Синтезы ряда ламеллариновых соединений и аналогов

Синтезы ряда ламеллариновых соединений и аналогов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение направлено, главным образом, на промежуточные соединения, полезные при получении соединений, которые полезны в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, полезным при получении класса конденсированных полициклических алкалоидов. Изобретение относится также к способам получения конденсированных полициклических алкалоидов и их аналогов, и производных.

Предшествующий уровень техники

Существующие в природе молекулы, проявляющие потенциально целебные фармакологические свойства, можно выделить из объектов окружающей среды, таких, как морские, растительные или микробные источники. Одним из примеров таких молекул является общий класс соединений, известных как ламелларины. Эти полиароматические алкалоиды выделяются из морских источников и они имеют конденсированную структуру. Было показано, что ламелларины С и D вызывают ингибирование деления клетки в пробе оплодотворенного морского ежа, тогда как ламелларины I, К и L все проявляют сопоставимую и значительную цитотоксичность против клеточных линий Р388 и А549 в культуре. Недавно было показано, что ламелларин N проявляют активность в клеточных линиях рака легких, действуя как яд микротрубочек типа IV. Более того, было также показано, что эти соединения обладают цитотоксичной активностью по отношению к клеткам, устойчивым к большому числу лекарственных средств, а также эффективностью в качестве нетоксичных модуляторов фенотипа, устойчивого к большому числу лекарственных средств, и, следовательно, предоставляют привлекательный потенциальный источник хемотерапевтических агентов.

Однако возможная клиническая полезность ламелларинов сильно ограничена скромными количествами, получаемыми в природе, а также трудностями, связанными с их выделением.

Соответственно, значительная активность была направлена на развитие синтетеического пути для этого класса молекул и подходы к этим молекулам включали в себя последовательную двойную циклизацию 1,3,4-триарил-2,5-дикарбоксизамещенного пиррольного кольца (Steglich et al., Angew. Chem., Int. Ed. Ing., 1997, 36, 155) и протекающее через N-илид образование пиррольного кольца для введения в молекулу пиррольной и лактонной частей (Banwell et al., Chem. Commun., 1997, 2259; Ishibashi et al., Tetrahedron, 1997, 53, 5951).

В данный момент настоящее изобретение предоставляет альтернативный способ через синтетическое промежуточное соединение, который допускает введение ряда моделей замещения и потенциально открывает доступ к большому числу ламеллариновых соединений и аналогов, содержащих конденсированное полициклическое-пиррольное ядро.

Описание изобретения

Соответственно, в первом аспекте изобретение относится к способу получения соединения формулы (II):

включающему стадию проведения внутримолекулярной циклизации соединения формулы (I):

где:

R^A1-A4 каждый независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано; или

R^A2 и R^A3 могут необязательно вместе образовывать связь, a R^A1 и R^A4 являются определенными выше, или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^A2 и R^A3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^A1R^A2C-CR^A3R^A4 образуют необязательно замещенную арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу;

У выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамида, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано;

W и Х такие, как определено для У, или вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную азотосодержащую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замешена или необязательно конденсирована с насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой, арильной группой или гетероциклической группой;

V является атомом галогена или атомом водорода;

Z представляет собой -(СН₂)_n-U-(CH₂)_о-, где U выбирают из СН₂, NH или гетероатома, а n и о независимо равны 0, 1, 2 или 3.

Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет промежуточное соединение, полезное при получении соединений формулы (II), где упомянутое промежуточное соединение имеет формулу (I):

где:

R^A1-A4 каждый независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидроксила, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкекокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано; или

R^A2 и R^A3 могут необязательно вместе образовывать связь, и R^A1 и R^A4 являются определенными выше, или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замешенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^A2 и R^A3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^A1R^A2C-CR^A3R^A4 образуют необязательно замещенную арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу;

У выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамида, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано;

W и Х такие, как определено для У, или вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена или необязательно конденсирована с насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой, арильной группой или гетероциклической группой;

V представляет собой атом галогена или атом водорода;

Z является -(CH₂)_n-U-(CH₂)_о-, где U выбирают из CH₂, NH или гетероатома, а n и о независимо равны 0, 1, 2, или 3.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (II), определенным выше, полученным по описанным здесь способам.

