Радиоактивный источник для использования в брахитерапии, способ его изготовления (варианты), способ лечения с его использованием и композиция на его основе

Радиоактивный источник для использования в брахитерапии, способ его изготовления (варианты), способ лечения с его использованием и композиция на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лучевой терапии. В частности, оно относится к радиоактивным источникам для использования в брахитерапии, а именно к радиоактивным источникам с улучшенной видимостью в ультразвуком изображении.

Брахитерапия представляет собой общий термин, охватывающий медицинское лечение, которое включает размещение радиоактивного источника поблизости к больным тканям и может представлять собой временную или постоянную имплантацию или ввод радиоактивного источника в тело пациента. Радиоактивный источник, таким образом, помещается вблизи к области тела, лечение которой производится. Этот способ имеет преимущество, состоящее в том, что высокие дозы радиации могут быть переданы в место лечения с относительно низкими дозами радиации для окружающих или промежуточных здоровых тканей.

Брахитерапия предлагается для использования при лечении различных заболеваний, включая артрит и рак, например груди, мозга, печени, а также рак яичников и, особенно, рак простаты у мужчин (см., например, статью авторов Дж.К.Бласко и др., Урологическая клиника в Северной Америке 23, 633-650 (1996) и X.Рэгдж и др., Рак, 80, 442-453 (1997) (J.C.Blasko et al., The Urological Clinics of North America, 23, 633-650 (1996), and H.Ragde et al., Cancer, 80, 442-453 (1997))). Рак простаты представляет собой наиболее часто встречающуюся форму злокачественной опухоли у мужчин в США, который только в 1995 году привел к 44000 смертельным случаям. Лечение может включать временную имплантацию радиоактивного источника в течение расчетного периода, после чего его извлекают. В качестве альтернативы, радиоактивный источник может быть постоянно имплантирован в тело пациента, где он остается до тех пор, пока не ослабнет до инертного состояния в течение заранее определенного времени. Использование временной или постоянной имплантации зависит от типа выбранного изотопа и длительности и интенсивности требуемого лечения.

Постоянные имплантанты для лечения простаты содержат радиоизотопы с относительно коротким периодом полураспада и низкой энергией по сравнению с временными источниками. В постоянных имплантантах в качестве радиоизотопов применяют, например, такие источники, как иод-125 или палладий-103. Радиоизотопы обычно помещаются в титановый корпус, выполненный в форме "зерна", который затем имплантируют. Временные имплантанты для лечения рака простаты в качестве радиоизотопа могут содержать иридий-192.

В последнее время брахитерапия также была предложена для лечения рестеноза (смотри статью автора Р.Ваксман, Монитор Сосудистой Лучевой терапии, 1998 г., 1, 10-18 и Журнал МедПро Манс, январь 1998, страницы 26-32) (R.Waksman, Vacsular Radiotherapy Monitor, 1998, 1, 10-18, and MedPro Month, January 1998, pages 26-32). Рестеноз представляет собой повторное сужение кровеносных сосудов после первичного лечения заболеваний коронарной артерии.

Заболевание коронарной артерии представляет собой состояние, являющееся результатом сужения или закупорки коронарных артерий, известное как стеноз, который может вызываться различными факторами, включая формирование атеросклеротических бляшек внутри артерий. Такие закупорки или сужения могут лечиться путем механического удаления бляшки или путем ввода расширителей-стентов для удержания открытого прохода артерии. Одна из наиболее часто применяемых форм лечения представляет собой подкожную транслюминальную коронарную ангиопластику (РТСА), которая также известна как ангиопластика с применением надувного баллончика. В настоящее время только в США ежегодно выполняются более полумиллиона процедур РТСА. При проведении процедуры РТСА катетер с надувным баллончиком, установленным на его дистальном конце, вводится в коронарную артерию и помещается в месте закупорки или сужения. Баллончик затем надувают, что приводит к расплющиванию бляшки по стенке артерии и растяжению стенки артерии, что позволяет расширить просвет сосуда и, соответственно, увеличить поток крови.

