Замещенные 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолы-1 и их применение в качестве фунгицидов

Замещенные 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолы-1 и их применение в качестве фунгицидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолам-1 общей формулы I,

где Рy означает 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, Z означает атом азота или группу СН, R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, трифторметильную группу, которые проявляют фунгицидную активность и могут быть использованы в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Известен 3,3-диметил-1-(1Н-1,2,4-триазолил-1)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2, или триадимефон, который используется в качестве системного фунгицида для борьбы с болезнями пшеницы (мучнистая роса, ржавчина), яблони (мучнистая роса, парша), огурцов и дыни (мучнистая роса), виноградной лозы (оидиум, серая гниль), томатов защищенного грунта (мучнистая роса), черной смородины (американская мучнистая роса) и других культур [Справочник по пестицидам /Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан, Т.Н.Пылова. - М.: Химия, 1985. - 352 с.].

Известны пиридинметанолы общей формулы II,

где R¹ означает фенил, 4-хлорфенил или циклогексил, R² означает С₄-C₈ циклоалкенил или С₃-С₈ циклоалкил, а также их соли, которые обладают фунгицидной активностью и могут использоваться для подавления грибов, поражающих сельскохозяйственные культуры и декоративные растения [Пат. США №3794656, кл. C 07 D 31/24 (НПК 260-290 R), 1974].

Токсичность препаратов не имеет решающего значения для их применения. Среди сельскохозяйственных фунгицидов известны малотоксичный дихлоран (ЛД₅₀ для крыс 4000 мг/кг перорально) и высокотоксичный эдифенфос (ЛД₅₀ для крыс 150 мг/кг перорально) [Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. Пестициды и регуляторы роста растений. - М.: Химия, 1995. - 576 с.].

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Для решения этой задачи синтезируют замещенные 2-азолил-1-(2-арилэтенил)пиридинилэтанолы общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)-этанолы-1 общей формулы I получают нагреванием 1-пиридинил-1-(2-оксиранил)-4-арилпропенов-2 с имидазолом или триазолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя, например N-метилпирролидона, диметилформамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее

где Py, Z, R¹, R² имеют те же значения, что и в формуле I.

Аналогичные процессы присоединения триазола и имидазола к другим замещенным оксиранам описаны в литературе [J.M.Bentley, R.V.Jones, P.J.Wareham. A general anionic mechanism for thermodinamic control of regioselectivity in N-alkylation of heterocycles // Tetrahedron Letters. 1989. Vol. 30.No.30.P.4013-4016].

Замещенные 1-пиридинил-1-(2-оксиранил)-4-арилпропены-2 получают по реакции Кори-Чайковского из замещенных 1-пиридинил-3-арилпропен-2-онов-1 при взаимодействии их с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии сильного основания, например, трет-бутилата калия, трет-амилата натрия или гидрида натрия или в межфазных условиях при температуре от -10 до +5°С:

где Рy и R¹, R² имеют те же значения, что и в формуле I, А- означает анион кислоты. В - означает основание.

Для других субстратов такая реакция известна [E.J.Corey, M.Chaykovsky. Dimethyloxosulfonium methylide ((СН₃)₂SOСН₂ and dimethylsulfonium methylide (CH₃)₂SCH₂. Formation and application to organic syntheses // Journal of the American Chemical Society. 1965. Vol. 87. No. 6. P. 1353-1364].

Замещенные 1-пиридинил-3-арилпропен-2-оны-1 известны и получаются конденсацией ацилпиридинов с ароматическими альдегидами [C.S.Marvel et al. Pyridine analogs of chalcone and their polymerization reactions // Journal of Organic Chemistry. 1955. Vol. 20. P. 1785-1792; Пат. Великобритании №1216617, кл. C 07 D 31/32,1969] в присутствии оснований

Пример 1. К раствору 1,045 г (5 ммоль) 1-(3-пиридинил)-3-фенилпропен-2-она-1 и 1,43 г (7 ммоль) иодида триметилсульфония в 3,5 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 0,7 г (6,27 ммоль) трет-бутилата калия в 3 мл диметилсульфоксида в инертной атмосфере при охлаждении реакционной массы в бане со смесью льда и соли. Затем реакционную массу перемешивают в течение 15 мин и прибавляют по каплям 30 мл воды. Продукт экстрагируют четырьмя порциями по 50 мл диэтилового эфира, экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают 0,95 г (85%). 1-(3-пиридинил)-1-(2-оксиранил)-3-фенилпропена-2. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ, м.д., J, Гц): 3,19 и 3,28 (АВ-система, 2Н, СН₂, J=9,3), 6,50 и 6,69 (АВ-система, 2Н, СН=СН, J=19,0), 7,25-7,52 (м, 6Н, 5 СН аром., 1 СН пирид.), 7,86, 8,58, 8,68 (все д, по 1Н, СН пирид.).