Использованный здесь термин “алкил” обозначает полностью насыщенные, неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные остатки. Если число атомов углерода не указано, этот термин предпочтительно относится к C_1-20алкилу или циклоалкилу. Примеры неразветвленного и разветвленного алкила включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, амил, изоамил, вторамил, 1,2-диметилпропил, 1,1-диметилпропил, гексил, 4-метилпентил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1,2-триметилпропил, гептил, 5-метоксигексил, 1-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1,2-диметилпентил, 1,3-диметилпентил, 1,4-диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1,1,2-триметилбутил, 1,1,3-триметилбутил, октил, 6-метилгептил, 1-метилгептил, 1,1,3,3-тетраметилбутил, нонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-метилоктил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-этилгептил, 1- 2- или 3-пропилгексил, децил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнонил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-этилоктил, 1-, 2-,3- или 4-пропилгептил, ундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-метилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-этилнонил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пропилоктил, 1-, 2- или 3-бутилгептил, 1-пентилгексил, додецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-метилундецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилдецил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пропилнонил, 1-, 2-, 3- или 4-бутилоктил, 1-2-пентилгептил и т.п. Примеры циклического алкила включают в себя моно-или полициклические алкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная, циклононильная, циклодецильная и т.п.

Использованный здесь термин “алкенил” обозначает группы, образованные из неразветвленных, разветвленных или циклических углеводородных остатков, содержащих, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, включая этиленоподобные моно-, ди- или полиненасыщенные алкильные или циклоалкильные группы, определенные выше. Если число томов углерода не указано, этот термин относится к C_1-20алкенилу. Примеры алкенила включают в себя винил, аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метилциклопентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил, 1-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, циклооктенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 3-деценил, 1,3-бутадиенил, 1,4-пентадиенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил, 1,3-циклогексадиенил, 1,4-циклогексадиенил, 1,3-циклогептадиенил, 1,3,5-циклогептатриепил и 1,3,5,7-циклооктатетраенил.

Использованный здесь термин “алкинил” обозначает группы, полученные из неразветвленных, разветвленных или циклических углеводородных остатков, содержащих, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, включая этиноподобные моно-, ди- или полиненасыщенные алкильные или циклоалкильные группы, определенные выше. Если число атомов углерода не указано, этот термин относится к C_1-20алкинилу. Примеры включают в себя этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, и изомеры бутинила, и изомеры пентинила.

Термины “алкокси”, “алкенокси” и “алкинокси” означают соответственно алкильную, алкенильную и алкинильную группы, определенные выше, в случае их связывания через кислород.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “арил” означает одинарные, полиядерные, сопряженные и конденсированные остатки ароматических углеводородных циклических систем. Примеры арила включают в фенил, дифенил, трифенил, тетрафенил, нафтил, тетрагидронафталил, антраценил, дигидроантраценил, бензантраценил, дибензантраценил, фенантренил, флуоренил, пиренил, иденил, азуленил, хризенил.

Термин “гетероциклический” означает моно- или поликарбоциклическую группу, включая арильную, в которой, по меньшей мере, один атом углерода заменен на гетероатом, предпочтительно, выбранный из азота, серы или кислорода. В случае, когда моно- или поликарбоциклическая группа, в которой, по меньшей мере, один атом углерода, заменен на гетероатом, представляет собой арильную группу, ее называют ароматической гетероциклической группой.

Подходящие гетероциклические группы включают в себя N-содержащие гетероциклические группы, такие, как ненасыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил или тетразолил;

насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил или пиперазинил;

конденсированные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 5 атомов азота, такие, как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индолизинил, изоиндолизилил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, фенантрадинил, фенантролинил, фталазинил, нафтиридинил, циннолинил, птеридинил, перимидинил, или тетразолопиридазинил;

насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, такие, как тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидродиоксинил;

ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, такую, как пиранил, диоксинил или фурил;

конденсированные насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, такие, как бензофуранил, хроменил или ксантенил;

ненасыщенную 3-6-членные гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы, такую, как тиенил или дитиолил;

ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такую, как оксазолил, оксазолинил, изоксазолил, фуразанил или оксадиазолил;

насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такую, как морфолинил;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такую, как бензоксазолил или бензоксадиазолил;

ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такую, как тиазолил, тиазолинил или тиадиазоил;

насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такую, как тиазолидинил; и

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такую, как бензотиазолил или бензотиадиазолил.

