Способ нанесения покрытий на частицы и частицы, полученные этим способом

Способ нанесения покрытий на частицы и частицы, полученные этим способом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

А. Отсылочные заявки

В соответствии с § 119 раздела 35 Кодекса законов США в настоящей заявке испрашивается приоритет по двум предварительным заявкам США с регистрационным номером 60/137733, поданной 07 июня 1999 и с регистрационным номером 60/138006, поданной также 07 июня 1999. Содержание каждой из названных выше заявок полностью включено в данный документ.

В. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу нанесения покрытий на частицы, и к частицам, полученным этим способом. В частности, настоящее изобретение относится к частицам лекарственных препаратов или частицам доставки лекарственных препаратов, покрытых материалом, подверженным биологическому разложению или обладающим биологической совместимостью, например полимером. Покрытие передает частице целый ряд характеристик, включая изменение ее поверхностных свойств, скорости растворения или скорости диффузии и/или выделения активного компонента. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ приготовления составов твердых частиц, покрытых ультратонкими слоями покрывающих материалов, предпочтительно органическими полимерами, наносимыми с помощью неводных технологий, не связанных с применением растворителей. В частности, одним из предпочтительных способов является способ осаждения из паровой фазы, например, абляция импульсным лазером. Среди других преимуществ описываемых способов можно назвать контроль толщины и однородности покрытия на поверхностях отдельных твердых частиц лекарственных препаратов.

С. Описание современного уровня развития техники в смежных областях

Технологии приготовления средств доставки лекарственных препаратов, обеспечивающие доставку препаратов в течение продолжительного периода времени, в корне изменили фармацевтическую промышленность. Независимо от характера доставки, будь то длительная доставка, изменяемая, контролируемая, продленного действия или доставка с задержкой, концепция, в основном, остается прежней - обеспечить с помощью одной дозы то, что прежде требовало применения многих доз. (Термин "длительное выделение" будет использоваться здесь для описания родового класса механизмов выделения). Желательно, чтобы лекарственный препарат в эффективной концентрации действовал в течение достаточно продолжительного периода времени.

Такие технологии обладают целым рядом преимуществ. Например, обеспечивают более низкие концентрации лекарственного препарата в теле пациента на протяжении боле длительного времени, что понижает частоту возникновения токсичности для лекарственных препаратов с узким спектром действия, и часто улучшают общий эффект. Кроме того, пациенты легче соглашаются на сокращение дозировок и охотнее идут на прием одной дозы в день, чем на прием двух, трех или даже четырех доз в день. Это справедливо для лекарственных препаратов, принимаемых внутрь через рот, а также для препаратов, вводимых с помощью инъекции, ингаляции или доставляемых через кожу или слизистую.

Обычно длительное выделение препарата достигалось путем нанесения на частицы или гранулы лекарственного препарата покрывающего материала. Таким образом получали таблетки, капсулы, пилюли и другие лекарственные препараты в виде гранул с покрытием. В зависимости от требуемого характера выделения лекарственного препарата центральная часть лекарственного препарата либо покрывается одним слоем покрытия, либо предусмотрены чередующиеся слои, либо лекарственный препарат в виде дисперсии распределяется внутри материала покрытия. Существует множество разных вариантов, и частные случаи технологий приготовления лекарственных средств выбираются исходя из требуемого характера выделения лекарственного препарата. Краткое описание этих технологий приготовления лекарственных средств дано во втором издании книги "Современная фармацевтика" (Modem Pharmaceutics), второе издание, под редакцией Банкера Г.С. и Родеса С.Е. (Gilbert S. Banker & Christopher T. Rhodes), ссылка на которую приводится в списке противопоставленных документов.