Методика РТСА характеризуется высоким коэффициентом первоначального успешного лечения, но 30-50% пациентов возвращаются в течение 6 месяцев со стенотическими рецидивами заболевания, то есть с проявлениями рестеноза. Один из предложенных методов лечения рестеноза представляет собой интралюминальную лучевую терапию. При лечении рестеноза были предложены для использования различные изотопы, включая иридий-192, стронций-90, иттрий-90, фосфор-32, рений-186 и рений-188.

Обычные радиоактивные источники, предназначенные для использования в брахитерапии, включают так называемые зерна, которые представляют собой гладкие герметичные контейнеры или капсулы из биосовместимых материалов, например таких металлов, как титан или нержавеющая сталь, содержащих радиоизотоп внутри герметичной камеры, которая позволяет радиации проходить через стенки контейнера/камеры (американский патент US 4323055 и US 3351049). Такие зерна пригодны для использования только с радиоизотопами, излучение которых может проникать через стенки камеры/контейнера. Поэтому такие зерна обычно используются с радиоизотопами, которые испускают улучи и рентгеновские лучи низкой энергии, и не используются с радиоизотопами, испускающими β-частицы.

В брахитерапии жизненно важным для достижения терапевтического результата является знание медицинским персоналом, работающим с данным лечащим средством, относительного положения радиоактивного источника по отношению к ткани, которую необходимо лечить, для гарантирования того, что радиация передается на требуемую ткань и что не происходит местной передозировки или недодозировки. Применяемые в настоящее время зерна поэтому обычно содержат маркер для отображения их на рентгеновском изображении, такой как радионепрозрачный металл (например, серебро, золото или свинец). Местоположение имплантируемого зерна затем определяется с помощью рентгеновского изображения, применение которого подвергает пациента дополнительной дозе облучения. Такие радионепрозрачные маркеры обычно имеют определенную форму, благодаря которой на изображении, кроме информации о местоположении, можно также получить информацию об ориентации зерна в теле, поскольку оба эти вида информации являются необходимыми для точных вычислений при расчете дозировки радиации.

Постоянная имплантация радиоактивных источников в брахитерапии для лечения, например, рака простаты может быть выполнена с использованием техники открытой лапаротомии с прямым визуальным наблюдением радиоактивных источников и ткани. Однако эта процедура является относительно инвазивной и часто приводит к нежелательным побочным эффектам для пациента. В связи с этим была предложена улучшенная процедура, содержащая ввод радиоактивных источников трансперинеально в заранее определенные области больной предстательной железы с использованием внешнего шаблона-направляющей для установки точки отсчета при имплантации (см., например, статью авторов Гримм П.Д. и др.. Атлас урологической клиники в Северной Америке. Том 2, №2, 113-125 (1994) (Grimm, P.D., et al., Atlas of the Urological Clinics of North America, Vol.2, No.2, 113-125 (1994))). Обычно такие радиоактивные источники, например зерна, вводятся с помощью устройства типа иглы с применением внешнего прибора, измеряющего глубину погружения, причем пациент находится в положении дорсальной литотомии. Для лечения рака простаты в тело пациента обычно вводится от 50 до 120 зерен, которые располагаются в виде 3-мерного массива, который формируется путем множества проколов иглой, с помощью которой вводятся зерна, расположенные в линию. Расчет дозы основывается на этом сложном 3-мерном массиве, кроме того, используются данные об объеме опухоли, объеме простаты и т.д.

