Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе

Ингибиторы серинпротеазы, фармацевтическая композиция и способы лечения на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Обсуждение известного уровня техники

Область техники изобретения

Одним из объектов настоящего изобретения являются новые соединения, которые являются ингибиторами тканевого фактора (ТФ)/фактора VIIa, фактора VIIa, фактора Ха, тромбина и/или калликреина, а также композиции, содержащие эти соединения. Соединения могут применяться для ингибирования этих факторов и для лечения опосредуемых ими нарушений. Например, соединения могут применяться для предупреждения тромбоза или для лечения аномального тромбоза у млекопитающих путем ингибирования ТФ/фактора VIIa, фактора Ха, тромбина и/или калликреина.

Предпосылки создания изобретения

Нормальный гемеостаз является результатом сложного баланса между процессами инициации образования сгустка, формирования и растворения сгустка. Сложные взаимосвязи между клетками крови, специфическими протеинами плазмы и сосудистой поверхностью поддерживают текучесть крови, если не происходит повреждение и потеря крови.

Начало многих серьезных болезней связано с аномальным гемеостазом. Например, образование локального тромба в результате разрушения атеросклеротической бляшки является основной причиной возникновения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Лечение окклюзивного коронарного тромба либо с помощью тромболитической терапии, либо с использованием чрескожной ангиопластики может сопровождаться острым повторным тромболитическим закрытием поврежденного сосуда. Кроме того, большой процент пациентов, подвергавшихся хирургическому вмешательству, особенно в области нижних конечностей, страдает от образования тромбов в венозной сосудистой системе, что приводит к уменьшению притока крови к поврежденной области.

Следовательно, существует необходимость в безопасных и эффективных терапевтических антикоагулянтах, предназначенных для ограничения или предупреждения образования тромбов.

Коагулирование крови представляет собой жизненно важный процесс для сохранения общей воды организма при повреждении ткани и является важным компонентом защитных механизмов хозяина. Коагулирование или образование сгустка включает последовательную активацию множества зимогенов в процессе, приводящем к образованию тромбина и превращению фибриногена в непроницаемый поперечно сшитый фибриновый сгусток. Образование тромбина является результатом каскада коагулирования крови, который хорошо изучен и подробно охарактеризован (см., например, Lawson J.H. и др., J. Biol. Chem. 269: 23357 (1994)). Реакции этого каскада коагулирования включают фазы инициации, амплификации и распространения. Кроме того, каскад подразделяют на внешний и внутренний пути. Внутренний путь включает факторы XII, XI и IX и приводит к образованию комплекса фактора IХа с его кофактором, т.е. фактором VIIIa. Этот комплекс превращает фактор Х в фактор Ха. Фактор Ха представляет собой фермент, который образует комплекс с его кофактором, т.е. фактором Va, и быстро превращает протромбин в тромбин. Тромбин превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые полимеризуются с образованием сгустка. Внешний путь включает фактор VIIa и тканевый фактор, которые образуют комплекс (ТФ/фактор VIIa), и превращают фактор Х в фактор Ха. Так же как и во внутреннем пути, фактор Ха превращает протромбин в тромбин.

Тромбин (фактор IIа), как указывалось выше, играет основную роль в каскаде коагулирования, превращая фибриноген в фибрин. Вследствие этого специалистами в области химического синтеза были предприняты многочисленные попытки разработать ингибиторы тромбина (см., например, патенты US 5656600, 5656645, 5670479, 5646165, 5658939, 5658930 и WO 97/30073). Кроме того, в качестве синтетических ингибиторов тромбина предложены такие соединения, как N-арилсульфинированные фенилаланинамиды.

Известные ингибиторы фактора Ха включают бисамидиновые соединения (Katakura S., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197: 965 (1993)) и соединения, основной которой является аргининовый скелет (WO 93/15756; WO 94/13693). Также в качестве ингибиторов фактора Ха описаны фенил- и нафтилсульфонамиды (WO 96/100022; WO 96/16940; WO 96/40679).

ТФ/фактор VIIa представляет собой серинпротеазный комплекс, который принимает участие в коагулировании крови путем активации фактора Х и/или фактора IX. Фактор VIIa образуется из предшественника, т.е. фактора VII, который синтезируется в печени и секретируется в кровь, где он циркулирует в виде одноцепочечного гликопептида. Последовательность кДНК фактора VII охарактеризована (Hagen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83: 2112-2416 (1986)).

