3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38

3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка имеет приоритет первоначальной заявки на патент США 60/047535, поданной 22 мая 1997 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой группе пиразольных соединений, к композициям и к способам лечения нарушений, опосредованных киназой р38.

Предпосылки создания изобретения

Активируемые митогеном протеинкиназы (MAP) представляют собой семейство контролируемых пролином серин/треонин-киназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Киназы активируются различными сигналами, включая пищевой и осмотический стресс, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Группа р38 МАР-киназы состоит из различных изоформ семейства MAP, включая р38α , р38β и р38γ , и наряду с другими киназами (например, MAPКАР-2 и МАРКАР-3) ответственна за фосформирование и активацию факторов транскрипции (например, ATF2, CHOP и MEF2C). Изоформы р38 активируются бактериальным липополисахаридом (ЛПС), физическим и химическим стрессом и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (ФНО-α ) и интерлейкин-1 (ИЛ-1). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют производство воспалительных цитокинов, включая ФНО и ИЛ-1, а также циклооксигеназы-2.

ФНО-α представляет собой цитокин, который первоначально продуцируется активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или нерегулируемое производство ФНО является одним из факторов, опосредующих многочисленные заболевания. Современные исследования показали, что ФНО обусловливает патогенез ревматоидного артрита. Дополнительные исследования показали, что ингибирование ФНО находит широкое применение при лечении воспаления, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза и астмы.

ФНО также участвует в возникновении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, инфекций, возбудителями которых среди прочего являются вирус гриппа, вирус герпеса, включая вирус герпеса простого типа I (HSV-1), вирус герпеса простого типа II (HSV-2), вирус цитомегалии (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпстайна-Барра, человеческий герпесвирус-6 (HHV-6), человеческий герпесвирус-7 (HHV-7), человеческий герпесвирус-8 (HHV-8), вирус ложного бешенства и ринотрахеита.

ИЛ-8 представляет собой другой провоспалительный цитокин, который продуцируется одноядерными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами и который связан с различными состояниями, включая воспаление.

ИЛ-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и участвует в воспалительной реакции. ИЛ-1 играет определенную роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции кости.

ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-8 воздействуют на многие клетки и ткани, и они важны в качестве медиаторов воспаления широкого спектра болезней и болезненных состояний. Ингибирование этих цитокинов путем ингибирования киназы р38 с успехом применяется для устранения, уменьшения и облегчения многих таких болезненных состояний.

Различные пиразолы были описаны ранее. В патенте США 4000281 на имя Beiler и Binon описаны 4,5-арил-, гетероарилзамещенные пиразолы, обладающие антивирусной активностью в отношении как РНК-овых вирусов, так и ДНК-овых вирусов, таких, как миксовирусы, аденовирусы, риновирусы и различные вирусы из группы герпеса. В заявке WO 92/19615, опубликованной 12 ноября 1992 г., описаны пиразолы в качестве новых фунгицидов. В патенте США 3984431 на имя Сueremy и Renault описаны производные пиразол-5-уксусной кислоты, обладающие противовоспалительной активностью. В частности, описана [1-изобутил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-ил] уксусная кислота. В патенте США 3254093 на имя Huisgen и др. описан способ получения пиразолов. В WO 83/00330, опубликованной 3 февраля 1983 г., описан новый способ получения производных дифенил-3,4-метил-5-пиразола. В WO 95/06036 описано получение пиразола и его производных. В патенте США 5589439 на имя Т.Goto и др. описаны производные тетразола и их применение в качестве гербицидов. В ЕР 515041 описаны производные пиримидилзамещенного пиразола в качестве новых сельскохозяйственных фунгицидов. В японском патенте 4145081 описаны производные пиразолкарбоновой кислоты в качестве гербицидов, применяемых на полях риса-падди, на сухих полях, а также на участках, не имеющих сельскохозяйственного значения. В японском патенте 5345772 описаны новые производные пиразола, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении ацетилхолинэстеразы.