Системы длительной доставки лекарственного препарата, включая прием препарата внутрь через рот, основывались в основном на матричных системах или системах с использованием частиц с применением растворителя. В этих системах для контроля за скоростью выделением активного материала лекарственного препарата используют покрытие, наносимое методом распыления или механическое перемешивание центральной части частиц лекарственного препарата и/или гранулированный наполнитель с полимером, например, целлюлозой, полиакрилатом, разлагаемым сложным полиэфиром и т.п., кроме того, традиционные матричные системы могут содержать гельобразующий наполнитель, например, поливиниловый спирт, оксид полиэтилена (или полиэтиленгликоль), целлюлозы, например, те, которые после доставки образуют слой геля, с помощью которого лекарственный препарат выделяется из матрицы путем диффузии в течение определенного времени. К числу недостатков этих систем можно отнести длительное и тяжелое многоэтапное освоение системы от лабораторного до коммерческого производства, для которого часто требуется специальное оборудование и дорогостоящие растворители. Кроме того, известные системы производят лекарственные средства с относительно высокими концентрациями полимеров, с толстыми покрытиями и не обеспечивают при производстве строго идентичные характеристики выделения лекарственного препарата.

Поэтому для приготовления частиц лекарственного препарата с покрытием необходимы усовершенствованные способы, которые не имеют перечисленных недостатков и которые могут применяться при изготовлении лекарственных препаратов с наилучшими свойствами доставки и действенности.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

А. Особенности и преимущества данного изобретения

В настоящем изобретении приведенные выше и другие недостатки существующих способов преодолеваются путем применения новых способов нанесения покрытий, которые применяются для приготовления частиц с покрытием и, в частности, частиц лекарственных препаратов с покрытием, которые улучшают их фармацевтические свойства. В общем, в описываемых здесь способах рассматриваются средства для нанесения на материал частиц одно- или многослойных покрытий из зернистого материала или материала для обеспечения однородного сцепления материала или материала покрытия с поверхностью материала частицы с образованием сплошных или дискретных покрытий в зависимости от конкретного применения твердых частиц с покрытием.

В настоящем изобретении с целью значительного улучшения фармакокинетических характеристик лекарственных препаратов с покрытием предусмотрены также изменения (1) характеристик агрегирования; (2) свойств текучести; (3) скорости выделения лекарственного препарата путем нанесения покрытий способами по настоящему изобретению.

Кроме того, к числу преимуществ относятся улучшенные свойства текучести на этапе производства и стабильность свойств лекарственного препарата, например, при хранении.

Описанные здесь способы нанесения покрытия обеспечивают высокую эффективность процесса инкапсуляции лекарственных препаратов (более 99%) при минимально необходимой обработке. Кроме того, способ обработки обладает несколькими преимуществами по сравнению с существующими в настоящее время методами, включая:

1. Высокую скорость обработки (т.е. длительность нанесения покрытия на частицу от начала до конца) порядка нескольких минут.

2. Возможность применения разнообразных материалов для покрытия твердых частиц, что позволяет выполнять пленки из материалов с гарантированной биологической совместимостью.

3. Возможность применения сухой технологии без использования растворителей в стерильном помещении.

4. Минимизацию агрегирования/сцепления частиц путем нанесения покрытия, оказывающего влияние на характеристики связывания материалов и электростатический заряд на поверхности твердых частиц.

5. Обеспечение контроля за кинетикой выделения лекарственного препарата, помещаемого в микрокапсулу, образованную с помощью осаждения покрытий на поверхность частицы, путем: (а) диффузии лекарственного препарата через полимер; (б) разложения полимерного покрытия, подверженного биологическому разложению, на частицах лекарственного препарата, обеспечивая, таким образом, выделение центральной части лекарственного препарата.

6. Возможность применения лазерной абляции, выполняемой в нормальных условиях атмосферного давления в противоположность вакууму, исключая, таким образом, необходимость использования в данной технологии вакуумных устройств, включая камеры и насосы, и обеспечивая тем самым возможность применения непрерывного технологического процесса. Это преимущество существенно сокращает время изготовления продукции и, таким образом, снижает производственные издержки и уменьшает трудности, связанные с освоением технологии.

В. Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении раскрыты способы нанесения покрытий на материал центральной части (сердцевины) частиц, включающие подачу материалов мишени и материалов сердцевины частиц; абляцию материалов мишени с образованием уносимых материалов твердой мишени; нанесение покрытия на материалы сердцевины частиц из уносимых материалов твердой мишени, при этом данный способ осуществляется при давлении приблизительно 10 Торр или выше. Абляция может также выполняться при давлении приблизительно 20 Торр или выше, включая 760 Торр.

Средний диаметр центральной части частиц может примерно составлять от 0,5 мкм до 1 мм. На материал сердцевины частиц может наноситься покрытие толщиной менее приблизительно 1000 нм из материала уносимых частиц мишени. Толщина покрытия материала центральной части частиц составляет менее приблизительно 100 нм или менее приблизительно 10 нм.

Средний диаметр покрытия из уносимого материала частиц мишени, наносимого на материал центральной части частиц, составляет менее приблизительно 1 мм, менее приблизительно 100 мкм или менее приблизительно 10 мкм. Предпочтительно, чтобы в состав материала мишени входил, по крайней мере, один полимер, подверженный биологическому разложению, полимер, обладающий биологической совместимостью, полисахарид и/или протеин.

Абляция достигается использованием высокоэнергетического источника, которым может быть лазер. В качестве лазера может использоваться, но не ограничиваться этим, ионный лазер, полупроводниковый лазер, импульсный эксимерный лазер. В предпочтительных вариантах изобретения покрытие материала центральной части частиц материалом уносимых частиц мишени выполняется путем смешивания материалов центральной части частиц с материалами уносимых частиц мишени с применением псевдоожиженного слоя. Псевдоожиженный слой можно получить с помощью пневматической флюидизации (псевдоожижения).

В состав материалов сердцевины частиц могут входить лекарственные препараты для людей или животных, пестициды, гербициды, фунгициды, косметика, краски или пигменты и/или инертные частицы. Желательно, чтобы материалы центральной части частиц включали, по крайней мере, один лекарственный препарат для людей или животных. При нанесении материалов мишени на материалы центральной части частиц может получиться сплошное покрытие или дискретное покрытие.

В других вариантах настоящего изобретения описаны способы нанесения на частицы покрытий, толщиной менее приблизительно 100 нм, при этом данный способ включает подачу материалов мишени и материалов сердцевины частиц; абляцию материалов мишени с образованием материалов уносимых частиц мишени; нанесение покрытия на материалы центральной части частиц из материалов уносимых частиц мишени, при этом материалы центральной части частиц с использованием пневматической флюидизации образуют псевдоожиженный слой.

В других вариантах настоящего изобретения раскрываются способы нанесения покрытий на материалы центральной части частиц, включающие подачу материалов мишени и материалов сердцевины; абляцию материалов мишени с образованием материалов уносимых частиц мишени; нанесение покрытия на материалы центральной части частиц из материалов уносимых частиц мишени, при этом способ осуществляется при давлении приблизительно 760 Торр и материал сердцевины подвергается псевдоожижению с использованием пневматического псевдоожижения.

Настоящее изобретение также относится к частицам с покрытием, полученным в соответствии с этими способами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Графические материалы являются частью настоящего описания и включены в него, чтобы продемонстрировать определенные аспекты настоящего изобретения. Изобретение может быть лучше понято, если вместе с подробным описанием представленных вариантов настоящего изобретения даются ссылки на одно или большее число фигур.

На Фиг.1 представлено схематическое изображение одного из вариантов настоящего изобретения.

На Фиг.2 представлено схематическое изображение другого варианта настоящего изобретения.

На Фиг.3 представлено изображение пленки из частиц нанометрового диапазона, осажденных при атмосферном давлении (увеличение 100000 X), полученное с помощью просвечивающего электронного микроскопа.

На Фиг.4 представлено другое изображение пленки из частиц нанометрового диапазона, осажденных при атмосферном давлении (увеличение 100000 X), полученное с помощью просвечивающего электронного микроскопа.

На Фиг.5 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного PLGA (сополимер молочно-гликолевой кислоты), В) осажденного PLGA при плотности энергии 500 мДж/см² при атмосферном давлении, С) при давлении около атмосферного (10 Торр).

