Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение

Простые эфиры аминоциклогексанола, композиция, обладающая антиаритмической активностью (варианты), и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение направлено в основном на аминоциклогексилово-эфирные соединения, фармацевтические композиции и наборы, содержащие аминоциклогексилово-эфирные соединения, и их применения в терапии.

Предпосылки изобретения

Аритмия является колебанием нормального ритма сердцебиения и обычно представляет результат аномалий в структуре, количестве или функции ионных каналов. Известны как атриальная аритмия, так и вентрикулярная аритмия. Главной причиной летальных исходов, обусловленных сердечными аритмиями, является разновидность вентрикулярной аритмии (аритмии желудочков), известная как вентрикулярная фибрилляция (фибрилляция желудочков) (ФЖ). По скромным подсчетам, в одних только США каждый год у более чем одного миллиона американцев имеет место новый или повторный коронарный приступ (определяемый как инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца с летальным исходом). Около 650000 из них являются первыми сердечными приступами и 450000 - повторными приступами. Около одной трети людей, испытавших эти приступы, умирают. По меньшей мере, 250000 человек в год умирают от ишемической болезни сердца в течение 1 часа после появления симптомов и, не успев попасть в больницу. Причиной этих скоропостижных смертельных исходов является остановка сердца, возникающая, как правило, в результате фибрилляции желудочков.

Фибрилляция предсердий или атриальная фибрилляция (ФП) является более частой формой аритмии, наблюдаемой в клинической практике и являющейся причиной болезненности многих людей (Pritchett E.L., N. Engi. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, обсуждение 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1):264-7 Jan. 1992). Весьма вероятно, что ее распространенность увеличивается с увеличением возраста населения, и у 3-5% пациентов в возрасте более 60 лет имеет место ФП (Kannel W.B., Abot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engi. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Хотя ФП редко приводит к смертельному исходу, она может ухудшать деятельность сердца и является главной причиной инсульта (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardiology 40 (4): 509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22 (8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).

Разработаны средства против аритмии для того, чтобы предотвратить или облегчить состояние при сердечной аритмии. Например, антиаритмические соединения класса I используются для лечения суправентрикулярных аритмий и вентрикулярных или желудочковых аритмий. Очень важно лечение желудочковой аритмии, так как такая аритмия может быть летальной. Имеющие тяжелые последствия желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) наиболее часто происходят при наличии ишемии миокарда и/или инфаркта. Фибрилляция желудочков часто происходит на фоне острой ишемии миокарда прежде, чем развивается полностью инфаркт. В настоящее время не существует удовлетворительной фармакотерапии для лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков во время острой ишемии. В действительности, многие антиаритмические соединения класса I могут фактически повышать смертность пациентов с инфарктом миокарда.

Антиаритмические лекарственные препараты класса Iа, Iс и III используются для перевода острого приступа ФП в синусовый ритм и предотвращения повторения аритмии (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Однако, лекарственная терапия часто ограничена побочными действиями, включающими возможность повышенной смертности, и неадекватной эффективностью (Feld G.K., Circulation. 83 (6):2248-50, 1990; Copien S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 и Circulation 82 (4):1106-16, 1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20 (3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37 (3):567-77, 1998). Показатели перевода для антиаритмических средств класса I колеблются между 50-90% (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48 (3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp Т., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppi):S104-8, 1998). Антиаритмические средства класса III, по-видимому, более эффективны для прекращения трепетания предсердий, чем для ФП, и обычно считаются менее эффективными, чем лекарственные препараты класса I для прекращения ФП (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48 (3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs and Aging, 13 (1):51-70,1988). Примеры таких лекарственных средств включают ибутилид, дофетилид и соталол. Показатели перевода этими лекарственными средствами составляют между 30-50% для острого приступа ФП (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs and Aging, 13 (1):51-70,1988), и их применение также связано с риском индукции желудочковой тахиаритмии Торсадеса де Поинтеса (Torsades de Pointes). В случае ибутилида риск проаритмии желудочков оценивается в ~4,4%, при этом ~1,7% пациентам необходима электроимпульсная терапия рефракторной желудочковой аритмии (Kowey Р.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52,1996). Такие события особенно трагичны в случаях ФП, так как данная аритмия сама по себе редко приводит к летальному исходу.