Предпочтительно ввод или имплантация радиоактивного источника в брахитерапии выполняется с использованием минимально инвазивных методик, таких, как, например, методика, включающая использование игл и/или катетеров. При этом возможно вычислять местоположение для каждого радиоактивного источника, что задает требуемый профиль доз радиации. Это может быть выполнено с использованием сведений о содержании радиоизотопов в каждом источнике, размерах источника, точных сведений о размерах ткани или тканей, по отношению к которым следует устанавливать источник, кроме того, сведений о положении указанной ткани по отношению к точке отсчета. Размеры тканей и органов внутри тела для использования в таких вычислениях дозы могут быть получены перед помещением радиоактивного источника с использованием обычных диагностических методик воспроизведения изображений, включая рентгеновское изображение, изображение магнитного резонанса (ИМР) и ультразвуковое изображение. Однако при процедуре установки радиоактивного источника могут возникнуть трудности, которые могут оказать неблагоприятное влияние на точность размещения источника, если для управления размещением источника будут использоваться только изображения, полученные перед процедурой размещения источника. Например, объем ткани может изменяться в результате опухания или стекания жидкости в ткань или из нее. Положение ткани и ее ориентация могут изменяться в теле пациента по отношению к выбранной внутренней или внешней точке отсчета в результате, например, манипуляций во время хирургических процедур, движений пациента или изменений объема расположенных поблизости тканей. При этом трудно обеспечить точное размещение источников для получения требуемого профиля дозы в брахитерапии, используя только сведения об анатомии ткани и положении, которые были получены перед процедурой размещения. Поэтому предпочтительно обеспечить визуализацию в режиме реального времени как ткани, так и радиоактивного источника. Особенно предпочтительно в качестве способа получения изображения использовать ультразвуковое изображение из-за его безопасности и простоты использования и низкой стоимости.

Во время размещения радиоактивных источников в требуемое местоположение хирург может отслеживать положение тканей, таких как предстательная железа, используя, например, трансректальную ультразвуковую технику получения изображений по эхо-импульсу, которая имеет преимущество, состоящее в низком уровне риска, и удобна как для пациента, так и для хирурга. С помощью ультразвука хирург может также контролировать положение относительно большой иглы, используемой в процедурах имплантации. Во время процедуры имплантации или ввода можно делать вывод о местоположении источника по кончику иглы или другого устройства, используемого для процедуры. Однако относительное местоположение каждого отдельного радиоактивного источника должно быть оценено после процедуры имплантации для определения того, находится ли он в требуемом или нежелательном месте положения для оценки равномерности терапевтической дозы облучения ткани. Радиоактивные источники могут мигрировать внутри ткани после имплантации. Однако относительно малый размер применяемых в настоящее время в брахитерапии радиоактивных источников и малая отражающая способность их поверхности очень затрудняют их обнаружение с помощью технологии ультразвукового изображения, особенно, когда они ориентированы, по существу, не в перпендикулярном к падающему ультразвуковому лучу направлении. Даже очень небольшие отклонения от 90° по отношению к падающему ультразвуковому лучу вызывают существенное снижение интенсивности эхосигнала.

Ультразвуковая видимость обычных радиоактивных зерен существенно зависит от угловой ориентации оси зерна по отношению к ультразвуковому источнику, используемому для получения изображения. Гладкая плоская поверхность обычно действует как зеркало, отражающее ультразвуковые волны в нежелательном направлении до тех пор, пока угол между источником и поверхностью не будет равен 90°. Гладкая цилиндрическая структура такая, как обычные радиоактивные зерна, имеет диаграмму направленности отражаемых волн в виде конической веерной формы со значительным пространственным углом, но создает интенсивные ультразвуковые отражения только тогда, когда угол падения будет очень близким к углу 90°. Одним из способов улучшения ультразвуковой видимости обычных радиоактивных зерен является поэтому способ снижения угловой зависимости отражения ультразвуковых волн.

В связи с этим существует потребность в радиоактивных источниках для использования в брахитерапии с улучшенной видимостью при ультразвуком построении изображения и, в частности, для источников, в которых зависимость видимости от угловой ориентации оси источника по отношению к ультразвуковому передатчику будет понижена.

Ультразвуковые отражения могут быть либо зеркальными, либо рассеивающими (диффузными). Биологическая ткань обычно отражает ультразвук рассеянным способом, в то время как металлические устройства обычно представляют собой эффективные зеркальные отражатели ультразвука. Относительно большие гладкие поверхности, такие как иглы, используемые в медицинских процедурах, отражают звуковые волны зеркальным способом.

До настоящего времени был сделан ряд попыток повышения ультразвуковой видимости относительно больших хирургических устройств, таких как хирургические иглы, твердые зонды и канюли, с помощью соответствующей обработки их поверхностей, такой как придание ей шероховатости, рифление или травление. Так, в патенте US 4401124 описан хирургический инструмент (устройство в виде полой иглы), на поверхности которого нанесена дифракционная решетка, для увеличения коэффициента отражения поверхности.