На Фиг.6 представлена скорость осаждения PLGA при различных давлениях.

На Фиг.7 представлена гельпроникающая хроматограмма А) исходного PLGA молекулярной массой 56 кДа, В) PLGA молекулярной массой 7 кДа, осажденного при плотности энергии 500 мДж/см², и при атмосферном давлении.

На Фиг.8 представлено изображение порошка ТА (триамцинолонацетонид) без покрытия, полученное с помощью растровой электронной микроскопии, при увеличении А) 1000 X, В) 5000 X, С) 10000 Х и D) 20000 X.

На Фиг.9 представлено изображение порошка ТА с покрытием из PLGA, полученное с помощью растровой электронной микроскопии, при увеличении А) 1000 X, В) 5000 X, С) 10000 Х и D) 20000 X.

На Фиг.10 показано растворение порошка ТА без покрытия и порошка ТА с покрытием из PLGA в забуференном фосфатном соляном растворе с уровнем рН 7,4 (50 мМ, 1% додецилсульфата натрия - SDS) при 37°С (n=3). Кривые представлены для порошка ТА без покрытия (ТА) и порошка с покрытием спустя 30 минут при плотности энергии 500 мДж/см² (PLGA30) , при атмосферном давлении.

На Фиг.11 показана кривая выделения препарата для альбумина бычьей сыворотки, покрытого PLGA и альбумина бычьей сыворотки без покрытия .

На Фиг.12 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного НРМС, В) осажденного НРМС при плотности энергии 500 мДж/см² и при давлении около атмосферного (10 Торр).

На Фиг, 13 показано растворение порошка ТА без покрытия и порошка ТА с покрытием из НРМС в забуференном фосфатном соляном растворе с уровнем рН 7,4 (50 мМ, 1% додецилсульфата натрия) при 37°С (n=3). Кривые представлены для порошка ТА без покрытия (ТА) и порошка с покрытием спустя 10 минут при плотности энергии 500 мДж/см² (НРМС200) и, и при плотности энергии 625 мДж/см² (НРМС250) .

На Фиг.14 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного препарата Eudragit 4135, В) осажденного препарата Eudragit 4135 при плотности энергии 500 мДж/см² и при давлении около атмосферного (10 Торр).

На Фиг.15 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного додецилсульфата натрия, В) осажденного додецилсульфата натрия при плотности энергии 500 мДж/см² и давлении около атмосферного (10 Торр).

На Фиг.16 показана диаграмма соударений каскада Андерсена для порошка ТА без покрытия и с покрытием из додецилсульфата натрия.

На Фиг.17 показана кривая выделения препарата Griseofulin (GRIS), покрытого PLGA и GRIS без покрытия .

На Фиг.18 показана кривая выделения препарата Bupivacaine-HCl (ВUP), покрытого PLGA и BUP без покрытия .

На Фиг.19 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного PC, В) исходного PEG20K и С) твердой мишени PC+PEG20K, осаждаемой при атмосферном давлении.

На Фиг.20 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного PC, В) исходного PEG400 и С) жидкой мишени PC+PEG400, осаждаемой при атмосферном давлении.

На Фиг.21 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного PC, В) исходного PEG20K и С) гель-образной мишени PC+PEG20K (термическое смешивание), осаждаемой при атмосферном давлении.

На Фиг.22 показан протонный ЯМР-спектр А) исходного PC, В) исходного PEG400 и С) замороженной жидкой мишени PC+PEG400, осаждаемой при атмосферном давлении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам нанесения покрытий на материалы частиц и к материалам частиц с покрытием, полученным этими способами. К частицам, на которые наносится покрытие по настоящему изобретению, относятся такие частицы, на которые требуется нанести тонкое покрытие. Такие частицы (центральные части или сердцевины частиц) могут включать, но не ограничиваются ими, лекарственные препараты для людей или животных, косметику, пестициды, гербициды, фунгициды, краски или пигменты, а также инертные частицы, для которых требуется тонкое покрытие. Конечно, это изобретение также применимо к нанесению на инертные частицы тонких слоев активных материалов. Примерами могут служить нанометровые частицы с биологически активными покрытиями, например, антигенами, нуклеиновыми кислотами, протеинами или даже лекарственными препаратами. Существует множество разных возможностей и их сочетаний.