Также описано применение пиразолов для лечения воспаления. В японском патенте 5017470 описан синтез производных пиразола а качестве противовоспалительных, антиревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных средств. В заявке ЕР 115640, опубликованной 30 декабря 1983 г., описаны производные 4-имидазолилпиразола в качестве ингибиторов синтеза тромбоксана. В частности, описан 3-(4-изопропил-1-метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол. В заявке WO 97/01551, опубликованной 16 января 1997 г., описаны пиразольные соединения в качестве антагонистов аденозина. В частности, описан 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)-3-фенилпиразол. В патенте США 5134142 на имя Matsuo и др. описаны 1,5-диарилпиразолы, обладающие противовоспалительной активностью.

В патенте США 5559137 на имя Adams и др. описаны новые пиразолы (1,3,4-замещенные) в качестве ингибиторов цитокинов, предназначенные для лечения связанных с цитокинами заболеваний. В частности, описан 3-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол. В заявке WO 96/03385, опубликованной 8 февраля 1996 г., описаны 3,4-замещенные пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. В частности, описан 4-[1-этил-4-(4-пиридил)-5-трифторметил-1H-пиразол-3-ил]бензолсульфонамид.

Было установлено, что пиразольные соединения по изобретению могут применяться в качестве ингибиторов киназы р38.

Описание изобретения

Класс замещенных пиразолильных соединений, пригодных для лечения опосредованных киназой р38 заболеваний, представлен соединениями формулы 1:

где R¹ выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, галоалкил, гидроксиалкил, аралкил, алкоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, амино, алкиламино, ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкилен, гетероциклилалкилен, аминокарбонилалкилен и алкиламинокарбонилалкилен,

R² выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, галоалкил, гетероциклилалкил, амино, алкиламино, аминоалкил, алкокси, алкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, аминосульфониламино, алкиламиносульфониламино и алкиниламино, причем гетероциклильные и гетероциклилалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкисульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, гетероциклил, галоалкил, амино, циано и гидрокси,

Ar¹ обозначает арил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкилдиокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, аминокарбонил, циано, алкоксикарбонил, формил, аминосульфонил, алкиламино, нитро, ариламино, алкилкарбониламино, галосульфонил, аминоалкил и галоалкил, и

HetAr² обозначает пиридинил, пиримидинил или хинолинил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей алкилтио, алкилсульфонил, алкилсульфинил, галоген, алкил, гетероциклил, алкокси, аралкокси, галоалкил, амино, циано, аралкил, алкиламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, алкиниламино и аралкиламино, или их фармацевтически приемлемыми солями или их таутомерами.

Соединения формулы I могут применяться для лечения любого нарушения или болезненного состояния у человека и других млекопитающих, которые опосредуются или вызываются избыточным или нерегулируемым производством ФНО или киназы р38 у такого млекопитающего, но не ограничены этой областью применения. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного цитокином заболевания, который включает введение эффективного количества взаимодействующего с цитокином соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его таутомера.

Соединения формулы I могут применяться для лечения воспаления у пациента и в качестве жаропонижающих средств для лечения лихорадки, но не ограничены этой областью применения. Соединения по изобретению могут применяться для лечения артрита, включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, в частности остеоартрит, подагрический артрит и другие относящиеся к артриту состояния, но их применение не ограничено этими заболеваниями. Такие соединения могут применяться для лечения легочных нарушений или воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз и хроническое воспалительное заболевание легких. Соединения также могут применяться для лечения вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, сепсис, вызываемый грамотрицательными бактериями, малярию, менингит, кахексию, вызванную инфекцией или злокачественной опухолью, кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), СПИД, связанный со СПИДом комплекс болезней (ССК), пневмонию и болезни, вызываемые герпесвирусом. Соединения также могут применяться для лечения болезней, связанных с резорбцией кости, таких как остеопороз, эндотоксического шока, синдрома токсического шока, связанного с реперфузией повреждения, аутоиммуного заболевания, включая реакцию "трансплантат против хозяина" и отторжения аллотрансплантата, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и связанное с реперфузией повреждение сердца, связанного с реперфузией повреждения почки, болезни печени, нефрита и связанной с инфекцией миалгии.

