Лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности

Лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности

Реферат

Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/ 1,2,4-оксадиазола формулы I в качестве лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности.

Ранее соединение I известно как биологически активное соединение, обладающее β- и α-адреноблокирующими свойствами (1), а также как лекарственное средство, оказывающее антигипертензивное, антиаритмическое, коронарорасширяющее, антиишемическое и антиглаукоматозное действие (2). Препарат на основе соединения I применяется в медицинской практике под названием проксодолол (3).

Наиболее близким фармакологическим аналогом заявляемого соединения по наличию β- и α-адреноблокирующего действия является лабеталол, который нашел применение в качестве антигипертензивного средства (4), но не при застойной сердечной недостаточности (5), а также карведилол, используемый в качестве антигипертензивного, антиангинального средства и препарата для лечения застойной сердечной недостаточности (6). Следует однако отметить отсутствие убедительных доказательств способности карведилола (в монотерапии) улучшать выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца (7).

Кроме того, в нашей стране карведилол используется редко, в первую очередь, из-за высокой стоимости.

Цель изобретения - новое средство, обладающее эффективностью при застойной сердечной недостаточности.

Поставленная цель достигается применением известного соединения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/1,2,4-оксадиазола в качестве лекарственного средства, применяемого при застойной сердечной недостаточности.

Изучение фармакологической активности соединения I (проксодолола) проводили в сравнении с его фармакологическим аналогом карведилолом.

У крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности в ответ на окклюзию левой нисходящей коронарной артерии внутрибрюшинное введение проксодолола в дозе 2 мг/кг 2 раза в день, начиная с первого дня после коронарной окклюзии и в течение 28 дней, приводило к уменьшению частоты летальных исходов (табл.1), объема и площади некроза миокарда-постинфарктного рубца (табл.2), а также индексов массы (гипертрофии миокарда) правого и левого желудочков (табл.3). Аналогичные результаты получены и при изучении карведилола. При этом не установлено существенных различий в действии проксодолола и карведилола по влиянию на указанные выше параметры.

Таблица 1Влияние проксодола и кавердилола на смертность крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Число прооперированных животных	Число погибших животных
Ложнооперированные животные (без коронарной окклюзии)	13	0
Контроль (с коронарной окклюзией)	24	4
Проксодолол	19	1
Карведилол	14	0

Таблица 2Влияние проксодопола и карведилола на размер некроза миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Объем постинфарктого рубца соотношение в % площадей некротизированных сегментов и среза	Площадь постинфарктного рубца (соотношение в % длин наружных поверхностей постинфаркных рубцов и окружностей срезов)
Контроль (n=14)	35,0±3,6	42,6±4,9
Проксодолол (n=13)	16,3±1,5*	19,6±2,1*
Карведилол (n=10)	16,6±3,7*	23,1±4,5*
*Р<0,001 по сравнению с контролем

Таблица 3Влияние проксодолола и кавердилола на гипертрофию миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы	Индекс массы левого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного)	Индекс массы правого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного)
Ложнооперированные животные (n=11)	2,082±0,068	0,6±0,734
Контроль (n=11)	2,424±0,0561	0,926±0,0851
Проксодолол (n=13)	2,204±0,07*	0,715±0,082*
Карведилол (n=10)	2.281±0,096*	0,655±0,059*
1Р<0,001 по сравнению с ложнооперированными животными*Р<0,001 по сравнению с контролем

Данные о эффективности проксодолола на экспериментальной модели сердечной недостаточности явились основанием для проведения его клинического изучения у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Клиническое рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое изучение проксодолола (в виде таблеток по 10 мг) проведено на 90 больных с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса и фракцией выброса левого желудочка менее 40%.Больные в течение 1 нед после поступления были распределены в две группы наблюдения на основе рандомизации. Пациенты первой группы получали проксодолол, больные второй группы-плацебо. Средняя суточная доза препарата составляла 49,8±18,8 мг. Больные получали сопутствующую терапию, за исключение бета-адреноблокаторов и антагонистов ионов кальция, которые отменяли минимум за 1 нед. до включения больных в исследование. Длительность наблюдения составляла 12 нед.