В частности, настоящее изобретение относится к материалам твердых частиц в виде лекарственного препарата или материалов доставки лекарственного препарата, покрытых материалом, который может подвергаться биологическому разложению или обладает биологической совместимостью, включая полимеры, подверженные биологическому разложению или обладающие биологической совместимостью. Покрытие может передавать материалу частиц целый ряд характеристик, включая изменение их поверхностных свойств, скорости растворения, или скорости диффузии и/или выделения активного компонента. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ приготовления составов материалов частиц, покрываемых ультратонкими слоями покрывающих материалов, предпочтительно органическими полимерами, наносимыми с помощью неводных технологий, не связанных с применением растворителей. В частности, одним из предпочтительных способов является способ осаждения из паровой фазы, например, абляция импульсным лазером. Среди других преимуществ описываемых способов можно назвать контроль толщины и однородности покрытия на поверхностях отдельных твердых частиц лекарственных препаратов.

А. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С ПОКРЫТИЕМ

Способ по настоящему изобретению включает физическое осаждение из паровой фазы полимерного покрытия на поверхность материала мишени. Специалистам хорошо известны методы физического осаждения из паровой фазы, которые включают такие способы, как термовакуумное испарение, напыление и лазерная абляция материала мишени для получения потока материалов покрытия, которые затем вступают в контакт с материалом центральной части частиц, и позволяют образовывать на них покрытие. Наиболее предпочтительным способом является лазерная абляция. Для достижения конкретных целей данного процесса нанесения покрытий в зависимости от количества пара или продолжительности фазы осаждения можно менять количество частиц покрытия и толщину получаемого слоя покрытия на материале центральной части частицы. Лазерная абляция для частиц покрытия при очень низком давлении описана в документе WO 00/28969, описание которого дается в списке противопоставленных документов.

На протяжении всего описания термины "материал центральной части частиц", "сердцевина частиц" и "центральная часть частиц" будут использоваться как взаимозаменяемые, так же как и термины "материал покрытия", "частицы покрытия" и "материалы покрытия частиц". Эти взаимозаменяемые термины в данном тексте имеют одинаковое значение.

Для получения ультратонких, тонких и гранулированных частиц материалов, частиц лекарственных препаратов с толщиной покрытия, передающего улучшенные фармацевтические качества приготавливаемым лекарственным препаратам, сопоставимой с размерами от размера атомов до нанометрового диапазона, используется абляция импульсным лазером. Желательно применять способы нанесения покрытия по настоящему изобретению, что обеспечит защиту центральной части частиц лекарственного препарата от влияния условий, способных разложить, разрушить или изменить активность самого лекарственного препарата.

Применение абляции импульсным лазером также минимизирует термическое разложение или денатурирование самого материала покрытия и обеспечивает нанесение материала покрытия на центральную часть частиц лекарственных препаратов, которое в течение процесса осаждения может выполняться при температуре окружающей среды и атмосферном давлении.

Путем регулирования физических параметров процесса осаждения (включая фоновый газ, и давление, и время нанесения покрытия) квалифицированный специалист может впервые приготовить различные лекарственные препараты, включая ультратонкие покрытия частиц. В частности, данный способ обеспечивает контроль как за протяженностью молекулярного покрытия, так и толщиной получаемого слоя покрытия на поверхности частиц лекарственных препаратов. Как относительно толстые, так и относительно тонкие слои покрытия могут выполняться при контроле за продолжительностью процесса лазерной абляции и за воздействием частиц покрытия на материал покрытия, уносимый лазером.