Звуковые волны, которые попадают в канавки, диффрагируют или рассеиваются как вторичные фронты волн во многих направлениях, и некоторый процент этих волн определяется ультразвуковым приемником. Дифракционная решетка предусмотрена для использования на передней кромке хирургического инструмента, предназначенного для ввода в тело или для использования на поверхности объекта, положение которого необходимо отслеживать, внутри тела.

В патенте US 4869259 описано устройство типа медицинской иглы, часть поверхности которого обрабатывается частицами для получения равномерно шероховатой поверхности, которая рассеивает падающий ультразвук так, что часть рассеянных волн обнаруживается ультразвуковым приемником.

В патенте US 5081997 описаны хирургические инструменты, в поверхности которых внедрены частицы, отражающие звук. Эти частицы рассеивают падающий звук, и часть его обнаруживается ультразвуковым приемником.

В патенте US 4977897 описано устройство типа трубчатой канюли, которое содержит иглу и внутренний зонд, в которой выполнены одно или несколько отверстий в поперечном направлении, перпендикулярном к оси иглы, для улучшения ультразвуковой видимости. Твердый внутренний зонд может быть выполнен шероховатым или рифленым для увеличения сонографической видимости комбинации игла/зонд.

В патенте WO 98/27888 описано эхогенически улучшенное медицинское устройство, в котором наносимая печатным способом маска в виде узора из непроводящих, содержащих эпоксидную смолу чернил наносится на поверхность устройства, подвергается термической сушке с последующим образованием в ней поперечных связей. Части иглы, не защищенные маской, удаляются путем травления на этапе электролитической полировки так, что остается узор, по существу, из квадратных углублений на чистой поверхности металла, и затем чернильная маска удаляется с помощью растворителя и механической очистки. Эти углубления позволяют получить устройство с улучшенной эхогеничностью для ультразвука.

В патенте US 4805628 описано устройство, которое вводится или имплантируется на длительный период в тело, причем это устройство выполнено в большей степени видимым в ультразвуке благодаря формированию в этом устройстве пространства, ограниченного, по существу, не проницаемой для газа стенкой, причем это пространство заполняется газом или смесью газов. Это изобретение направлено на внутриматочные устройства, протезные устройства, кардиостимуляторы и т.п.

В статье автора МакГахан Дж.П. "Лабораторная оценка ультразвуковой визуализации иглы и катетера", ЖУРНАЛ УЛЬТРАЗВУК В МЕДИЦИНЕ, 5 (7), 373-7 (июль 1986 г.) ((McGahan, J.P., "Laboratory assessment of ultrasonic needle and catheter visualization" JOURNAL OF ULTRASOUND IN MEDICINE, 5 (7), 373-7, (July 1986)) производится оценка семи различных материалов катетеров в отношении их сонографической визуализации в искусственных условиях. При этом, хотя пять из семи материалов, применяемых для изготовления катетеров, позволили получить от хорошего до превосходного сонографического детектирования, катетеры из нейлона и полиэтилена обладают плохой визуализацией. Кроме того, были испытаны различные способы улучшения визуализации иглы. Сонографическая визуализация иглы улучшалась с помощью различных способов, включая либо повышение шероховатости, либо рифление внешней поверхности иглы или внутреннего зонда и размещения внутри иглы направляющего провода.

В публикации WO 97/19724 А1 описан радиоактивный источник для использования в брахитерапии, содержащий радиоизотоп, размещенный внутри контейнера из биосовместимого материала. В этой же публикации раскрыт способ изготовления такого источника путем загрузки радиоактивного вещества внутрь герметичного контейнера, а также композиция, содержащая множество радиоактивных источников, установленных линейно на биологически разлагаемом материале.

Известен также способ лечения заболевания, чувствительного к воздействию лучевой терапии, описанный в RU 2089143 С1, включающий облучение временно или постоянно размещенным в теле пациента в месте, подлежащем облучению, радиоактивным источником, содержащим радиоизотоп, размещенный внутри герметичного контейнера из биосовместимого материала.