Термин “ацил” относится к остатку карбоновой кислоты, в котором ОН заменена группой, например, определенной для W, Х и У, и может, в частности, означать карбамоил, алифатическую ацильную группу или ацильную группу, содержащую ароматическое кольцо, называемую ароматическим ацилом, или гетероциклическое кольцо, называемую гетероциклическим ацилом, предпочтительно, C_1-20ацилом. Примеры подходящего ацила включают в себя карбамоил; неразветвленный или разветвленный алканоил, такой, как формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил и икозаноил; алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, третпентилоксикарбонил и гептилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, такой, как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил и циклогексилкарбонил; алкилсульфонил, такой, как метилсульфонил и этилсульфонил; алкоксисульфонил, такой, как метоксисульфонил и этоксисульфонил; ароил, такой, как бензоил, толуоил и нафтоил; аралканоил, такой, как фенилалканоил (например, фенилацетил, фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилизобутаноил, фенилпентаноил и фенилгексаноил) и нафтилалканоил (например, нафтилацетил, нафтилпропаноил и нафтилбутаноил); аралкеноил, такой, как фенилалкеноил (например, фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилметакрилоил, фенилпентеноил и фенилгексеноил), и нафтилалкеноил (например, нафтилпропеноил, нафтилбутеноил и нафтилпентеноил); аралкоксикарбонил, такой, как фенилалкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил); арилоксикарбонил, такой, как феноксикарбонил и нафтилоксикарбонил; арилоксиалканоил, такой, как феноксиацетил и феноксипропионил; арилкарбамоил, такой, как фенилкарбамоил; арилтиокарбамоил, такой, как фенилтиокарбамоил; арилглиоксилоил, такой, как фенилглиоксилоил и нафтилглиоксилоил; арилсульфонил, такой, как фенилсульфонил и нафтилсульфонил; гетероциклокарбонил; гетероциклоалканоил, такой, как тиенилацетил, тиенилпропаноил, тиенилбутаноил, тиенилпентаноил, тиенилгексаноил, тиазолилацетил, тиадиазолилацетил и тетразолилацетил; гетероциклоалкеноил, такой, как гетероциклопропеноил, гетероциклобутеноил, гетероциклопентеноил и гетероциклогексеноил; и гетероциклоглиоксилоил, такой, как тиазолилглиоксилоил и тиенилглиоксилоил.

Термин “ацилокси” относится к ацилу, определенному здесь выше, в том случае, когда он связан через кислород.

В данном описании “необязательно замещенный” использован для обозначения того, что группа может быть, а может не быть далее замещена или конденсирована для образования конденсированной полициклической группы одной или более группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, гидрокси, алкокси, алкенилокси, арилокси, бензилокси, галогеналкокси, галогеналкенилокси, галогенарилокси, нитро, нитроалкила, нитроалкенила, нитроалкинила, нитроарила, нитрогетероциклила, амино, алкиламино, диалкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, диариламино, бензиламино, дибензиламино, ацила, алкенилацила, алкинилацила, арилацила, ациламино, диациламино, ацилокси, алкилсульфонилокси, арилсульфенилокси, гетероциклила, гетероциклокси, гетероцикламина, галогенгетероциклила, алкилсульфенила, арилсульфенила, карбоалкокси, карбоарилокси, меркапто, алкилтио, бензилтио, ацилтио, циано, нитро, сульфат- и фосфатгрупп. Термин “необязательно защищенная” использован для обозначения того, что группа, такая, как гидроксигруппа, может быть, а может не быть защищена защитной группой. Подходящие защитные группы известны и их примеры описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene (1981), John Wiley & Son.

Использованный здесь “гетероатом” относится к любому атому, отличному от атома углерода, который может являться членом циклического органического соединения. Примеры подходящих гетероатомов включают в себя азот, кислород, серу, фосфор, бор, кремний, мышьяк, селен и теллур, особенно, азот, кислород и серу.

Предпочтительными вариантами воплощения являются соединения формул (I) и (II), где U, определенный в Z, выбирают из CH₂, NH, кислорода и серы. Более предпочтительно, U является NH или кислородом. Наиболее предпочтительно, U является кислородом. Для другого предпочтительного значения Z, n+о=0, 1, 2, 3 или 4. Подходящие примеры Z включают -О-СН₂-, -CH₂-N-, -О-СН₂-О-, -(СН₂)₃-, -CH₂-NH-CH₂- или -CH₂-O-CH₂-. В следующем предпочтительном варианте воплощения и n, и о оба равны нулю.