Таким образом, в данной области существует потребность в определении новых антиаритмических курсов лечения как для аритмий желудочков, так и для аритмий предсердий. Данное изобретение удовлетворяет данную потребность и, кроме того, предоставляет другие связанные с этим преимущества.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов данного изобретения предоставляются аминоциклогексилово-эфирные соединения, имеющие формулу (I), или их сольваты, или фармацевтически приемлемые соли:

в которой независимо в каждом случае

Х выбран из прямой связи, -С (R₆, R₁₄) -Y-и -С (R₁₃)=CH-;

Y выбран из прямой связи, О, S и С₁-С₄алкилена;

R₁₃ выбран из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила, арила и бензила;

R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C₁-С₈алкила, С₃-С₈алкоксиалкила, C₁-С₈гидроксиалкила и С₇-С₁₂аралкила; или

R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно связаны в формуле (I), образуют кольцо, обозначаемое формулой (II):

причем, кольцо формулы (II) образовано азотом, как показано, а также тремя-девятью дополнительными кольцевыми атомами, независимо выбранными из углерода, азота, кислорода и серы; любые два смежных атома кольца могут быть связаны вместе одинарной или двойной связями, и любой один или более дополнительных кольцевых атомов углерода могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, C₁-С₃гидроксиалкила, оксо-, С₂-С₄ацила, C₁-С₃алкила, C₂-С₄алкилкарбокси, C₁-С₃алкокси, С₁-С₂₀алканоилокси, или могут быть замещены с образованием пяти- или шестичленного спирогетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из кислорода и серы; и любые два смежных дополнительных кольцевых атомов углерода могут быть сконденсированы с С₃-С₈карбоциклическим кольцом, и любой один или более дополнительных кольцевых атомов азота могут быть замещены заместителями, выбранными из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₄ацила, С₂-С₄гидроксиалкила и С₃-С₈алкоксиалкила; или

R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно связаны в формуле (I), могут образовывать бициклическую кольцевую систему, выбранную из 3-азабицикло-[3.2-2]нонан-3-ила, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2-ила, 3-азаби-цикло[3.1.0]-гексан-3-ила и 3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ила;

R₃ и R₄ независимо связаны с кольцом циклогексана, показанным в формуле (I), в положениях 3-, 4-, 5- или 6- и независимо выбраны из водорода, гидрокси, C₁-С₆алкила и C₁-C₆aлкокси, и когда R₃ и R₄ связаны с одним и тем же атомом циклогексанового кольца, они могут образовывать пяти- или шестичленное спирогетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода и серы;

R₅, R₆ и R₁₄ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆алкила, арила и бензила, или R₆ и R₁₄, взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, могут образовывать спироС₃-С₅циклоалкил;

А выбран из С₅-С₁₂алкила, С₃-С₁₃карбоциклического кольца, и циклических систем, выбранных из соединений формул (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII):

где R₇, R₈, и R₉ независимо выбраны из брома, хлора, фтора, карбокси, водорода, гидрокси, гидроксиметила, метансульфонамидо, нитро, сульфамила, трифторметила, С₂-С₇алканоилокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₂-C₇алкоксикарбонила, C₁-С₆тиоалкила, арила и N(R₁₅, R₁₆), где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из водорода, ацетила, метансульфонила и C₁-С₆алкила;

где R₁₀ и R₁₁ независимо выбран из брома, хлора, фтора, карбокси, водорода, гидрокси, гидроксиметила, метансульфонамидо, нитро, сульфамила, трифторметила, С₂-С₇алканоилокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₇алкоксикарбонила, C₁-С₆тиоалкила и N(R₁₅, R₁₆), где R₁₅ и R₁₆ независимо выбран из водорода, ацетила, метансульфонила и C₁-С₆алкила;

где R₁₂ выбран из брома, хлора, фтора, карбокси, водорода, гидрокси, гидроксиметила, метансульфонамидо, нитро, сульфамила, трифторметила, С₂-С₇алканоилокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₂-С₇алкоксикарбонила, C₁-С₆тиоалкила, и N(R₁₅, R₁₆), где R₁₅ и R₁₆ независимо выбраны из водорода, ацетила, метансульфонила и C₁-С₆алкила; и Z выбран из СН, СН₂, О, N и S, где Z может быть непосредственно связан с "X", как показано в формуле (I), когда Z представляет СН или N, или Z может быть непосредственно связан с R₁₇, когда Z представляет N, и R₁₇ выбран из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила, арила и бензила;

включая их отдельные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры, и их смеси.