Однако ни в одном из вышеуказанных документов известного уровня техники не описываются или не предполагаются способы улучшения ультразвуковой видимости радиоактивных источников, предназначенных для использования в брахитерапии, включая радиоактивные источники или зерна относительно намного меньших размеров, предназначенные для использования в качестве постоянных имплантантов, а также нет упоминания в потребности улучшения ультразвуковой видимости таких источников. Несомненно, в области брахитерапии существует потребность в изменении конструкции капсулы зерна, так как коммерчески доступные в течение более 20 лет зерна оставались, по существу, неизменными, с учетом того, что любые такие изменения могут иметь законодательные последствия или последствия в области радиационной безопасности и, следовательно, обычно их стараются избегать. Кроме того, любые такие изменения могут рассматриваться как повышающие вероятность возникновения проблем с "прилипанием" зерен внутри игл и т.д., то есть, считается чрезвычайно желательным, чтобы зерна гладко проходили внутри игл, канюль и т.д. "Прилипание" зерен внутри устройств установки представляет известную проблему для клинических врачей и может создавать определенный риск в отношении безопасного применения устройства. При этом, как известно, если для передвижения прилипших зерен прикладывается чрезмерное давление, капсула зерна может разорваться с последующим освобождением радиоактивных веществ, загрязнений и т.д. В связи с этим, в данной области техники существует тенденция изготовления зерен с гладкой поверхностью (или, по меньшей мере, чтобы они имели как можно меньшее сопротивление), предпочтительно закругленной формы.

После имплантации предполагается, что зерна предназначены для постоянной установки на месте имплантации. Однако отдельные зерна в редких случаях могут мигрировать в теле пациента от исходного места имплантации или ввода. Это является чрезвычайно нежелательным с точки зрения клинической перспективы, поскольку это, например, может привести к передозировке опухоли или других больных тканей и/или оказать воздействие радиации на здоровую ткань. Поэтому существует также потребность в радиоактивных источниках, предназначенных для использования в брахитерапии, которые представляют пониженную тенденцию к миграции в теле пациента по сравнению с обычными зернами, используемыми для брахитерапии.

В основу изобретения поставлена задача создать радиоактивный источник, пригодный для использования в брахитерапии, обладающий улучшенной ультразвуковой видимостью, а также создать способ изготовления такого источника, способ лечения, чувствительных к воздействию лучевой терапии заболеваний с помощью такого источника, а также композицию на основе таких радиоактивных источников.

В соответствии с этим, в одном из аспектов настоящее изобретение направлено на радиоактивный источник, предназначенный для использования в брахитерапии, содержащий радиоизотопы в герметичном биосовместимом контейнере, в котором, по меньшей мере, одна часть поверхности контейнера выполнена шероховатой, фасонной формы или негладкой. Обработка поверхности может улучшить ультразвуковую видимость источника и/или снизить тенденцию источника мигрировать после установки в теле пациента.

Целесообразно, если, по меньшей мере, одна часть поверхности контейнера, выполненная шероховатой, фасонной формы или негладкой, является его внешней поверхностью.

В предпочтительном варианте шероховатость, фасонная форма или негладкость поверхности выполнены с учетом обеспечения эффективной ультразвуковой видимости.

Желательно, чтобы материал контейнера включал золото, титан, платину или нержавеющую сталь.

Возможно, чтобы, по меньшей мере, одна часть поверхности контейнера, выполненная шероховатой, фасонной формы или негладкой, включала канавки, насечки, следы абразивной обработки или углубления.

Предпочтительно, чтобы канавки, насечки, следы абразивной обработки или углубления были расположены на поверхности контейнера в случайном порядке.

Возможно также, чтобы канавки, насечки, следы абразивной обработки или углубления были расположены на поверхности контейнера в виде правильного узора.

В другом предпочтительном варианте шероховатая, фасонной формы или негладкая поверхность контейнера содержит ребра, выпуклости, волнистые неровности или зубцы, выступающие над поверхностью.