В следующем предпочтительном варианте V является водородом, йодом или бромом.

Другими вариантами воплощения являются соединения формул (I) и (II), когда W и Х вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, причем эта группа предпочтительно представляет собой необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный дигидрохинолинил, необязательно замещенный дигидроизохинолинил, необязательно замещенный пиридил или их дигидро или тетрагидро-аналоги, или необязательно замещенный фенантридин. Предпочтительно, W и Х вместе с атомами азота и углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенную изохинолинильную или необязательно замещенную дигидроизохинолинильную группу общей формулы (i):

где R¹-R⁴ и R¹⁴ такие, как определено выше для У, а представляет собой необязательную двойную связь.

Предпочтительно, R¹-R⁴ формулы (i) является водородом; гидрокси; необязательно замещенным алкилом; необязательно замещенным алкилокси; ацилокси; карбокси; сложным карбоксиэфиром, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым сложным эфиром; необязательно замещенным амино; карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила; или сульфатом. Наиболее предпочтительно они являются водородом, гидрокси, метокси, этокси, изо-пропокси, метилом, этилом, пропилом, ацетокси или сульфатом. Предпочтительно, R¹⁴ является водородом или гидрокси.

Следующим вариантом воплощения являются соединения формул (I) и (II), когда R^A1R^A2C-CR^A3R^A4 образует арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, она может быть необязательно замещенным бензольным или нафталиновыми кольцом или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой, такой, как пиридин, фуран, пиррол или тиофен, и их аналогами, конденсированными с бензолом, например, хинолином, индолом, бензофураном и бензотиофеном.

Присоединение бициклической гетероциклической группы может осуществляться через бензольное или гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, R^A1R^A2C-CR^A3R^A4 образует необязательно замещенную бензольную группу. Предпочтительно, заместителями являются водород; гидрокси; необязательно замещенный алкил; необязательно замешенный алкилокси; ацилокси; карбокси; сложный карбоксиэфир, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым сложным эфиром; необязательно замещенный амино; карбоксамидо, в котором его атом необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метильной, этильной, пропильной или бутильной; или сульфатом. Наиболее предпочтительно, чтобы они являлись водородом, гидрокси, метокси, этокси, изо-пропокси, метилом, этилом, пропилом, ацетокси или сульфатом.

В следующем варианте воплощения R^A1-A4 предпочтительно независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного фенила или ацилокси. В одном из предпочтительных вариантов воплощения, по меньшей мере, один из R^A1 или R^A3 может быть водородом. В другом варианте воплощения как R^A1, так и R^A3 являются водородом. Еще в следующем варианте воплощения три или четыре из R^A1-A4 являются водородом.

В следующем варианте воплощения, когда R^A2 и R^A3 совместно образуют связь так, чтобы образовать группу R^A1C=CR^A4, каждый из R^A1 и R^A4 может быть независимо выбран из водорода; гидрокси; необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкилокси; ацилокси; карбокси; сложного карбоксиэфира, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым сложным эфиром; необязательно замещенного амино или карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила. В особенно предпочтительных вариантах один или оба R^A1 и R^A4 являются водородом.

Когда R^A2 и R^A3 вместе с углеродами, с которыми они связаны, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, как определено выше, предпочтительно, они образуют 3-8-членную циклическую группу, предпочтительно, 5-6-членную циклическую группу. Предпочтительно, они образуют циклопентановую, циклегексановую, циклопентеновую, циклогексеновую, циклопентадиеновую, циклогексадиеновую, тетрагидрофурановую, дигидрофурановую, пирролидиновую, пирролиновую, пирановую, дигидропирановую, тетрагидропирановую или пиперидиновую группу. Предпочтительно, R^A1 и R^A4 являются водородом.

В еще одном следующем варианте воплощения У предпочтительно является необязательно замещенной фенильной группой формулы (ii):

где R⁹-R¹³ такие, как определено для R¹-R⁴, a R¹⁴ определен выше.

Более предпочтительно, R⁹-R¹³ являются водородом; гидроксилом; необязательно замещенным алкилом; необязательно замещенным алкилокси; ацилокси; карбокси; сложным карбоксиэфиром, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым сложным эфиром; необязательно замещенным амино; карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила; или сульфатом. Наиболее предпочтительно, R⁹-R¹³ выбирают из водорода, гидрокси, метокси, этокси, изо-пропокси, метила, этила, н-пропила, изо-пропила, ацетокси или сульфата.