В другом варианте данное изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, соответствующее формуле (I), в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем (эксципиентом), и далее предоставляет способ производства композиции или лекарственного средства, которое содержит соединение, соответствующее формуле (I).

В других вариантах данное изобретение предоставляет фармацевтические композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы (1) в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния теплокровного животного, подверженного или являющегося носителем заболевания или состояния, и/или для профилактики заболевания или состояния теплокровного животного, которое может иным способом наступить, и, кроме того, содержат, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Кроме того, изобретение предоставляет способы лечения заболевания или состояния теплокровного животного, подверженного, или являющегося носителем заболевания или состояния, и/или профилактики возникновения заболевания или состояния у теплокровного животного, при которых терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I), вводится теплокровному животному, нуждающемуся в нем. Заболеваниями и состояниями, к которым применимы соединения, композиции или способы данного изобретения, являются следующие: аритмия, заболевания центральной нервной системы, судороги, эпилептические спазмы, депрессия, страх, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные нарушения, муковисцидоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, желудочно-кишечные расстройства, недержание мочи, слизистый колит, сердечно-сосудистые заболевания, церебральная ишемия или ишемия миокарда, гипертензия, синдром удлиненного интервала QT, инсульт, мигрень, глазные болезни, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, миастения беременных, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата при трансплантации органа или при трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотензия, болезнь Альцгеймера, или другие психические расстройства, и алопеция.

В другом варианте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы (I), эффективное для осуществления локальной анальгезии или анестезии у теплокровного животного, которое в этом нуждается, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Кроме того, изобретение предоставляет способ осуществления локальной анальгезии или анестезии у теплокровного животного, который включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (1) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). Эти композиции и способы могут использоваться для ослабления или предотвращения болевого ощущения у теплокровных животных.

В другом варианте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую количество соединения формулы (I), эффективное для усиления либидо у теплокровного животного, которое в этом нуждается, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Кроме того, изобретение предоставляет способ усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение теплокровному животному, которое в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I). Эти композиции и способы могут использоваться, например, для лечения половой дисфункции, напр. импотенции у самцов, и/или усиления полового влечения у пациентов с половой дисфункцией. В качестве еще одного примера, терапевтически эффективное количество может вводиться быку (или другому разводимому домашнему животному), чтобы содействовать повышенной эякуляции спермы, причем эякулированная сперма собирается и хранится для использования по мере необходимости для оплодотворения коров для развития животноводческой программы.

В другом варианте данного изобретения предоставляется соединение формулы (1) или композиция, содержащая соединение формулы (I), для применения в способах либо модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, либо модулирования активности ионных каналов in vitro.

Эти и другие варианты данного изобретения будут очевидными при обращении к следующим чертежам и подробному описанию.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует последовательность реакций получения соединения аминоциклогексилового эфира данного изобретения, описанных далее в примере 1.

Фиг.2 иллюстрирует процедуру, с помощью которой могут быть получены либо цис-, либо транс- аминоциклогексиловые эфиры данного изобретения.

Фиг.3 иллюстрирует методику синтеза, которая может применяться для получения либо цис-, либо транс- стереоизомеров соединений данного изобретения.

Фиг.4А и 4В иллюстрируют методику синтеза, описанную в примере 15.

Подробное описание изобретения

Как отмечалось выше, настоящее изобретение направлено на соединения аминоциклогексиловых эфиров, фармацевтические композиции, содержащие соединения аминоциклогексиловых эфиров, и различные виды применения соединения и композиций. Такие применения включают блокирование ионных каналов in vitro или in vivo, лечение аритмий, проведение анестезии и другие описанные здесь области применения. Пониманию данного изобретения может способствовать обращение к следующим определениям и пояснениям используемых здесь условных обозначений.

Определения и пояснения

Аминоциклогексилово-эфирные соединения изобретения имеют атом кислорода простого эфира в положении 1 циклогексанового кольца и аминовый атом азота в положении 2 циклогексанового кольца с нумерацией других положений в следующем порядке, показанном ниже в структуре (А):

В указанной выше формуле связи от циклогексанового кольца к атомам 1-кислорода и 2-азота могут быть расположены относительно друг друга или в цис- или транс- конфигурации. В предпочтительном варианте данного изобретения стереохимия аминовых и простых эфирных заместителей циклогексанового кольца представляет либо (R,R)-транс, либо (S,S)-транс. В другом предпочтительном варианте стереохимия представляет либо (R,S)-цис, либо (S,R)-цис.