Известны многочисленные природные и синтетические ингибиторы комплекса ТФ/фактор VIIa, и они обладают различной активностью и избирательностью действия. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI; Broze, Thromb. Haemostas., 74: 90 (1995)) и антикоагулянтный пептид с2 нематод (NAPc2; Stanssens и др., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93: 2149 (1996)) связывают фактор Ха перед образованием четвертичного комплекса ингибитора с комплексом ТФ/фактор VIIa. Также известны небольшие протеины, являющиеся непосредственными ингибиторами (Dennis и др., J. Biol. Chem. 35: 22317 (1994)), и неактивные формы ТФ/фактора Vila. (Kirchhofer и др., Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol., 15: 1098 (1995); Jang и др., Circulation, 92: 3041 (1995)). Кроме того, получены синтетические пептиды и растворимые формы мутантного ТФ, которые сохраняют сродство к связыванию, но обладают пониженной кофакторной активностью (Roenning Throb. Res. 82: 73 (1996); Kelley и др. Blood, 89: 3219 (1997)). В патенте US 5679639 описаны полипептиды и антитела, которые ингибируют активность серинпротеаз. В патенте US 5580560 описан мутантный фактор Vila, который обладает более продолжительным временем полужизни. В патентах US 5504067 и 5504064 описан укороченный ТФ, предназначенный для лечения кровотечения. Также установлено, что слитые протеины, включающие домен Куница (Kunitz)-тканевый фактор, являются бифункциональными антикоагулянтами (Lee и др., Biochemistry, 36: 5607-5611 (1997)). Комплекс ТФ/фактор VIIa считается перспективной мишенью для разработки ингибиторов, проявляющих избирательное действие в отношении кровотечения, связанного с хирургическим вмешательством, и предупреждения внутрисосудистых тромбозов (Harker и др., Thromb. Haemostas., 74:464 (1995)).

Соединения, которые блокируют или ингибируют ферменты каскада коагулирования, могут найти терапевтическое применение для лечения или предупреждения тромбоза у млекопитающих, имеющих состояние, для которого характерен аномальный тромбоз. Например, для артериальной сосудистой сети органа образование аномального тромба вследствие деградации сформированной атеросклеротической бляшки является основной причиной острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Лечение окклюзивного коронарного тромба с помощью тромболитической терапии или с использованием чрескожной внутрипросветной ангиопластики (РТСА) может сопровождаться повторным закрытием сосуда. Что касается венозной сосудистой сети органа, то у многих пациентов, подвергнутых хирургическому вмешательству, прежде всего в абдоминальной и низлежащих областях тела, известны случаи образования тромба, который уменьшает ток крови и может привести к легочной эмболии. Синдром диссеминированного внутрисосудистого коагулирования как в венозной, так и в артериальной системах обычно возникает при септическом шоке, некоторых вирусных инфекциях и раке и может привести к быстрому и широко распространенному образованию тромбов и к нарушению функции органа (недостаточности).

РТСА и реканализация являются наиболее предпочтительными процедурами при лечении окклюзии сосудов. Однако артериальный тромбоз, являющийся результатом этих процедур, остается основной причиной нарушения функции органа. Для наиболее широко распространенного в настоящее время антикоагулянта гепарина обнаружено, что он не является полностью эффективным в отношении лечения и предупреждения острого артериального тромбоза или ретромбоза.

Синтез и разработка небольших молекул ингибиторов, в которых за основу принимается известная трехмерная структура протеинов, является основным современным путем создания лекарственных средств. Создан целый ряд ингибиторов тромбина, которые имеют хирудиновый тип строения (Stubbs и Bode, Current Opinion in Structural Biology, 4: 823-832 (1994)). Описаны новые синтетические ингибиторы тромбина, а также ингибиторы фактора Ха и ТФ/фактора VIIa (см., например, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA, 1995-1997).

В патенте US 5589173 описано применение антагониста тканевого фактора и тромболитического агента для лечения инфаркта миокарда.

В патенте US 5399487 описаны нафталинсульфонамиды, которые могут применяться для определения активности протеолитического фермента или в качестве ингибиторов фермента.

В настоящее время продолжает существовать необходимость в разработке соединений, которые являются эффективными ингибиторами ферментов каскада коагулирования и которые обладают повышенной ингибирующей активностью и/или избирательным действием в отношении определенных ферментов каскада.