Следующий предпочтительный вариант воплощения являются соединения формулы (I), представляющие собой соединение формулы (Iа), где Х является водородом, a W является группой формулы (iii):

где V является водородом или галогеном; R^В1-В4 соответственно, как определено для R^A1-A4 выше; а

m равно 1, 2, 3 или 4.

Таким образом, в предпочтительном варианте воплощения, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IIа):

включающему стадию проведения двух внутримолекулярных циклизации соединения формулы (Iа):

где:

R^A1-A4, V, Y, Z имеют значения определенные выше;

R^B1-B4 каждый независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано; или

R^B2 и R^B3 необязательно могут вместе образовывать связь, a R^A1 и R^A4 такие, как определено выше, или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^B2 и R^B3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу; или

R^B1R^B2C-CR^B3R^B4 образуют необязательно замещенную арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу; а

m равно 1, 2, 3 или 4.

Следующий предпочтительный вариант воплощения изобретения предоставляет промежуточное соединение формулы (Iа):

где:

R^A1-A4, R^B1-B4, V, Y, Z и m имеют значения, определенные выше, и, необязательно, одна или более (CH₂) групп из групп (CH₂)_m, определенных в формуле (iii), может быть необязательно замещена группой R¹⁴, определенной выше.

В предпочтительном варианте m равно 1 или 2.

Более предпочтительно, когда m равно 2.

Следующими вариантами воплощения являются соединения формул (Iа) и (IIа), когда R^B1R^B2C-CR^B3R^B4 образует арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, она может быть необязательно замещенным бензольным или нафталиновым кольцом, или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группой, такой, как пиридин, фуран, пиррол или тиофен, и их конденсированными с бензолом аналогами, например, хинолином, индолом, бензофураном и бензотиофеном. Присоединение бициклической гетероциклической группы может осуществляться через бензольное или гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, R^B1R^B2C-CR^B3R^B4 образует необязательно замещенную бензольную группу. Когда R^B1R^B2C-CR^B3R^B4 образует замещенную бензольную группу (содержащую заместитель V), циклизация может привести к группе формулы (i), как здесь описано выше. Предпочтительно, заместителями являются водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилокси, ацилокси, карбокси, сложный карбоксиэфир, в котором сложный эфир является предпочтительно метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловый сложным эфиром; необязательно замещенный амино, карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила; или сульфат. Наиболее предпочтительными заместителями являются водород, гидрокси, метокси, этокси, изо-пропокси, метил, этил, пропил, ацетокси или сульфат.

В другом варианте воплощения R^B1-B4 предпочтительно независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замешенного алкокси, необязательно замещенного фенила или ацилокси. В одном из предпочтительных вариантов воплощения, по меньшей мере, один из R^B1 или R^B3 может быть водородом. В другом варианте воплощения и R^B1 и R^B3 оба являются водородом. В еще одном варианте воплощения три или четыре из R^B1-B4 являются водородом.

В следующем варианте воплощения, когда R^B2 и R^B3 вместе образуют связь так, чтобы образовать группу R^B1C=СR^B4, каждый из R^B1 и R^B4 может быть независимо выбран из водорода; гидрокси; необязательно замещенного алкила; необязательно замешенного алкилокси; ацилокси; карбокси; сложного карбоксиэфира, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым сложным эфиром; необязательно замещенного амино или карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила. В особенно предпочтительных вариантах один или оба R^A1 и R^A4 являются водородом.

Когда R^B2 и R^B3 вместе с углеродами, с которыми они связаны, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, определенную выше, они предпочтительно образуют 3-8-членную циклическую группу, предпочтительно, 5-6-членную циклическую группу. Предпочтительно, они образуют циклопентановую, циклогексановую, циклопентеновую, циклогексеновую, циклопентадиеновую, циклегексадиеновую, тетрагидрофурановую, дигидрофурановую, пирролидиновую, пирролиновую, лирановую, дигидропирановую, тетрагидропирановую или пиперидиновую группу. Предпочтительно, R^B1 и R^B4 являются водородом.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) имеют структуру приведенной ниже формулы (Ib):