Установлено, что лечение проксодололом приводило к улучшению клинического состояния больных, что выражалось в уменьшении функционального класса хронической сердечной недостаточности, увеличении дистанции, проходимой больными, а также улучшении качества жизни (уменьшении среднего балла" Миннесотского опросника качества жизни")(Табл.4). Кроме того, под влиянием проксодолола отмечали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, а также снижение системного артериального давления и тенденцию к снижению частоты сердечных сокращений (табл.4). В группе больных, получавших плацебо, указанные выше параметры существенно не изменялись, за исключением снижения диастолического артериального давления в конце исследования (табл.5).

За весь период наблюдения в обеих группах не было выявлено каких-либо изменений при мониторировании биохимических параметров крови, общего анализа мочи и крови. Среди побочных эффектов проксодолола отмечали брадикардию (5 больных), артериальную гипотензию (2 больных), возникновение выраженной слабости (4 больных) и сильной головной боли (1 больной).

Таблица 4Влияние проксодолола на основные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр	Исходный уровень(n=45)	Через 4 нед после начала лечения (n=43)	Через 12 нед после начала лечения (n=43)
Функциональный класс	2,38±0,5		2,05±0,4
6-минутный тест ходьбы, м	315,2±61,4	343,3±69,4	358±73*
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл	197,4±45,3		192±50,9
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл	132,3±62,2		121,6±58,6
Фракция выброса левого желудочка, %	32,8±4,3		37,12±5,4*
Качество жизни, баллы	41,3±18,9	35,93±21*	32,9±21,8*
Частота сердечных сокращений, уд/мин	77,5±12,7	72,3±13,6	70,2±12,8
Системное артериальное давление(мм рт.ст): систолическое диастолическое	131,5±13,583,2±8,0	123,5±14,6*76,5±10,2*	122,4±17,1*75,4±9*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Таблица 5Влияние плацебо на ocновные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр	Исходный уровень (n=45)	Через 4 нед после начала лечения (n=42)	Через 12 нед после начала лечения (n=40)
Функциональный класс	2,26±0,4		2,22±0,36
6-минутный тест ходьбы, м	323,8±48,6	326,1±63,7	322,6±57
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл	201,7±89,8		192,6±73,6
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл	139,4±81		127,5±75,9
Фракция выброса левого желудочка, %	33,1±7,9		34,9±7,4
Качество жизни, баллы	32,2±17,6	37,2±27,6	27,8±21,7
Частота сердечных сокращений, уд/мин	75,8±12,5	74,7±10,9	72,1±11,2
Системное артериальное давление (мм рт.ст.): систолическое диастолическое	133,6±16,783,5±10,6	131,6±12,082,5±8,1	132,1±9,279,3±6,3*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, заявляемый препарат у больных с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью вызывает снижение функционального класса сердечной недостаточности, увеличение фракции выброса левого желудочка и переносимости нагрузки, а также улучшение качества жизни при хорошей переносимости. Впервые препарат с указанными свойствами выявлен в ряду производных 5-феноксиметилоксадиазола.

Создание предлагаемого препарата позволяет расширить арсенал эффективных и безопасных отечественных средств для лечения хронической сердечной недостаточности.

Литература

1. Патент РФ N 1132505, класс С 07 D 271/06, А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.

2. Патент РФ N 1827067, класс А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, "Новая Волна", 2000, т.1, с.262.

4. Levy G.P, Richards D.A. - Labetalol-Pharmacology of Antihypertensive Drugs., 325-347, Raven Press, New York, 1980.

5. Drug information for the Health Care Professional, 605, Micromedex, 20-th edition, 2000.

6. Энциклопедия лекарств, 2002, 9-е издание, с.405.

7. Преображенский Д.В,. Б.А.Сидоренко - Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2001, N 5, с.65-73.

Лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности, представляющий собой гидрохлорид 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-окси-пропокси)феноксиметил/-1,2,4-оксадиазола формулы