Краткое изложение сущности изобретения

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являются новые соединения, которые ингибируют факторы/ферменты каскада коагулирования и которые могут применяться для предупреждения или лечения образования тромба в артериальных или венозных сосудах. Эти соединения могут применяться в качестве ингибиторов факторов коагулирования и в качестве антикоагулянтов в целом.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения объектом изобретения являются ингибиторы, которые избирательно ингибируют фактор VIIa, ТФ/фактор VIIa по сравнению с фактором Ха, тромбином или калликреином. Согласно этому варианту осуществления соединения предпочтительно ингибируют ТФ/фактор VIIa примерно на порядок (10Х) лучше, более предпочтительно примерно на два порядка (100Х) лучше, еще более предпочтительно примерно на три порядка (1000Х) лучше, чем фактор Ха, тромбин и/или калликреин.

Согласно еще одному варианту осуществления объектом изобретения являются соединения, которые специфично ингибируют фактор Ха по сравнении с фактором VIIa, ТФ/фактором VIIa, тромбином или калликреином. Согласно этому варианту осуществления соединения предпочтительно ингибируют Ха примерно на порядок (10Х) лучше, более предпочтительно примерно на два порядка (100Х) лучше, еще более предпочтительно примерно на три порядка (1000Х) лучше, чем ТФ/фактор VIIa, тромбин и/или калликреин.

Согласно еще одному варианту осуществления объектом изобретения являются соединения, которые специфично ингибируют тромбин по сравнению с фактором VIIa, ТФ/фактором VIIa, Ха или калликреином. Согласно этому варианту осуществления соединения предпочтительно ингибируют тромбин примерно на порядок (10Х) лучше, более предпочтительно примерно на два порядка (100Х) лучше, еще более предпочтительно примерно на три порядка (1000Х) лучше, чем ТФ/фактор VIIa, фактор Ха и/или калликреин.

Еще одним объектом изобретения является способ ингибирования активности ТФ/фактора VIIa, Ха или тромбина путем приведения этих ферментов в контакт с эффективным для ингибирования количеством новых ингибиторов по настоящему изобретению или композиции, содержащей эти соединения. Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболевания, опосредуемого ТФ/фактором VIIa, Ха или тромбином, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного из соединений по изобретению или композиции, содержащей это соединение. И еще одним объектом изобретения является способ предупреждения тромбоза или лечения аномального тромбоза, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного из соединений по изобретению или композиции, содержащей это соединение и носитель или эксципиент.

Эти и другие объекты станут очевидными после изучения нижеприведенного описания, в котором представлены соединения по настоящему изобретению, имеющие указанную ниже структуру:

где

А и В независимо друг от друга обозначают СН, СR₃ или N;

Х обозначает С=O или (CR_4aR_4b)_m, где m равно 1 или 2;

Y обозначает S(O)_n-R₁, где n равно 1 или 2, S(O)_n-NR₂R₂, где n равно 1 или 2, S(O)_n-OR₂, где n равно 1 или 2, C(O)R₁, C(S)R₁, C(O)-OR₁, C(O)-NR₂R₂;

N₁ и N₂ обозначают атомы азота;

Q и R₁ независимо друг от друга обозначают

(1) необязательно замещенный алкил, имеющий от 1 до примерно 10 атомов углерода;

(2) необязательно замещенный аралкил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 6 до примерно 10 кольцевых атомов углерода, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до примерно 10 атомов углерода;

(3) необязательно замещенный гетероаралкил, содержащий гетероарильный фрагмент, имеющий от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до примерно 10 атомов углерода;

(4) необязательно замещенный карбоциклоалкил, содержащий карбоциклильный фрагмент, имеющий от 3 до примерно 10 кольцевых атомов углерода, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до примерно 10 атомов углерода;

(5) необязательно замещенный гетероциклоалкил, содержащий гетероциклильный фрагмент, имеющий от 3 до примерно 10 кольцевых атомов, который связан с алкильным фрагментом, включающим от 1 до примерно 10 атомов углерода;

(6) необязательно замещенный алкенил, имеющий от 2 до примерно 10 атомов углерода;

(7) необязательно замещенный аралкенил, содержащий арильный фрагмент, имеющий от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 2 до примерно 10 атомов углерода;