Соединения по изобретению также могут применяться для лечения гриппа, рассеянного склероза, рака, диабета, системной красной волчанки (СКВ), болезней, имеющих кожные проявления, таких как псориаз, экзема, ожоги, дерматит, келоидные образования и образование рубцов на ткани. Соединения по изобретению также могут применяться для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как воспаление кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром болезненной чувствительности кишечника и язвенный колит. Соединения также могут применяться для лечения болезней глаза, таких как ретинит, ретинопатии, увеит, глазная фотофобия и острое повреждение ткани глаза. Соединения по изобретению также могут применяться для лечения ангиогенеза, включая неоплазию, метастазов, офтальмологических нарушений, таких как отторжение трансплантата роговицы, окулярная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию, вызванную повреждением или инфекцией, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому, язвенных болезней, таких как язва желудка, патологических, но не связанных со злокачественной опухолью нарушений, таких как гемангиома, включая гемангиому новорожденных, ангиофиброма носоглотки и авускулярный некроз кости, диабетической нефропатии и кардиомиопатии и заболеваний женской репродуктивной системы, таких как эндометриоз. Соединения по изобретению также могут применяться для предупреждения продуцирования циклооксигеназы-2.

Помимо их применения для лечения человека эти соединения также могут применяться в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительная группа животных включает лошадей, собак и кошек.

Соединения по настоящему изобретению также могут применяться для совместной терапии, частично или полностью заменяя другие общепринятые противовоспалительные средства, а также вместе со стероидами, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными лекарствами (НСПВЛ), DMARDS, иммунодепрессантами, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами LTB₄ и ингибиторами гидролазы LTA₄.

В контексте настоящего описания понятие "опосредованное ФНО нарушение" относится к любому и ко всем нарушениям и болезненным состояниям, в которых принимает участие ФНО и которые либо находятся под контролем самого ФНО, либо под контролем другого монокина, высвобождаемого под действием ФНО, такого как ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, но не ограничено ими. Следовательно, болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является ИЛ-1, продуцирование или действие которого опосредуется ФНО или он секретируется под воздействием ФНО, должно рассматриваться как состояние, опосредуемое ФНО.

В контексте настоящего описания понятие "опосредованное р38 заболевание" относится к любому и ко всем нарушениям и болезненным состояниям, в которых принимает участие р38 и которые либо находятся под контролем самой киназы р38, либо под контролем другого фактора, высвобождаемого под действием р38, такого как ИЛ-1, ИЛ-6 или ИЛ-8, но не ограничено ими. Следовательно, болезненное состояние, в котором, например, основным компонентом является ИЛ-1, продуцирование или действие которого опосредуется р38 или он секретируется под воздействием р38, должно рассматриваться как состояние, опосредуемое р38.

Поскольку ФНО-β имеет выраженную структурную гомологию с ФНО-α (также известным как кахектин) и поскольку каждый из них индуцирует аналогичные биологические реакции и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, а синтез и ФНО-α , и ФНО-β ингибируется соединениями по настоящему изобретению, в контексте данного описания оба эти фактора обозначаются как "ФНО", если специально не указано иное.

Предпочтительный класс соединений включает такие соединения формулы I, в которых

R¹ выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)циклоалкил, (низш.)циклоалкилалкилен, (низш.)галоалкил, (низш.)гидроксиалкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)гетероциклил, (низш.)аралкил, (низш.)алкоксиалкил, (низш.)меркаптоалкил, (низш.)алкилтиоалкилен, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)ариламино, (низш.)аминоалкил, (низш.)алкиламиноалкилен, (низш.)гетероциклилалкилен, (низш.)аминокарбонилалкилен и (низш.)алкиламинокарбонилалкилен,

R² выбирают из группы, включающей гидрид, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)галоалкил, (низш.)гетероциклил, (низш.)гетероциклилалкилен, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)алкиниламино, (низш.)аминоалкил, (низш.)алкилтио, (низш.)карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)карбоксиалкил, (низш.)аминокарбониламино, (низш.)алкиламинокарбониламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)аминосульфонил, (низш.)алкилсульфониламино, (низш.)аминосульфониламино и (низш.)алкиламиносульфониламино, причем гетероциклильные и гетероциклилалкильные группы необязательно замещены одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкисульфонил, (низш.)алкилсульфинил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арилокси, (низш.)гетероциклил, (низш.)галоалкил, амино и циано,