Подходящими радиоизотопами для использования в качестве радиоактивных источников для брахитерапии в соответствии с настоящим изобретением являются известные в данной области техники радиоизотопы. Особенно предпочтительные радиоизотопы включают палладий-103 и иод-125.

Подходящие носители для радиоизотопов, устанавливаемых внутри биосовместимого контейнера, могут представлять собой такие материалы, как пластмасса, графит, цеолиты, различные виды керамики, различные виды стекла, металлы, полимерные матрицы, ионообменные смолы или другие предпочтительно пористые материалы. В качестве альтернативы носитель может быть изготовлен из металла, например из серебра, или может иметь слой металла, нанесенный в виде покрытия на подходящую подложку. Подходящие материалы подложки включают другой металл, такой как золото, медь или железо или твердые пластмассы, такие как полипропилен, полистирол, полиуретан, поливиниловый спирт, поликарбонат, Тефлон™, нейлон, делрин и Кевлар™. Подходящие способы нанесения покрытия известны в данной области и включают химическое осаждение, напыление покрытия, технологии ионного нанесения покрытия, нанесение покрытия без использования электродов и гальванотехники.

Материал носителя может быть выполнен в форме шариков, проводов, волокон или стержней. Такие материалы носителя могут быть заключены в полый герметичный контейнер, например металлический контейнер, для формирования герметичного источника или "зерна", либо носитель может быть покрыт гальваническим способом оболочкой, например, в виде слоя металла, такого как серебро или никель. Радиоизотоп может быть физически заключен внутри или на поверхности носителя, например, с помощью адсорбции, или может быть химически присоединен к нему определенным способом. В качестве альтернативы, источник может содержать полый герметичный контейнер, непосредственно в который помещается радиоизотоп, без использования носителя.

Подходящие биосовместимые материалы для контейнера включают металлы или сплавы металлов, такие как титан, золото, платина и нержавеющая сталь; пластмассы такие как полиэфиры и полимеры винила, и полимеры полиуретана, полиэтилена и поли(винилацетата), пластмассы, покрытые слоем биосовместимого металла; слоистые материалы, такие как слоистые структуры из графита, и стекло, такое как матрицы, содержащие оксид кремния. Контейнер также может быть с внешней стороны покрыт биосовместимым металлом, например золотом или платиной. Титан и нержавеющая сталь представляют собой предпочтительные металлы для таких контейнеров, особенно титан.

Радиоизотоп также может быть внедрен в полимерную основу или пластмассовый или керамический композиционный материал, и/или может формировать часть стенки контейнера. Например, если сплав металла используется для формирования контейнера, то компонент сплава может представлять собой подходящий радиоизотоп. Если контейнер изготовлен из композиционного материала, компонент этого композиционного материала может представлять собой подходящий радиоизотоп.

Источник должен иметь габаритные размеры, подходящие для предполагаемого использования. Например, габаритные размеры предпочтительно выбираются такими, чтобы источник мог быть доставлен к месту лечения с использованием обычных технологий, например с использованием полой иглы или катетера. Зерна, предназначенные для использования при лечении рака простаты, обычно имеют, например, по существу, цилиндрическую форму и длину приблизительно 4,5 мм и диаметр приблизительно 0,8 мм, так что они могут подаваться на место лечения с использованием подкожной иглы. Для использования при лечении рестеноза источник должен иметь подходящие размеры для того, чтобы его можно было вводить внутрь коронарной артерии, например в длину приблизительно 10 мм и диаметр приблизительно 1 мм, предпочтительно в длину приблизительно 5 мм и диаметр приблизительно 0,8 мм и наиболее предпочтительно в длину приблизительно 3 мм и диаметр приблизительно 0,6 мм. Источники, предназначенные для использования при лечении рестеноза, обычно вводят в место лечения с использованием обычной технологии с применением катетера. Источники в соответствии с настоящим изобретением могут также иметь, по существу, сферическую форму.

Источники в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в качестве постоянных имплантантов или для временного ввода в тело пациента. Выбор радиоизотопа и типа источника, а также используемый способ лечения зависят частично от состояния, которое следует лечить.