где R¹-R¹⁴ независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложного карбоксиэфира, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфата, фосфата и циано. Предпочтительные R¹-R¹⁴ выбирают из водорода; гидрокси; необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкилокси; ацилокси; карбокси; сложного карбоксиэфира, в котором сложный эфир предпочтительно является метиловым, этиловым, пропиловым или бутиловым; необязательно замещенного амино, такого, как моно- или диалкиламино; карбоксамидо, в котором его атом азота необязательно замещен одной или двумя алкильными группами, независимо выбранными из метила, этила, пропила или бутила; или сульфата. Более предпочтительно R¹-R¹³ выбирают из водорода; гидрокси; необязательно замещенного алкила, такого, как метил, этил или пропил; необязательно замещенного алкилокси, такого, как метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси; ацилокси, такого, как ацетокси; или сульфата, a R¹⁴ предпочтительно является водородом или гидрокси. V является определенным выше, предпочтительно водородом, йодом или бромом.

Таким образом, в предпочтительном варианте изобретение предоставляет способ получения конденсированного полициклического пирролсодержащего соединения формулы (IIb):

включающий стадию проведения двух внутримолекулярных циклизаций соединения формулы (Ib).

Внутримолекулярные циклизации соединений формулы (I), предпочтительно, формулы (Iа) или (Ib), с образованием полициклических конденсированных соединений формулы (II), предпочтительно формулы (IIа) или (IIb), можно осуществить любым подходящим образом, известным специалистам в данной области техники. Подходящие методы описаны ниже, однако любой другой метод, с помощью которого можно осуществить желаемую циклизацию, также составляет часть настоящего изобретения. Понятно, что группы V, W, X, Y, Z, R^A1-A4, R^B1-B4 и R^1-14 являются такими, чтобы не препятствовать процессу циклизации.

В том случае, когда V представляет собой атом водорода, для осуществления циклизации можно использовать способ окислительной внутримолекулярной циклизации, такой, как описанно у Black et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5807, и Kita et al., Chem. Соmmunn., 1996, 1481.

Альтернативно, если V является атомом галогена, внутримолекулярная циклизация может протекать через генерацию подходящего радикала способом, аналогичным способу, описанному Antonio et al., Can. J. Chem., 1994, 72, 15 и Moody et al, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9501.

Еще один способ внутримолекулярной циклизации соединения формулы (I) в случае, когда V является галогеном, включает циклизацию с участием Pd[0]. Внутримолекулярное Pd[0]-катализируемое олефинирование органического галогенида (внутримолекулярная реакция Хека) известна специалистам в данной области и может быть осуществлена при помощи любого сочетания реагентов, которое обеспечит палладий в нейтральном состоянии (Pd[0]).

Подходящие сочетания реагентов для проведения Pd[0])-катализируемой циклизации описаны, например, у Burwood et

al, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9053; Desarbe et al, Heterocycles, 1995, 41, 1987; Harayoma et al, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1723; и Grigg et al. Tetrahedron, 1995, 50, 359.

Таким образом, в одном из вариантов воплощения изобретения Pd[0]-катализируемую циклизацию соединения формулы (I) можно осуществить, генерируя Pd[0] in situ при сочетании Pd(II) реагента и “лиганда”, и далее обеспечивая базу для генерации Pd[0]-катализатора.

Подходящие примеры Pd(II)/Pd(0) реагента включают в себя, но не ограничиваются ими: Pd(OAc)₂, PdCl₂(СН₃СN)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(C₆H₅CN)₂Cl₂, Pd (дибензилиденацетон)₃.

Подходящие примеры “лиганд” обеспечивающих реагентов включают в себя, но не ограничиваются ими: РРh₃, Р(о-толил)₃, 1,3-бис[дифенилфосфино]пропан и 1,3-бис[дифенил-фосфино]этан.

Подходящие основания для генерирования Pd[0] из Pd[II], который образуется при Pd[0]-катализируемой циклизации, включают в себя, но не ограничиваются ими: алкиламины, такие, как триэтиламин и диизопропилэтиламин; ацетаты, такие, как ацетат натрия и ацетат калия; карбонаты, такие, как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат серебра; и гидроксиды, такие, как гидроксид натрия и калия.

При обработке соединения формулы (Iа) или (Ib) с целью проведения двойной циклизации для получения соединения формулы (IIа) или (IIb) циклизацию можно осуществить радикальным, окислительным или Pd-катализируемым способами, как описано выше, и каждую циклизацию можно провести тем же самым, похожим, или другим образом.

Так, в одном из вариант