Ar¹ выбирают из группы, включающей фенил, бифенил и нафтил, причем Ar¹ необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, аминосульфонил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, (низш.)алкилсульфинил, циано, (низш.)алкоксикарбонил, аминокарбонил, формил, (низш.)алкилкарбониламино, (низш.)галоалкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкиолдиокси, (низш.)алкенилокси, амино, (низш.)алкиламино, (низш.)аминоалкил, ариламино, нитро и галосульфонил, и

HetAr² обозначает пиридинил или пиримидинил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, галоген, (низш.)алкил, (низш.)гетероциклил, (низш.)алкокси, (низш.)аралкокси, (низш.)галоалкил, амино, циано, (низш.)аралкил, (низш.)алкиламино, (низш.)циклоалкиламино, (низш.) ариламино, (низш.)алкиниламино и (низш.)аралкиламино,

или фармацевтически приемлемые соли или таутомеры этих соединений.

Класс соединений, представляющих особенный интерес, состоит из соединений формулы I, в которых

R¹ выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, винил, аллил, этинил, пропаргил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, бензил, фенилэтил, морфолинометил, морфолиноэтил, пирролидинилметил, пеперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метилтио и метилтиометил,

R² выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, этиниламино, пропаргиламино, пиперидинил, пиперазинил, морфолинометил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, пирролидинилметил, тиенилметил, тиазолилметил, оксазолилметил, пиримидинилметил, хинолилметил, изохинолинилметил, имидазолилметил, бензимидазолметил, фурилметил, пиразинилметил, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, диметиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, метилсульфониламино, этилсульфониламино, аминосульфониламино, метиламиносульфониламино, диметиламиносульфониламино, этиламиносульфониламино и диэтиламиносульфониламино,

Ar¹ выбирают из группы, включающей фенил, бифенил и нафтил, причем Ar¹ необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, аллил, винил, этинил, пропаргил, метокси, этокси, пропилокси, н-бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, аминоэтил, N-метил, N-фениламино, фениламино, дифениламино, нитро и хлорсульфонил, и

HetAr² выбирают из группы, включающей пиридинил и пиримидинил, причем HetAr² необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, метоксил, этоксил, феноксил, бензоксил, фенэтил, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, бензиламино, пропаргиламино, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циано,

или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.

Другой класс соединений, представляющих особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, в которых

R¹ обозначает гидрид, метил, этил, гидроксиэтил, пропаргил, диметиламиноэтил или морфолиноэтил,

R² выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, амино, аминокарбониламино, метиламинокарбониламино, метилсульфониламино, аминосульфониламино и метиламиносульфониламино,

Ar¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, метокси, этокси, пропилокси, н-бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, аминометил, аминоэтил, N-метил, N-фениламино, фениламино, дифениламине, нитро и хлорсульфонил, и

HetAr² необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, метоксил, этоксил, феноксил, бензоксил, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, пропаргиламино и циано,

или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.

Еще один класс соединений, представляющих наибольший интерес, состоит из таких соединений формулы I, в которых

R¹ обозначает гидрид или метил,

R² обозначает гидрид или метил,

Ar¹ обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси, диметиламино и нитро, и

HetAr² необязательно замещен одним или несколькими радикалами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил, хлор, фтор и трифторметил,

или их фармацевтически приемлемых солей или их таутомеров.

Семейство конктретных соединений, представляющих особый интерес среди соединений формулы I, состоит из следующих соединений и их таутомеров и фармацевтически приемлемых солей:

4-(3-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин;

4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;

N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метансульфонамид;

N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилсульфамид;

[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевина;

[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]сульфамид;

4-(4-хлорфенил)-1-метил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-амин;

N-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-N'-метилмочевина;

4-[4-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;

4-[4-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;

4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;

4-(4-фторфенил)-N,N-диметил-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;

4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин;

4-[4-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил]пиридин;

4-(4-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиридин;

1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-3-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин;

1-метил-4-[2-[4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]]пиперидин.