Путем правильного выбора плотности энергии материал мишени для покрытия уносится в виде кластеров, что обеспечивает неизменность большей части характеристик материала мишени. В общем, чем больше плотность энергии (флюенс), тем больше абляция воспринимает от природы атома, и в состав уносимого потока попадают атомы, которые не обладают признаками исходного материала.

Для обеспечения оптимального осаждения покрытия на поверхность центральной части частицы могут применяться псевдоожиженные слои или механизмы перемешивания для перемешивания центральных частей частиц во время процесса нанесения покрытия как для того, чтобы предотвратить агломерацию получаемых центральных частей частиц с покрытием, так и для контроля за толщиной покрытия на сердцевине частиц. К числу таких механизмов можно отнести организацию потока воздуха или газа или какой-либо другой текучей среды на пути движения частиц мишени для обеспечения их перемешивания во время процесса осаждения, или организацию альтернативного физического перемешивания. Для достижения планируемых результатов в некоторых случаях требуется использовать как механическое перемешивание, так и псевдоожиженное состояние частиц, получаемое с помощью пневматики. В способе по настоящему изобретению предлагается некоторое усовершенствование процесса получения отдельных частиц с покрытием, которые после нанесения покрытия по существу не образуют агломерации.

Осуществление процесса нанесения покрытия почти при атмосферном давлении предполагает наличие непрерывной технологии. Вместо необходимости применять вакуумную технологию для каждой партии при нанесении покрытий способ по настоящему изобретению, осуществляемый почти при атмосферном давлении, предусматривает непрерывную обработку. Например, частицы без покрытия переносятся в напылительную камеру с псевдоожиженным слоем и на них наносится покрытие при атмосферном давлении с применением способа по настоящему изобретению. Механизм непрерывного псевдоожижения, например газовый поток, способен поднять в напылительную камеру только непокрытые частицы. После нанесения покрытия частицы становятся тяжелее и выпадают из газового потока для обеспечения их транспортировки из камеры. В другом случае для одновременного разделения частиц и нанесения на них покрытия в непрерывном режиме может использоваться несущий газовый поток (циклон). На протяжении этого процесса частицы без покрытия транспортируются внутрь, а покрытые частицы наружу. Кроме того, для улучшения характеристик псевдоожиженного слоя при пониженных расходах газового потока можно в нижней части устроить механическое перемешивание. Сравнительно инертная атмосфера обеспечивается путем непрерывной подачи газа типа гелия в камеру. Газ после фильтрации и очистки может циркулировать многократно. Желательно, чтобы применяемый газ был сравнительно легок и инертен. Предпочтительно использовать такие газы, как гелий, аргон, азот и т.п. В другом случае, при необходимости, можно дополнительно использовать газ, обладающей более высокой химической активностью, или использовать только этот газ.

В соответствии с настоящим изобретением в напылительной камере поддерживается давление, близкое к атмосферному, и его значение может составлять в нижнем пределе приблизительно 10 Торр до высшего предела приблизительно 2500 Торр.

Предпочтительно, чтобы давление в напылительной камере было больше 20 или 30 или 40 или 50 Торр, но лучше, если оно будет приблизительно 100 или 500 Торр, но лучше всего, если оно будет больше 700 Торр. Желательно, чтобы давление в напылительной камере было меньше приблизительно 1000 Торр, еще лучше, если оно будет меньше приблизительно 900 Торр, но лучше всего, если оно будет меньше приблизительно 820 Торр. В самом лучшем варианте давление в напылительной камере должно составлять приблизительно 760 Торр или быть атмосферным.

Желательно, чтобы в процессе нанесения покрытия использовались такие материалы, которые при абляции с помощью энергетического источника образовывали бы пар из дискретных частиц очень малого размера - желательно, чтобы средний диаметр частиц покрытия был в диапазоне от приблизительно 1 нанометра до приблизительно 1000 нанометров. Следует понимать, что эти частицы не обязательно должны иметь сферическую форму - они могут быть неправильной формы. Таким образом, когда упоминается диаметр, то это значит, что говорится об "эквивалентном диаметре" или о "геометрическом эквивалентном диаметре", предполагая при этом, что частицы могут быть неправильной формы. Измерения проводятся с помощью рассеянного света с применением, например, счетчика Коултера (Beckman Coulter, Inc., г.Фуллертон, штат Калифорния, США). Методики измерения частиц неправильной формы обсуждаются в Статистике малых частиц, ссылка на которую дается в списке противопоставленных документов.