Используемый здесь термин "шероховатая, фасонной формы или негладкая" означает поверхность или часть поверхности, которая не является гладкой и полированной, как у обычных или нормально применяемых в брахитерапии источников, но которые содержат неровности или определенные неоднородности. Неровности или неоднородности могут быть выполнены в виде правильного узора или могут быть случайными, или могут представлять собой смесь случайных и правильных областей. Неровности или неоднородности могут иметь форму канавок, насечек, шероховатостей или аналогичных надрезанных, вдавленных, отчеканенных, вытравленных или другим способом нанесенных на поверхность образований. Неровности или неоднородности могут также иметь форму ребер, выпуклостей, волнистых неровностей и подобных образований, выступающих над поверхностью.

Если требуется источник с улучшенной ультразвуковой видимостью, придание шероховатости, фасонной формы или негладкость могут быть выполнены в отношении существенной части поверхности контейнера так, чтобы рассеяние ультразвука источником происходило, по существу, во всех направлениях. Придание шероховатости, фасонной формы или негладкость могут производиться, по существу, по всей поверхности контейнера, с обоих его концов, в центре или в любых других частях поверхности. Предпочтительно придание шероховатости, фасонной формы выполняются таким образом, что источник будет видимым для ультразвука, по существу, в любой ориентации по отношению к падающему лучу.

Для улучшенной ультразвуковой видимости размер неровностей или неоднородности поверхности контейнеров (таких как стержни, сфероиды, капсулы, зерна и т.п.) должны выбираться так, чтобы видимость источников при ультразвуковом построении изображения была улучшена по сравнению с аналогичными источниками с гладкой поверхностью. Предпочтительно каждая отдельная неровность отражает и/или рассеивает ультразвук во всех направлениях.

Обычно неровности должны иметь амплитуду приблизительно до одной четверти длины волны ультразвука при распространении его в воде. При частоте ультразвука 7,5 МГц, этот размер составляет приблизительно 50 мкм, например 40-60 мкм. В зависимости от частоты ультразвука может применяться амплитуда неровностей приблизительно от 30 до приблизительно 90 мкм. В этом диапазоне размеров более крупные неровности являются предпочтительными из-за того, что они увеличивают энергию отражения. Малые амплитуды, например меньше приблизительно 20 мкм, могут не обеспечить достаточного улучшения ультразвуковой видимости.

Придание шероховатости, фасонной формы или негладкость могут заключаться в выполнении канавок, углублений, насечек и т.п. на поверхности контейнера. Канавки и т.п. могут быть расположены случайно на поверхности или могут быть расположены с определенным узором, например в виде геометрических форм и узоров, таких как квадраты и круги или линии, проходящие, по существу, параллельно или перпендикулярно к оси источника, или иметь спиральное расположение. Предпочтительно канавки и т.п. располагаются так, что их узор не должен часто повторяться, так чтобы не было больше 1 повторения на четверть длины волны, поскольку такие узоры могут действовать как оптические решетки и могут привести к потере равномерной направленности возвратного эхосигнала. Подходящая шероховатость, фасонная форма частично будут зависеть от точного размера и формы соответствующего радиоактивного источника и могут быть просто определены с использованием метода проб и ошибок.

Предпочтительно неровности или неоднородности имеют форму спиральной канавки (например, с синусоидальным профилем) на поверхности контейнера. Шаг спирали может выбираться так, чтобы образовывался максимум первого порядка интенсивности отраженного ультразвука под некоторыми конкретными углами по отношению к ортогональной ориентации. Например, для обычного радиоактивного зерна длиной 4,5 мм и диаметром 0,8 мм шаг приблизительно 0,6 мм даст максимум при 10° отклонения от ортогонального направления для ультразвука с частотой 7,5 Мгц, в то время как шаг приблизительно 0,3 мм даст максимум при 20° отклонения от ортогонального направления. Для такого зерна глубина канавки от пика до нижней части должна составлять приблизительно от 40 до 60 мкм. Интервал между повторяющимися канавками вдоль оси источника не должен быть слишком малым, так как в противном случае может возникнуть минимум ультразвукового рассеяния под углами, близкими к 90° (то есть ортогональными углами).