Понятие "гидрид" обозначает одноатомный водород (Н). Этот водородный радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода с получением гидроксильного радикала, или два водородных радикала могут быть присоединены к атому углерода с получением метиленового (-СН₂-) радикала. При использовании либо индивидуально, либо в сочетании с другими понятиями, такими как "галоалкил", "алкилсульфонил", "алкоксиалкил", "гидроксиалкил", "меркаптоалкил", понятие "алкил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от одного до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются "(низш.)алкильные" радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительные (низш.)алкильные радикалы имеют от одного до примерно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Понятие "алкенил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь и включающие от двух до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются "(низш.)алкенильные" радикалы, имеющие от двух до примерно шести атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. Понятие "алкенил" и "(низш.)алкенил" обозначает радикалы, имеющие "цис-" и "транс"-ориентацию, или в другом варианте "Е"- и "Z"-ориентацию. Понятие "алкинил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и включающие от двух до примерно двадцати атомов углерода или предпочтительно от двух до двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются "(низш.)алкинильные" радикалы, имеющие от двух до примерно шести атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутенил и 1-пентинил. Понятие "циклоалкил" обозначает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до примерно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются "(низш.)циклоалкильные" радикалы, имеющие от трех до примерно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Понятие "циклоалкилалкилен" обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкилалкиленовыми радикалами являются "(низш.)циклоалкилалкиленовые" радикалы, которые обозначают (низш.)алкильные радикалы, замещенные (низш.)циклоалкильным радикалом, как он определен выше. Примерами таких радикалов являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. Понятие "циклоалкенил" обозначает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода и одну или две двойные связи, но необязательно конъюгированные ("циклоалкилдиенил"). Более предпочтительными циклоалкенильнымии радикалами являются "(низш.)циклоалкенильные" радикалы, имеющие от четырех до примерно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Понятие "циклоалкенилалкилен" обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкенильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкенилалкиленовыми радикалами являются (низш.)циклоалкенилалкиленовые радикалы, которые обозначают алкильные радикалы, замещенные (низш.)циклоалкенильным радикалом, как он определен выше. Примерами таких радикалов являются циклобутенилметил, циклопентенилметил и циклогексенилметил. Понятие "галоген" обозначает галогены, такие как фтор, хлор, бром или йод. Понятие "галоалкил" обозначает радикалы, в которых один или несколько алкильных углеродных атомов замещен галогеном, как он определен выше. В частности, под это определение подпадают моногалоалкильные, дигалоалкильные и полигалоалкильные радикалы. Моногалоалкильный радикал в качестве одного из примеров может включать любой из таких атомов, как йод, бром, хлор или фтор. Дигало- и полигалоалкильные радикалы могут иметь два или большее количество одних и тех же атомов галогена или комбинацию различных атомов галогена. Понятие "(низш.)галоалкил" обозначает радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами галоалкильных радикалов являются фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Понятие "гидроксиалкил" обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до примерно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются "(низш.)гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Понятия "алкокси" и "алкилокси" обозначают линейные или разветвленные радикалы, которые содержат оксигруппу и каждый из которых имеет алкильные фрагменты, включающие от одного до примерно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами, являются "(низш.)алкоксильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и тре-бутокси. Понятие "алкоксиалкил" обозначает алкильные радикалы, имеющие один или большее количество алкоксильных радикалов, присоединенных к алкильному радикалу с образованием, например, моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкильных радикалов. "Алкоксильные" радикалы дополнительно могут быть замещены одним или большим количеством атомов галогена, такими как фтор, хлор или бром, с образованием "галоалкоксильных" радикалов.

