерод ее с R¹⁹.

Примеры Формулы DI включают:

В любой из димерных или многомерных структур, обсужденных непосредственно выше, бензотиепиновые соединения настоящего изобретения могут быть использованы как таковые или в различных сочетаниях.

В любом из соединений настоящего изобретения, R¹ и R² могут представлять этил/бутил или бутил/бутил.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или состояния, для которого требуется ингибитор транспорта желчных кислот, такого как гиперлипидемическое состояние, например, атеросклероз. Такие композиции включают любое из раскрытых выше соединений, как таковое или в комбинации, в количестве, эффективном для понижения уровней желчной кислоты в крови, или для понижения ее транспорта через мембраны пищеварительной системы, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, или разбавитель.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения болезни или состояния у млекопитающих, включая людей, для которого требуется ингибитор транспорта желчной кислоты, включающему введение пациенту, при необходимости, соединения настоящего изобретения в эффективном количестве в единичной лекарственной форме или в виде раздельных общих доз.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является разработка способов получения соединений настоящего изобретения.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному лечению, включающему применение первого количества ингибитора транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке и второго количества ингибитора HMG Со-А редуктазы, используемого для лечения гиперлипидемических заболеваний, где указанные первое и второе количества вместе составляют количество указанных соединений, эффективное как противогиперлипидемическое средство.

Дополнительный объем применимости настоящего изобретения становится очевидным из детального описания, представленного ниже. Однако следует иметь в виду, что нижеследующее детальное описание и примеры при указании предпочтительных вариантов воплощения изобретения приводятся только с целью иллюстрации, поскольку из этого подробного описания специалистам в данной области техники очевидны различные изменения и модификации его в пределах существа и объема изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Нижеследующее детальное описание предназначено для того, чтобы помочь специалистам в данной области техники применить на практике настоящее изобретение. Тем не менее, это детальное описание не следует рассматривать как ограничение настоящего изобретения, так как специалистом в данной области техники могут быть внесены изменения и модификации в описанные здесь варианты его осуществления, не выходя за рамки существа или объема настоящего заявляемого изобретения.

Содержания каждой из цитируемых здесь ссылок, включая содержания ссылок, цитируемых в пределах этих первичных ссылок, включены в описание полностью.

Определения

С целью облегчения читателю понимания нижеследующего подробного описания, предусматриваются следующие определения:

“Алкил”, “алкенил” и “алкинил”, если не оговорено особо, представляют, каждый, прямую или разветвленную углеводородную цепь из от одного до двадцати углеродов для алкила или от двух до двадцати углеродов для алкенила и алкинила в настоящем изобретении и поэтому означают, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил и этенил, пропенил, бутенил, пентенил, или гексенил и этинил, пропинил, бутинил, пентинил, или гексинил соответственно и изомеры их.

“Арил” означает полностью ненасыщенное моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, включая, но ими не ограничиваясь, замещенный или незамещенный фенил, нафтил, или антраценил.

“Гетероцикл” означает насыщенное или ненасыщенное моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, в котором один или несколько углеродных атомов могут быть заменены на N, S, Р, или О. Гетероцикл, например, включает следующие структуры:

где Z, Z’, Z’’, или Z’’’ представляет С, S, Р, О, или N,

при условии, что один из Z, Z’, Z’’, или Z’’’ является иным, чем углерод, но не О или S при присоединении к другому Z атому при помощи двойной связи или при присоединении к другому О или S атому. Кроме того, предполагается, что необязательные заместители присоединены к Z, Z’, Z’’, или Z’’’, только когда каждый представляет С.

Термин “гетероарил” означает полностью ненасыщенный гетероцикл.

В каждом “гетероцикле” или “гетероариле”, точка присоединения к молекуле, представляющей интерес, может находиться при гетероатоме, или в другом месте внутри кольца.

Термин “кватернизованный гетероцикл” означает гетероцикл, в котором один или несколько гетероатомов, например О, N, S или Р, имеет такое число связей, что он является положительно заряженным. Точка присоединения кватернизованного гетероцикла к молекуле, представляющей интерес, может находиться при гетероатоме или в другом месте.

Термин “кватернизованный гетероарил” означает гетероарил, в котором один или несколько гетероатомов, например О, N, S или Р, имеет такое число связей, что он является положительно заряженным. Точка присоединения кватернизованного гетероарила к молекуле, о которой идет речь, может находиться при гетероатоме или в другом месте.

Термин “галоген” означает группу фтора, хлора, брома или иода.

Термин “галоалкил” означает алкил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Термин “циклоалкил” означает моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, в котором каждое кольцо содержит от трех до десяти атомов углерода и в котором любое кольцо может содержать одну или несколько двойных или тройных связей.

Термин “диил” означает дирадикальную часть, в которой указанная часть имеет две точки присоединения к представляющим интерес молекулам.

Термин “оксо” означает кислород с двумя связями.

Термин “полиалкил” означает разветвленную или прямую углеводородную цепь, имеющую молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “полиэфир” означает полиалкил, где один или несколько углеродов заменены на кислород, где полиэфир имеет молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “полиалкокси” означает полимер алкиленоксидов, где полиалкокси имеет молекулярную массу вплоть до около 20000, более предпочтительно вплоть до около 10000, наиболее предпочтительно вплоть до около 5000.

Термин “циклоалкилиден” означает моно- или мульти-кольцевой карбоцикл, где углерод внутри кольцевой структуры имеет две связи с атомом, который не находится внутри кольцевой структуры.