В изображенных здесь формулах связь с заместителем и/или связь, которая соединяет фрагмент молекулы с остальной частью соединения, может быть указана в виде пересекающих одной или более связей в структуре кольца. Это указывает на то, что связь может быть образована с любым одним из атомов, составляющих кольцевую структуру, а в ином случае у этого атома мог бы присутствовать атом водорода. Когда в конкретном положении в структуре не указано никаких конкретных заместителей, тогда в данном положении (положениях) присутствует водород.

Например, подразумевается, что соединения изобретения, содержащие А-Х-СН (R₅)-группу, в которой А соответствует формуле (III)

охватывают соединения, имеющие группу (В)

в которой имеется в виду, что группа (В) охватывает группы, в которых любой атом кольца, который мог бы в ином случае иметь в качестве заместителя водород, может быть вместо этого замещен группой R₇, R₈ или R₉ при условии, что каждый из R₇, R₈ и R₉ представлен в кольце один раз и только один. Атомы кольца, которые не замещены каким-либо из R₇, R₈ или R₉, замещены водородом. В тех случаях, когда в изобретении указывается, что неароматическое кольцо замещено более, чем одной R группой, и показано, что эти R группы связаны с неароматическим кольцом связями, которые делят пополам кольцевые связи, тогда R группы могут присутствовать у различных атомов кольца, или у одного и того же атома кольца, поскольку в ином случае этот атом мог бы быть замещен атомом водорода.

Аналогичным образом, когда в изобретении даются соединения, содержащие А-Х-СН(R₅)-группу, в которой А соответствует арильной группе (VI)

подразумевается, что изобретение охватывает соединения, в которых группа -X-CH(R₅)-связана через Х с арильной группой (VI) по любому атому, который образует арильную группу (VI), поскольку в ином случае этот атом группы (VI) мог бы быть замещен атомом водорода. Таким образом, имеется семь положений (обозначенных буквами от "а" до "g") в структуре (VI), в которых может быть присоединена группа -X-CH(R₅)-, и она присоединятся в одном из этих семи положений. Группа R₁₂ будет занимать одно и только одно из оставшихся шести положений, а атомы водорода будут присутствовать в каждом из пяти оставшихся положений. Следует понимать, что когда Z представляет двухвалентный атом, например кислород или серу, тогда Z не может быть непосредственно связан с -X-CH(R₅)-.

Когда изобретение указывает положение асимметричного двухвалентного радикала, тогда этот двухвалентный радикал может быть расположен любым возможным образом, который обеспечивает стабильную химическую структуру. Например, для соединений, содержащих А-Х-СН (R₅)-группу, в которой Х представляет С(R₁₄,R₆)-Y-, изобретение предоставляет соединения, имеющие как A-C(R₁₄,R₆)-Y-CH(R₅)-группу, так и A-Y-C(R₁₄,R₆)-CH(R₅) группу.

Волнистая связь от заместителя к центральному циклогексановому кольцу указывает на то, что группа может быть расположена с любой стороны плоскости центрального кольца.

Соединения данного изобретения содержат, по меньшей мере, два асимметричных атома углерода и поэтому существуют в виде энантиомеров и диастереомеров. Если не оговорено особо, данное изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы аминоциклогексилово-эфирных соединений изобретения. В данное изобретение включены чистые стереоизомеры, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, и смеси различных соединений изобретения. Таким образом, соединения данного изобретения могут быть в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров во всех изомерных формах, включенных в данное изобретение. Рацемат или рацемическая смесь не означает, что это смесь стереоизомеров 50:50.

Фраза “независимо в каждом случае” означает ситуацию (i), когда в соединении изобретения встречается какая-либо переменная более одного раза, определение этой переменной независимо от ее определения в любом другом случае; и (ii) идентичность какой-либо одной из двух различных переменных (например, R₁ в комплекте R₁ и R₂) выбрана безотносительно идентичности другого члена комплекта. Однако комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации дают в результате стабильные соединения.

