Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе

Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1, их способ получения и фунгицидная композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолам-1 общей формулы I,

где R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, Х означает циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми, группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу, которые обладают фунгицидной активностью и могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.

Известны 1-пиридинил-2-имидазолилэтанолы общей формулы II, где R¹ означает атом водорода, алкильную группу или атом галогена, R² означает замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный фенил, R³ означает атом водорода или метальную группу [Заявка ФРГ №3345813 А1, кл. C 07 D 401/06, 1983], которые обладают антидепрессантной активностью и могут быть использованы в медицине.

Известны соединения формулы III, где R¹, R², R⁶ и R⁷ означают Н, алкил, галоалкил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, алкоксиарил, гидроксиалкил, циано, амино, нитро, карбоксамидо, карбалкокси или гетероцикл, R³, R⁴, и R⁵ означают Н, галоген, алкил, арил, аралкил, алкокси, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, амино, гидрокси, гидроксиалкил, циано, карбалкокси, которые обладают гипогликемическими, противовирусными и жаропонижающими свойствами и могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов [Пат. США №3303200, кл.260-310,1967].

В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа использования, пестициды применяют в виде различных препаративных форм (композиций), например в виде порошков, гранулированных препаратов, микрокапсулированных препаратов, растворов в воде и органических растворителях, смачивающихся порошков, концентратов эмульсий, мазей и мастик. Препаративные формы помимо основного действующего вещества содержат различные наполнители и добавки, характер которых определяется конкретными условиями применения такой формы. Так, растворы пестицидов в воде или органических растворителях, применяющиеся для опрыскивания растений, внесения в почву различными методами, пропитки материалов содержат действующее вещество и растворитель, но могут также содержать регуляторы кислотности, поверхностно-активные вещества, красители, умягчители воды, синергические добавки. Известен препарат ДНОК, который применяют в виде водного раствора для опрыскивания садов и виноградников в концентрации 0,1-0,2% [Пестициды и регуляторы роста растений / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.9-26, 242].

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Для решения этой задачи синтезируют замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению, замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 формулы I получают взаимодействием замещенных 2-(пиридинил-3)оксиранов формулы IV с незамещенным или замещенным пиразолом в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде высококипящего полярного апротонного растворителя, например, N-метилпирролидона, диметил-формамида или диметилсульфоксида, при 100-150°С в присутствии воды или без нее:

где R¹, R² и Х имеют те же значения, что и в формуле I.

Аналогичные процессы присоединения пиразола к другим замещенным оксиранам описаны в литературе [Пат. США №3303200, кл. 260-310, 1967].

Замещенные 1-(пиридинил-2)оксираны формулы IV получают взаимодействием пиридинилкетонов общей формулы V с солями триметилсульфония в диметилсульфоксиде или диметилсульфиде в присутствии сильного основания, например трет-бутилата калия, трет-амилата натрия или гидрида натрия, или в межфазных условиях при температуре от -10 до +5°С:

где X означает то же, что и в формуле I, А^- означает анион кислоты, В^- означает основание.

Для других субстратов такая реакция известна [E.J.Corey, M.Chaykovsky. Dimethyloxosulfonium methylide ((CH₃)₂SOCH₂) and dimethylsulfonium methylide ((CH₃)₂SCH₂). Formation and application to organic syntheses // Journal of the American Chemical Society. 1965. Vol.87. №6. P.1353-1364].

Пиридинилкетоны формулы V могут быть получены взаимодействием 3-цианопиридина с металлорганическими соединениями или металлированного пиридина с производными карбоновых кислот [P.S.Teague, A.R.Ballentine. Some pyridylhydantoins / J. Am. Chem. Soc.1953. Vol.75. P.3429]:

где Х означает то же, что и в формуле I, Y означает группу CN, CONAlk₂, COOAlk, COHal, Z означает Li, MgHal, CdHal.