Предпочтительно источник содержит радионепрозрачное вещество, например серебро или другой металл, чтобы этот источник мог быть визуализирован при использовании техники получения рентгеновского изображения в дополнение к ультразвуковому изображению.

Предпочтительные источники в соответствии с настоящим изобретением представляют собой источники, содержащие металлический контейнер или капсулу, в которой помещен радиоизотоп, на носителе или без него, который может быть визуализован как с помощью ультразвуковой, так и с помощью рентгеновской техники формирования изображения.

Одним из преимуществ использования источников в соответствии с настоящим изобретением в брахитерапии является то, что ультразвуковой сигнал и изображение могут быть считаны, измерены и проанализированы с помощью соответствующего компьютерного программного обеспечения достаточно быстро, чтобы позволить врачу планировать дозиметрию в режиме реального времени. Это является преимуществом с клинической точки зрения как для пациента, так и для медицинского персонала. Однако источники в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в процессах, включающих любой тип формирования дозиметрического отображения, который использует информацию, получаемую благодаря ультразвуковой видимости источников.

Кроме того, врач может использовать одно и то же средство воспроизведения изображений, то есть ультразвуковое, непосредственно на месте во время выполнения хирургической операции для отслеживания как положения, так и размера органа (например, простаты), так и положения и размера источника. Это позволяет врачу вычислять, следует ли вводить дополнительные источники, например, в ситуациях, когда требуется провести повторные вычисления структуры облучения на основании "действительного" местоположения зерен.

Радиоактивные источники в соответствии с настоящим изобретением могут подаваться установленными внутри, по существу, линейного материала, способного к биологическому разложению, например, такого как продукт RAPIDSTRAND™, который поставляется торговой компанией Меди-Физикс Инк., штат Иллинойс, США (Medi-Phisics, Inc. of Illinois, U.S.A), предпочтительно источники располагаются на равных промежутках друг от друга (например, на расстоянии 10 мм внутри материала RAPIDSTRAND™) с тем, чтобы позволить производить более равномерную/однородную дозиметрию радиации, и размеры этого линейного массива выбираются такими, чтобы он полностью мог быть заряжен в иглу для введения ее в тело пациента. Материал, способный к биологическому разложению, может представлять собой шовный или подходящий биосовместимый полимер.

Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ, предназначенный для повышения ультразвуковой видимости радиоактивного источника, предназначенного для использования в брахитерапии, который содержит радиоизотоп и герметичный биосовместимый контейнер.

Способ изготовления радиоактивного источника осуществляют путем загрузки внутрь герметичного контейнера из биосовместимого материала радиоизотопа, при этом на внешней поверхности или части внешней поверхности контейнера выполняют шероховатость, фасонную поверхность или негладкую поверхность для формирования неровностей или неоднородностей.

Например, если источник содержит радиоизотоп, помещенный, по существу, в цилиндрический контейнер или герметизирующий материал, то внешняя поверхность контейнера или герметизирующего материала может быть сформирована шероховатой или ей может быть придана фасонная форма путем продавливания источника через гребенчатую или зубчатую матрицу или резьбонарезное устройство, которое формирует канавки на поверхности. Аналогичный результат может быть получен путем фрезерования. Поверхность может также быть выполнена с шероховатостью, полученной в результате механического трения, например, с использованием проволочной щетки, или напильника, или наждачной бумаги соответствующего сорта, например крупнозернистого сорта. Внешняя поверхность может также быть подвергнута травлению, например, с использованием лазерного или водоструйного резака или с помощью электролитического травления. Также может использоваться гофрирование, а также струйная обработка, например пескоструйная обработка. Струйная обработка может быть выполнена в сухом состоянии или во влажном состоянии, как, например, обработка водяной струей.

Если источник содержит держатель, нанесенный электролитическим способом, сам процесс электролитического осаждения может привести к получению достаточной степени шероховатой поверхности для целей настоящего изобретения.

Изготовление радиоактивных зерен, содержащих радиоизотоп внутри герметичного металлического контейнера или контейнера из сплава металла, производится с использованием подходящей металлической трубки, один конец которой герметично закр