В состав материалов для осаждения, которые используются при изготовлении частиц лекарственных препаратов с покрытием, могут входить неорганические или органические материалы, включая, но не ограничиваясь ими, полимеры, протеины, сахара, липиды, а также биологически активные керамики, анионные, катионные или амфотерные полимеры или липиды, а также антитела или антигены. В предпочтительном варианте изобретения для лазерной абляции и осаждения на поверхность соединений лекарственных препаратов используется органический полимер. В частности, желательно, чтобы в качестве материалов покрытий использовались органические соединения типа молочной кислоты, гликолевой кислоты, PLGA и родственные им полимеры, подверженные биологическому разложению, и их производные.

Материалы, наносимые в качестве покрытия, могут использоваться для изменения скорости выделения активного соединения центральной части частиц или скорости их включения клетками. Такие покрытия, обеспечивающие длительное выделение лекарственного препарата могут действовать с помощью механизмов диффузии или растворения.

Покрытия могут также улучшать физическую стабильность частиц лекарственных препаратов, например, их устойчивость к образованию сколов или трещин. Покрытие может также служить препятствием на пути проникновения влаги, увеличивающим сроки хранения лекарственных препаратов, подверженных быстрому разложению. Обеспечивая сухое нанесение покрытий на частицы лекарственных препаратов, настоящее изобретение является особенно перспективным, позволяющим продлить сроки хранения этих препаратов. Таким образом, настоящее изобретение наилучшим образом подходит для фармацевтических композиций, чувствительных к влаге или растворителям (типа протеинов), что затрудняет нанесение на них покрытий. Настоящее изобретение решает эту проблему. Кроме того, качество покрытия по настоящему изобретению, т.е. его возможность избежать пористости, уникально и дает еще одно преимущество при нанесении покрытий на чувствительные составы.

Уникальным аспектом настоящего изобретения является способность получать непористые покрытия. При использовании методик нанесения покрытий, основанных на применении растворителей, получаются пористые покрытия, так как во время сушки растворитель испаряется, оставляя после себя в покрытии мельчайшие поры. Так как во время нанесения покрытия образуются поры, то для обеспечения необходимой целостности покрытия требуется увеличить его толщину. Таким образом, при использовании методики, основанной на применении растворителей, требуется наносить более толстое покрытие. В противоположность этому в настоящем изобретении предлагается способ нанесения чрезвычайно тонких покрытий, относительная толщина которых составляет от 10 до 50 нм, при нанесении которых используются частицы нанометрового диапазона, что, по крайней мере, частично объясняется почти полным отсутствием пор, что в свою очередь обеспечивает целостность такого покрытия.

Покрытие может также играть непосредственную роль в фармакологии или фармакокинетике частиц лекарственных препаратов. Например, покрытие может изменять взаимодействие частиц с тканями или клетками, направляя их в специфические типы клеток или тканей, или улучшая их включение клетками, или даже провоцируя иммунный ответ. Способ по настоящему изобретению может даже использоваться для нанесения нуклеиновых кислот на инертные частицы с целью трансфекции растений или животных с помощью бомбардировки частицами (для применения в "генной пушке"). Существует очень много возможностей и поэтому все из них здесь перечислить нельзя. Короче говоря, в данном изобретении предлагается способ нанесения покрытий на частицы для любой известной области применения частиц с покрытием и для областей применения, раскрываемых здесь впервые.