Пример 2. К раствору 0,245 г (3,5 ммоль) имидазола в 2 мл диметилформамида прибавляют 1 каплю воды, 0,04 г (1 ммоль) гидроксида натрия и 0,95 г (4,25 ммоль) 1-(3-пиридинил)-1-(2-оксиранил)-3-фенилпропена-2 и перемешивают в течение 4 ч при 120°С. Затем реакционную массу охлаждают, выливают в 25 мл воды и оставляют на несколько часов. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,83 г (57%) 1-(3-пиридил)-2-(1-имидазолил)-1-(2-фенилэтенил)этанола-1.

Выходы и температуры плавления 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолов-1 приведены в табл.1, данные ЯМР ¹Н спектров - в табл.2. ЯМР ¹Н спектры записаны на приборе Varian XL-400 (400 МГц).

Пример 3. Испытания на биологическую активность соединений проводили в экспериментах in vitro. В расплавленный сахарозно-картофельный агар добавляли испытуемое вещество в виде композиции, содержащей 3 мг/мл действующего вещества, остальное - ацетон, по 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую 30 мг/л испытуемого соединения. В среду для контроля добавляли чистый ацетон в том же количестве. Приготовленные таким способом среды разливали в чашки Петри, охлаждали и на поверхность затвердевшего агара высевали кусочки мицелия грибов, после чего чашки инкубировали в течение 3 суток при 25±0,5°С. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Таблица 1Выходы и температуры плавления замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолов-1 общей формулы I.
Соединение	Положение замещения пиридинового ядра	Z	R1	R2	Выход, %	Т. пл., °С
1	2	СН	Н	Н	16	145-147
2	2	СН	Н	4-Сl	14	178-180
3	2	СН	Н	4-Вr	37	180-182
4	2	СН	Н	3-СF3	2,6	масло
5	2	N	Н	Н	16	128-130
6	2	N	Н	4-Вr	1,1	масло
7	3	СН	Н	Н	57	115-117
8	3	СН	Н	4-Сl	41	118-120
9	3	СН	Н	4-Вr	49	120-122
10	3	СН	Н	4-F	47	110-112
11	3	СН	2-Сl	4-Сl	27	105-107
12	3	СН	Н	3-СF3	37	108-110
13	3	N	Н	Н	19	88-90
14	3	N	Н	4-Сl	38	98-100
15	3	N	Н	4-Вr	43	95-97
16	3	N	Н	4-F	24	89-91
17	3	N	Н	3-СF3	4	масло
18	4	СН	Н	Н	26	100-102
19	4	СН	Н	4-Сl	3,1	масло
20	4	СН	Н	4-Вr	12	133-135
21	4	N	Н	Н	4,8	191-193
22	4	N	Н	4-Сl	42	215-217
23	4	N	Н	4-Вr	22	216-218

Таблица 3.Результаты испытаний замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолов-1 на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л. Обозначения: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. -Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, H.s. - Helminthosporium sativum, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.
Соединение	Подавление радиального роста мицелия грибов в% к контролю
	V.i.	R.s.	F.o.	F.m.	H.s.	S.s.
1	70	50	63	79	100	25
2	100	67	97	98	100	100
3	100	67	100	100	100	100
5	50	61	37	71	100	19
8	57	6	30	41	37	0
9	87	47	44	61	90	15
10	0	28	13	32	7	0
11	52	21	35	37	30	0
13	22	53	18	40	21	17
20	40	42	38	63	81	22
23	43	34	33	65	67	11
Эталон	64	56	72	95	66	69

1. Замещенные 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолы-1 общей формулы I

где Ру означает 2-пиридинил, 3-пиридинил или 4-пиридинил, Z означает атом азота или группу СН, R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, трифторметильную группу.

2. Применение замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2-фенилэтенил)этанолов-1 по п.1 в качестве фунгицидов.