Следующие термины, в соответствии с данным изобретением используемые здесь, определяются следующим образом.

Термин “соли присоединения кислот” или кислотно-аддитивные соли относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образуемым с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные, или с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфокислота, салициловая кислота и аналогичные.

"Ацил" относится к разветвленным или неразветвленным углеводородным фрагментам, заканчивающимся карбонильной -(С=O)-группой, содержащий указанное число атомов углерода. Примеры включают ацетил [СН₃С=O-, С₂-ацил] и пропионил [СН₃СН₂С=О-, С₃ацил].

"Алканоилокси" относится к сложноэфирному заместителю, в котором кислород эфира является точкой соединения с молекулой. Примеры включают пропаноилокси [(СН₃СН₂С=O-O-, С₃алканоилокси] и этаноилокси [СН₃С=O-O-, С₂алканоилокси].

"Алкокси” относится к O-атому, замещенному алкильной группой, например метокси [-ОСН₃, С₁алкокси].

"Алкоксиалкил" относится к группе алкилена, замещенной алкоксигруппой. Например, метоксиэтил [СН₃ОСH₂СН₂-] и этоксиметил [СН₃СН₂ОСН₂-] являются С₃алкоксигруппами.

“Алкоксикарбонил” относится к сложноэфирному заместителю, в котором углерод карбонила является точкой присоединения к молекуле. Примеры включают этоксикарбонил [СН₃СН₂OC=O-, С₃алкоксикарбонил] и метоксикарбонил [СН₃ОС=O-, С₂алкоксикарбонил].

“Алкил” относится к разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему указанное число атомов углерода и имеющему одну точку присоединения. Примеры включают n-пропил (С₃алкил), изопропил (также С₃алкил) и трет-бутил (С₄алкил).

“Алкилен” относится к двухвалентному радикалу, который представляет разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий указанное число атомов углерода и имеющий две точки присоединения. Примером является пропилен [-CH₂CH₂CH₂-, С₃алкилен].

“Алкилкарбокси” относится к разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, оканчивающемуся карбоново-кислотной группой [СООН]. Примеры включают карбоксиметил [HOOC-CH₂-, С₂алкилкарбокси] и карбоксиэтил [НООС-СН₂СН₂-, С₃алкилкарбокси].

“Арил” относится к ароматическим группам, которые имеют, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пиэлектронную систему, и включает карбоциклические арильные, гетероциклические арильные (называемые также гетероарильными группами) и биарильные группы.

Обычно, предпочтительными группами в соединениях данного изобретения являются карбоциклические арильные группы, и предпочтительными карбоциклическими арильными группами являются фенил и нафтил.

“Аралкил” относится к группе алкилена, в которой одна из точек присоединения идет к арильной группе. Примером аралкильной группы является бензильная группа [С₆Н₅СН₂-, С₇аралкильная группа].

“Циклоалкил” относится к кольцу, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и моноциклическим, бициклическим или трициклическим, целиком образованным атомами углеродами. Примером циклоалкильной группы является циклопентильная группа (C₅H₇-), которая представляет пятиуглеродную (C₅) ненасыщенную циклоалкильную группу.

“Карбоциклический” относится к кольцу, которое может быть или арильным, или циклоалкильным кольцом, оба из которых определены выше.

“Карбоциклический арил” относится к ароматическим группам, в которых атомами, образующими ароматическое кольцо, являются атомы углерода. К карбоциклическим арильным группам относятся моноциклические карбоциклические арильные группы, такие как фенил, и бициклические карбоциклические арильные группы, такие как нафтил.

“Гетероатом” относится к неуглеродному атому, причем предпочтительными гетероатомами являются бор, азот, кислород, сеpa и фосфор, и особенно предпочтительными гетероатомами в соединениях данного изобретения являются азот, кислород и сера.

“Гетероарил” относится к арильным группам, имеющим от 1 до 9 атомов углерода, а остальные атомы представляют гетероатомы и включают гетероциклические системы, описанные в "Handbook of Chemistry and Physics, 49^th edition, 1968, R.C.Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, ОН. Смотри, в частности, Section С, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. К подходящим гетероарильным группам относятся фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, пиримидил, пиразинил, имидазолил и аналогичные.