При использованием раскрываемых здесь устройства и способа лазерной абляции эти материалы можно без труда осаждать на поверхности частиц лекарственных препаратов при любом размере этих частиц и обеспечивая при этом любую толщину слоя. Этот способ можно использовать для осаждения покрытий, с нанесением одного или большего числа слоев, состоящих из частиц нанометрового диапазона (толщина каждого слоя составляет от приблизительно 1 нм до приблизительно 1000 нм), на центральные части частиц, диаметр которых находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 1 мм. Средний диаметр получаемых в результате частиц лекарственных препаратов с покрытием составляет от приблизительно 0,1 мкм до нескольких миллиметров. Очевидно, что размер частицы с покрытием зависит от потребностей пользователя и колеблется от частиц с покрытием меньшего размера, которые могут найти применение, например, в молекулярной биологии до частиц с покрытием большего размера, которые могут найти применение, например, в приготовлении лекарственных препаратов.

Для получения более однородного покрытия во время осаждения материал центральной части (сердцевины) покрываемой частицы должен быть в псевдоожиженном состоянии, создаваемом с помощью потока газа и/или механическим способом. Толщина покрытия, размер частиц и адгезия могут меняться, что обеспечивается контролем за условиями процесса во время осаждения.

Этот способ нанесения покрытия обеспечивает быстрое испарение с использованием импульсного эксимерного лазера в качестве источника тепла для нанесения твердых материалов на частицы. При использовании этого способа масса материала покрытия составляет не более 1-5% от массы частицы, а время нанесения покрытия меньше одного часа, и при этом нет необходимости сушить растворители. Этот способ имеет широкий диапазон применения в фармацевтике и обеспечивает улучшение свойств агломерации и текучести, повышает стабильность, улучшает включение клетками и межклеточные взаимодействия, а также контроль скорости выделения лекарственного препарата.

С помощью описанных здесь аппарата и способов можно получать частицы лекарственных препаратов и частицы доставки лекарственных препаратов с полимерными покрытиями, подверженными биологическому разложению или обладающими биологической совместимостью, контролируемой толщины и однородности. Толщина покрытия частицы лекарственного препарата может контролироваться до нанометровых значений, а инкапсуляция может быть частичной или полной.

На материал сердцевины частиц, размер которой может меняться, например, от нескольких нанометров до нескольких миллиметров в диаметре, наносится сравнительно однородное дисперсное дискретное или сплошное покрытие из отдельных частиц, размеры которых находятся в диапазоне от размеров, сопоставимых с размерами атомов, и до нескольких нанометров. Частицы покрытия создаются осаждением из паровой фазы и, предпочтительно, лазерной абляцией, в процессе которой пучок импульсного лазера направляется на мишень, состоящую из материала покрытия при условиях, достаточных для испускания мишенью отдельных частиц в направленный под прямым углом к мишени абляционный поток, при этом для мишени может применяться, например, твердый материал, замороженная жидкая матрица и т.п. Абляция импульсным лазером особенно подходит для многоэлементных осаждений, в которых поддерживается стехиометрия уносимых веществ. Это может быть важно, когда в качестве материалов покрытия используются органические соединения типа полимеров или другие мезоскопические вещества типа антибиотиков (Agarwal, 1998 г.). Во время лазерной абляции материал центральной части частиц может перемешиваться или быть в псевдоожиженном состоянии, поэтому сохраняется непрерывное движение всех центральных частей частиц. Относительная площадь покрытия, наносимого на поверхность частицы, регулируется изменением параметров лазера, включая плотность энергии, число импульсов, а также временем обработки.

На частицы лекарственных препаратов и фармацевтических соединений может наносится однородное покрытие. Такое покрытие может задерживать диффузию и растворение лекарственного препарата до тех пор, пока не произойдет диффузия лекарственного препарата через покрытие в случае с покрытием, не подверженным биологическому разложению. Однородное покрытие может также использоваться для защиты частицы лекарственного препарата от неблагоприятных условий окружающей среды. Скорость выделения лекарственного препарата может регулироваться с помощью покрытия, которое оказывает влияние на поверхностные свойства частиц. Покрытие способно также предотвращать измельчение частиц лекарственного препарата в случае дробления прессованных таблеток, которое обеспечивается более слабым взаимодействием частиц и их разделением по границе разд