Термин “углевод” означает моно-, ди-, три-, или полисахарид, где полисахарид может иметь молекулярную массу вплоть до 20000, например гидроксипропилметилцеллюлоза или хитозан.

Термин “пептид” означает полиаминокислоту, содержащую вплоть до 100 аминокислотных единиц (остатков).

Термин “полипептид” означает полиаминокислоту, содержащую от около 100 аминокислотных единиц до около 1000 аминокислотных единиц, более предпочтительно от около 100 аминокислотных единиц до около 750 аминокислотных единиц, наиболее предпочтительно от около 100 аминокислотных единиц до около 500 аминокислотных единиц.

Термин “алкиламмонийалкил” означает NH₂ группу или моно-, ди- или тризамещенную аминогруппу, любая из которых связана с алкилом, и этот указанный алкил связан с молекулой, представляющей интерес.

Термин “триазолил” включает все позиционные изомеры. Во всех других гетероциклах и гетероарилах, которые содержат более чем один гетероатом кольца и для которых возможны изомеры, такие изомеры включаются в определение указанных гетероциклов и гетероарилов.

Термин “сульфоалкил” означает алкильную группу, с которой связана сульфонатная группа, где указанный алкил связан с молекулой, представляющей интерес.

Термин “активное соединение” означает соединение настоящего изобретения, которое ингибирует транспорт желчных кислот.

При использовании в комбинации, например, “алкиларил” или “арилалкил”, индивидуальные термины, перечисленные (иллюстрированные) выше, имеют значения, указанные выше.

Термин “ингибитор транспорта желчных кислот” означает соединение, способное ингибировать абсорбцию (всасывание) желчных кислот из кишечника в циркуляторную систему млекопитающих, таких как человек. Это включает увеличение фекального выделения желчных кислот, а также понижение концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме крови или сыворотке, и точнее понижение холестерина ЛНП и ЛОНП (VLDL). Состояния и болезни, которые получают пользу от профилактики или лечения посредством ингибирования транспорта желчных кислот, включают, например, гиперлипидемическое состояние, такое как атеросклероз.

Выражение “комбинированное лечение” относится к применению ингибитора транспорта желчных кислот и ингибитора HMG Со-А редуктазы для лечения гиперлипидемического состояния, например, атеросклероза и гиперхолестеринемии. Такое применение охватывает совместное введение этих ингибиторов в основном одновременно в виде одной капсулы, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов, или в виде многочисленных отдельных капсул для каждого средства-ингибитора. Кроме того, такое применение охватывает использование каждого типа ингибитора способом один за другим. В каждом случае схема лечения должна обеспечивать положительные действия комбинации лекарственных средств при лечении гиперлипидемического состояния.

Выражение “терапевтически эффективный” предполагает уменьшение комбинированного количества ингибиторов в комбинированном лечении. Это комбинированное количество должно достигать цели, заключающейся в понижении или устранении гиперлипидемического состояния.

Соединения

Соединения настоящего изобретения могут иметь, по крайней мере, два асимметричных углеродных атома, и поэтому включают рацематы и стереоизомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры как в чистой форме, так и в смеси. Такие стереоизомеры можно получить, используя стандартные способы, либо путем взаимодействия энантиомерных исходных веществ, либо путем разделения изомеров соединений настоящего изобретения.

Изомеры могут включать геометрические изомеры, например цис-изомеры или трансизомеры, относительно двойной связи. Все такие изомеры охватываются соединениями настоящего изобретения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения включают таутомеры.

Соединения настоящего изобретения, подлежащие обсуждению ниже, включают их соли, сольваты и пролекарства.

Синтезы соединений

Исходные вещества, используемые для получения соединений данного изобретения, известны или их можно получить с помощью стандартных способов, известных специалистам или по способам, аналогичным этим, описанным в данной области техники.

В общем, соединения настоящего изобретения можно получить по способам, описанным ниже.

Например, как показано в Схеме I, реакция альдегида II с формальдегидом и гидроксидом натрия приводит к получению гидроксиальдегида III, который превращают в мезилат IV с метансульфонил хлоридом и триэтиламином по способу, аналогичному описанному в Chem. Ber. 98, 728-734 (1965). Реакция мезилата IV с тиофенолом V, полученным по способу, описанному в WO 93/16055, в присутствии триэтиламина дает кето-альдегид VI, который может быть циклизован реагентом, полученным из цинка и трихлорида титана в кипящем этиленгликольдиметиловом эфире (ДМЭ, DME), с получением смеси 2,3-дигидробензотиепина VII и двух рацемических стереоизомеров бензотиепин-(5Н)-4-она VIII, когда R¹ и R² неэквиваленты. Окисление VII 3 эквивалентами м-хлоро-пербензойной кислоты (МХПБК, МСРВА) дает изомерные сульфон-эпоксиды IX, которые после гидрирования с палладием на углероде в качестве катализатора дают смесь четырех рацемических стереоизомеров 4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов Х и двух рацемических стереоизомеров 2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов XI, когда R¹ и R² неэквивалентны.

Оптически активные соединения настоящего изобретения можно получить, используя оптически активное исходное вещество III, или путем разделения соединений Х при помощи оптических средств разделения, известных в данной области техники, как описано в J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), там же, 42, 2781 (1977), и там же, 44, 4891 (1979).

Схема 1

Альтернативно, кето-альдегид VI, где R² представляет H, можно получить путем реакции тиофенола V с 2-замещенным акролеином.

Бензотиепин-(5Н)-он VIII может быть окислен с помощью МХПБК с получением бензотиепин-(5Н)-4-он-1,1-диоксида XII, который можно восстановить боргидридом натрия с получением четырех рацем