“Гидроксиалкил” относится к разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, несущему гидрокси (-ОН) группу. Примеры включают гидроксиметил (-СН₂ОН, С₁гидроксиалкил) и 1-гидроксиэтил (-СНОНСН₃, С₂гидроксиалкил).

“Тиоалкил” относится к атому серы, замещенному алкильной группой, например тиометил (CH₃S-, С₁тиоалкил).

Термин “модулирование или модулирующая” в связи с активностью ионного канала означает, что активность ионного канала может либо увеличиваться, либо уменьшаться в ответ на введение соединения или композиции, или в результате применения способа данного изобретения. Таким образом, ионный канал может быть активирован так, чтобы транспортировать больше ионов, или может быть блокирован так, что меньше ионов транспортируется или вообще не транспортируется каналом.

“Фармацевтически приемлемые носители” для терапевтического применения хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co. (A.R.Gennaro edit. 1985). Например, могут использоваться стерильный солевой физиологический раствор и забуференный фосфатом солевой раствор при физиологических значениях рН. В фармацевтической композиции могут быть предусмотрены консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие или вкусовые агенты. Например, в качестве консервантов могут добавляться бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры параоксибензойной кислоты. Там же на 1449. Кроме того, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие агенты. Там же.

“Фармацевтически приемлемая соль” относится к солям соединений данного изобретения, получаемым в результате сочетания таких соединений и органических или неорганических кислот (соли присоединения кислот) или органических или неорганических оснований (соли присоединения оснований). Соединения данного изобретения могут применяться либо в форме свободного основания, либо в форме соли, причем обе формы охватываются объемом настоящего изобретения.

“Терапевтически эффективное количество” соединения изобретения зависит от способа введения, типа теплокровного животного, подлежащего лечению, и физических особенностей рассматриваемого конкретного теплокровного животного. Эти факторы и их взаимосвязь для определения этого количества соединения хорошо известны специалистам практикам в области медицины.

Данное количество и способ введения могут быть подобраны с целью достижения оптимальной эффективности и зависят от таких факторов, как вес, режим питания, сопутствующая лекарственная терапия и другие факторы, которые известны специалистам в области медицины.

Композиции, описанные здесь как “содержащие соединение, имеющее формулу (I)”, охватывают композиции, которые содержат более, чем одно соединение, имеющее формулу (I).

Соединения данного изобретения

Соединениями данного изобретения являются амины, которые могут быть представлены формулой (I):

Соединения формулы (I) являются аминоциклогексиловыми эфирами. Более конкретно, эти аминоциклогексиловые эфиры замещены в положении 2 циклогексильного кольца аминогруппой -NR₁R₂-. Циклогексильное кольцо может быть также замещено дополнительными заместителями (обозначенными R₃ и R₄), описанными более детально ниже. Примеры конкретных соединений, представленных формулой (I), описаны ниже.

В зависимости от выбора заместителей R₁ и R₂ соединения формулы (I) могут быть третичными аминами (ни один из R₁ и R₂ не являются водородом). Когда амин является третичным, он может быть циклическим амином. Заместители амина R₁ и R₂ могут быть независимо выбраны из заместителей, которые включают алкоксильные группы, содержащие от трех до восьми атомов углерода (т.е. С₃-С₈алкоксиалкил), алкильные группы, содержащие от одного до восьми атомов углерода, в которых один из атомов углерода замещен гидроксильной группой (т.е. C₁-С₈гидроксиалкил), и аралкильные группы, содержащие от семи до двенадцати атомов углерода (т.е. С₇-С₁₂аралкил).

Альтернативно R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они непосредственно связаны в формуле (I), могут образовывать кольцо, обозначенное формулой (II):

причем кольцо формулы (II) образовано из азота, как показано, а также трех-девяти дополнительных кольцевых атомов, независимо выбранных из углерода, азота, кислорода и серы, где любые два смежных атома кольца могут быть связаны одинарной или двойной связями и где один или более дополнительных атомов углерода в кольце могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, C₁-С₃гидроксиалкила, оксо, С₂-С₄ацила, C₁-С₃алкила, С₂-С₄алкилкарбокси, C₁-С₃алкокси, С₁-С₂₀алканоилокси, или могут быть замещены с образованием пяти- или шестичленного спирогетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из кислорода и серы (например, ацетальная, тиоацетальная, кетальная или тиокетальная группа); и любые два смежных дополнительных атомов углерода кольца могут быть сконденсированы с С₃-С₈карбоциклическим кольцом, и один или более дополнительных атома азота в кольце могут быть замещены заместителями, выбранными из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₄ацила, С₂-С₄гидроксиалкила и С₃-С₈алкоксиалкила. Примерами заместителей, содержащих сконденсированную кольцевую систему, являются пергидроиндолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил.