Кетоны формулы VI могут быть получены взаимодействием 3-ацетилпиридина с бензальдегидами:

Кетоны формулы VI известны [Цукерман С.В., Никитченко В.М., Бугай А.И., Лаврушин В.Ф. Синтез и УФ-спектры поглощения пиридиновых аналогов халконов // В сб. Химическое строение и реактивность органических соединений. - Киев: Наукова думка, 1969. - С.53-59].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. (Пиридинил-3)циклогексилкетон. К охлажденному до -70°С раствору 15,8 г (0,1 моль) 3-бромпиридина в 60 мл эфира при перемешивании приливают 65 мл 15%-ного раствора бутиллития в эфире (0,1 моль), реакционную массу перемешивают 10 мин и при перемешивании прибавляют по каплям раствор 18,1 г (0,1 моль) диметиламида циклогексанкарбоновой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Охлаждение снимают и оставляют смесь на ночь. Затем реакционную массу упаривают в вакууме, добавляют 50 мл насыщенного раствора NH₄Cl и экстрагируют эфиром (3×100 мл). Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO₄, отгоняют растворитель и продукт перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 140-155°С / 1 мм рт.ст. Получают 13,7 г (72%) (пиридинил-3)циклогексилкетона.

Пример 2. 2-(Пиридинил-3)-2-циклогексилоксиран. К смеси 2,1 г (0,01 моль) (пиридинил-3)циклогексилкетона, 2,86 г (0,014 моль) иодида триметилсульфония и 6 мл диметилсульфоксида при охлаждении до 0°С добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 0,93 г (0,0126 моль) трет-бутоксида калия в 6 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 15 мин, охлаждают в смеси льда и соли и в течение 30 мин добавляют по каплям 30 мл воды. Реакционную массу экстрагируют СНСl₃ (3х10 мл), экстракт промывают водой (3×10 мл) и 10 мл рассола, сушат над MgSO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 1,7 г (85%) 2-(пиридинил-3)-2-циклогексилоксирана.

Пример 3. 1-(Пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)-1-циклогексилэтанол (1). К раствору 1,65 г (8,3 ммоль) 2-(пиридинил-3)-2-циклогексилоксирана и 0,57 г (8,3 ммоль) пиразола в 5,63 мл диметилформамида прибавляют 0,033 мл воды, 0,11 г гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч при 120°С. Реакционную массу охлаждают, выливают в 40 мл воды, выпавшее масло экстрагируют 10 мл эфира, экстракт сушат над MgSO₄, растворитель отгоняют, а продукт очищают на колонке с силикагелем. Получают 1,32 г (59%) 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)-1-циклогексилэтанола.

Другие 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 получают аналогично. Их выходы и ЯМР ¹Н спектры приведены в табл.1.

Пример 4. Испытания на биологическую активность соединений проводили в экспериментах in vitro. В расплавленный сахарозно-картофельный агар добавляли испытуемое вещество в виде композиции, содержащей 3 мг/мл действующего вещества, остальное - ацетон, по 1 мл на 100 мл агара. При этом получали агаровую среду, содержащую 30 мг/л испытуемого соединения. В среду для контроля добавляли чистый ацетон в том же количестве. Приготовленные таким способом среды разливали в чашки Петри, охлаждали и на поверхность затвердевшего агара высевали кусочки мицелия грибов, после чего чашки инкубировали в течение 3 суток при 25±0,5°С. Подавление роста мицелия вычисляли в процентах к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в табл.2.

Таблица 2Результаты испытаний замещенных 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолов-1 на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л.Обозначения: V.i. - Venluria inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, H.s. - Helminthosporium sativum, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum
Соединение	Подавление радиального роста мицелия грибов в % к контролю
V.i.	R.s.	F.o.	F.m.	H.s.	S.s.
1	52	81	69	69	100	13
2	57	64	71	69	99	19
4	77	50	55	72	76	57
5	61	72	64	69	100	22
6	35	67	42	55	63	4
8	35	56	72	71	100	17
Эталон	64	56	72	95	66	69

1. Замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 общей формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

Х циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу.

2. Способ получения замещенных 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолов-1 по п.1, заключающийся в том, что 2-(пиридинил-3)оксиран формулы II вводят в реакцию с пиразолом формулы III

где R¹ и R² независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

Х циклоалкил с числом атомов углерода от трех до восьми,

группу или группу

где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают атом водорода, галогена или трифторметильную группу,

в присутствии твердого гидроксида щелочного металла в среде полярного апротонного растворителя при 100—150°С в присутствии воды или без нее.

3. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 0,1—99 мас.% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 1-(пиридинил-3)-2-(пиразолил-1)этанолы-1 по п. 1.