Понятие "арил" индивидуально или в сочетании обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, причем эти кольца могут быть соединены друг с другом в виде боковых цепей или могут быть слиты. Более предпочтительными арильными радикалами являются 6-12-членные арильные радикалы. Примерами таких радикалов являются фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил. Арильные фрагменты также могут быть замещены в пригодном для замещения положении одним или несколькими заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей, например, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкилдиокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амино, аминокарбонил, циано, алкоксикарбонил, формил, аминосульфонил, алкиламино, нитро, ариламино, алкилкарбониламино, галосульфонил, аминоалкил и галоалкил, алкоксиалкил, алкиламиноалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкил, аралкокси, гидроксил, ацил, карбокси, аминокарбонил и аралкоксикарбонил. Понятие "алкилдиокси" обозначает алкилдиоксильный мостик, такой как метилендиоксильный мостик, между двумя кольцевыми атомами углерода арильного фрагмента.

Понятие "гетероциклил" обозначает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные содержащие гетроатом кольцевые радикалы, которые также могут называться как "гетероциклил", "гетероциклоалкенил" и "гетероарил" соответственно, причем гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород. Примерами насыщенных гетероциклильных радикалов являются насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома углерода (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.д.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, морфолинил и т.д.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, тиазолидинил и т.д.). Примерами частично ненасыщенных гетероциклильных радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклильные радикалы, такие как радикалы тетразолия и пиридиния, могут включать пятивалентый азот. Понятие "гетероарил" обозначает ненысыщенные гетероциклильные радикалы. Примерами гетероарильных радикалов являются ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролил, пирролидинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклильная группа, содержащая 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил (например, тетразол[1,5-b]пиридазинил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом серы, например тиенил и т.д.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.); ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.; ненасыщенная сконденсированная гетероциклильная группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.) и т.п. Понятие "гетероарил" также обозначает радикалы, в которых гетероциклильные радиклы сконденсированы с арильными радикалами. Примерами таких слитых бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и т.п. Такая гетероциклильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как алкил, гидроксил, галоген, алкокси, оксо, амино и алкиламино. Понятие "гетероциклилалкилен" обозначает замещенные гетероциклилом алкильные радикалы. Более предпочтительными "гетероциклил-алкиленовыми" радикалами являются "(низш.)гетероциклилалкиленовые" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и гетероциклильный радикал.

Понятие "алкилтио" обозначает радикалы, соедержащие линейные или разветвеленные алкильные радикалы, включающие от одного до примерно десяти атомов углерода, присоединенных к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными алкилтиорадикалами являются (низш.)алкилтиорадикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких "(низш.)алкилтиорадикалов" являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио. Понятие "алкилтиоалкилен" обозначает радикалы, содержащие алкилтио-радикал, присоединенный через двухвалентный атом серы к алкильному радикалу, имеющему от одного до примерно десяти атомов углерода. Более предпочтительные алкилтиоалкиленовые радикалы обозначают "(низш.)алкилтиоалкиленовые" радикалы, включающие алкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких (низш.)алкилтиоалкиленовых радикалов включают метилтиометил. Понятие "алкилсульфинил" обозначает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от одного до примерно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -S(=О). Более предпочтительными алкилсульфинильными радикалами являются "(низш.)алкилсульфинильные" радикалы, включающие алкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкилсульфинильных радикалов являются метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил. Понятие "сульфонил", когда оно используется индивидуально или в сочетании с другими понятиями, такими как "алкилсульфонил" или "галосульфонил", обозначает двухвалентный радикал, т.е., -SO₂-. Понятие "алкилсульфонил" обозначает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, причем алкил имеет указанные выше значения. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются "(низш.)алкилсульфонильные" радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких (низш.)алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. "Алкилсульфонильные" радикалы могут быть дополнительно замещены одним или большим количеством атомов галогена, таких как фтор, хлор или бром, с образованием галоалкилсульфонильных радикалов. Понятие "галосульфонил" обозначает атомы галогена, присоединенные к сульфонильному радикалу. Примерами таких галосульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и бромсульфонил. Понятия "сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил" обозначают NH₂O₂S-.

Понятие "карбонил" независимо от того, используется ли оно индивидуально или в сочетании с другими понятиями, такими как "алкоксикарбонил", обозначает радикал -(С=O)-. Понятия "карбокси" или "кар