Что касается кольца формулы (II), любые два смежных атома кольца могут быть связаны вместе одинарной или двойной связями. Таким образом, кольцо формулы (II) может быть насыщенным или ненасыщенным, и ненасыщенное кольцо может содержать один или более одного участков ненасыщенности. Другими словами кольцо формулы (II) может содержать одну или более двойных связей, однако имеется в виду, что ненасыщенное кольцо формулы (II) является химически стабильным.

Альтернативно R₁ и R₂ вместе с 2-азотом амина в формуле (I) могут завершать бициклическое кольцо. Бициклические кольца включают, например, 3-азабицикло[3.2.2]нонан, 2-азабицикло[2.2.2]октан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан и 3-азабицикло [3.2.0]гептан. В этих производных 2-заместителями циклогексиловых эфиров формулы (I) являются следующие группы: 3-азабицикло[3.2.2.]нонан-3-ил, 2-азабицикло[2.2.2]октан-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил и 3-азабицикло[3.2.0]-гептан-3-ил.

Предпочтительно R₁ и R₂, взятые вместе, содержат только один гетероатом. К предпочтительным гетероатомам относятся азот, кислород и сера. Примером кольца, в котором R₁ и R₂ вместе включают гетероатом кислорода, является морфолинил. Примером кольца, в котором R₁ и R₂ вместе включают еще один гетероатом азота, является пиперазинил.

Заместители циклогексана R₃ и R₄ могут быть независимо связаны с кольцом в положениях 3, 4, 5 или 6 (т.е. и R₃, и R₄ могут быть присоединены в одном и том же положении кольца, или каждый из них связан с кольцом в различных положениях). R₃ и R₄ независимо выбраны из водорода, гидрокси, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси, и когда и R₃, и R₄ связаны с одним и тем же атомом циклогексанового кольца, они могут вместе образовать пяти- или шестичленное спирогетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из кислорода и серы. Предпочтительные гетероциклические заместители содержат либо единственный кольцевой атом кислорода, либо единственный кольцевой атом серы.

В зависимости от идентичности X эфирная боковая цепь -CH(R₅)-X-A в формуле (I) может принимать несколько форм. Например, соединение формулы (I) может иметь Х в виде группы -С(R₆,R₁₄)-Y-, в которой Y может быть любым из прямой связи, атома кислорода (О), атома серы (S) или С₁-С₄алкиленовой группы. R₆ и R₁₄ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆алкила, арила и бензила, или R₆ и R₁₄, взятые вместе с углеродом, с которым они связаны, могут образовывать спиро С₃-С₅циклоалкил. Таким образом, соединения изобретения включают соединения формулы (I), в которой R₆ и R₁₄ представляют водород и Y представляет прямую связь, так что Х может представлять CH₂.

Альтернативно Х может быть алкениленовым фрагментом, например цис- или транс-алкениленовым фрагментом, C(R₁₃)=CH, в котором R₁₃ может быть любым из водорода, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила, арила или бензила. Для соединений формулы (I), в которой Х является алкениленовым фрагментом, Х предпочтительно является транс-алкениленовым фрагментом.

Альтернативно Х может быть прямой связью. Независимо от выбора А, Х и других переменных R₅ выбран из водорода, C₁-С₆алкила, арила и бензила.

Компонент А эфирной боковой цепи обычно является гидрофобным фрагментом. В типичном случае гидрофобный фрагмент составлен из неполярных химических групп, таких как углеводороды или углеводороды, замещенные галогенами, или простые эфиры, или гетероциклические группы, содержащие кольцевые атомы азота, кислорода или серы. Подходящими углеводородами являются С₅-С₁₂алкил и С₃-С₁₃карбоциклические кольца. Особенно предпочтительные циклические углеводороды включают выбранные ароматические группы, такие как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, аценафтил и флуоренил и представлены соответственно формулами (III), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII).

Подходящей "А" группой в соединениях данного изобретения является фенильное кольцо, предста