(8) необязательно замещенный гетероаралкенил, содержащий гетероарильный фрагмент, имеющий от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 2 до примерно 10 атомов углерода;

(9) необязательно замещенный карбоциклоалкенил, содержащий карбоциклильный фрагмент, имеющий от 3 до примерно 10 кольцевых атомов углерода, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 2 до примерно 10 атомов углерода;

(10) необязательно замещенный гетероциклоалкенил, содержащий гетероциклильный фрагмент, имеющий от 3 до примерно 10 кольцевых атомрв, который связан с алкенильным фрагментом, включающим от 2 до примерно 10 атомов углерода;

(11) необязательно замещенный арил, имеющий от 6 до примерно 10 кольцевых атомов углерода;

(12) необязательно замещенный гетероарил, имеющий от 5 до примерно 10 кольцевых атомов, где кольцевые атомы выбирают из атомов углерода и гетероатомов, причем гетероатомы представляют собой азот, кислород или серу;

(13) необязательно замещенный карбокциклил, имеющий от 3 до примерно 10 атомов углерода;

(14) необязательно замещенный гетероциклил, имеющий от 3 до примерно 10 кольцевых атомов, где кольцевые атомы выбирают из атомов углерода и гетероатомов, причем гетероатомы представляют собой азот, кислород или серу;

R₂ каждый независимо друг от друга обозначает Н, алкил, замещенный алкил, C(O)R₇ или C(NH)R₇ или N₂R₂ и N₂R₂ вместе образуют группу N₁-CO-N₂;

R₃ обозначает Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, галоген или ОН;

R_4a и R₅ независимо друг от друга обозначают группу, выбранную из ряда, включающего Н, незамещенный или замещенный алкил, незамещенный или незамещенный алкоксиалкил, незамещенный или замещенный галоалкил, незамещенный или замещенный арил, алкил-OR₇, алкил-NR₇R₈, алкил-ОС(O)ОR₇, алкил-С(О)OR₇, алкил-С(O)R₇, OC(O)R₇, C(O)OR₇, C(O)R₇, и группы, в которых алкил, R₇ или R₈ замещены 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего F, Cl, Br, I, OR₇, SR₇, NR₇R₈, OC(OR₇), C(O)OR₇, С(O)R₇, C(O)NR₇R₈, NHC(NH)NH₂, РО₃, незамещенный или замещенный индолил или незамещенный или замещенный имидазолил;

R_4b обозначает Н, алкил или замещенный алкил;

R₆ каждый независимо друг от друга выбирают из ряда, включающего Н, C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил-ОR₇, C₁-C₆-алкил-NR₇R₈, С₁-С₆ галоалкил, галоген, циано, OR₇, SR₇, NR₇R₈, C(O)OR₇, C(O)R₇ и OC(O)R₇;

R₇ и R₈ независимо друг от друга обозначают Н или С₁-С₆алкил; и их кислотно-аддитивные соли и соли присоединения оснований и пролекарства.

Кроме того, объектами изобретения являются композиции, содержащие указанные соединения, и описанные ниже способы.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Определения

Понятие "заболевание, опосредуемое фактором VIIa, ТФ/фактором VIIa, фактором Ха, тромбином или калликреином" обозначает болезнь или физиологическое состояние, включающее коагулирование крови, при котором ингибирование одного или нескольких из этих ферментов снижает или устраняет по меньшей мере один из физиологических симптомов болезни или состояния.

Понятие "тромбоз" обозначает развитие или образование сгустка крови или тромба в кровеносном сосуде млекопитающего или в синтетическом сосуде, таком как пластиковая или стеклянная трубка или сосуд. Тромб, который отделен от своего исходного места и обнаружен в другом месте, называют тромботическим эмболом.

Понятие "аномальный тромбоз" обозначает тромбоз, встречающийся у млекопитающего, отличающегося от здорового млекопитающего.

Понятие "алкил" в контексте настоящего описания индивидуально или в качестве составляющей другого понятия обозначает разветвленную или неразветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода, или, если количество атомов специально не указано, имеющую до 12 атомов углерода включительно. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2,-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и т.п. Понятия "(низш.) алкил", "С₁-С₆алкил" и "алкил, имеющий 1-6 атомов углерода" являются синонимами и используются взаимозаменяемо. Предпочтительные "C₁-С₆алкильные" группы обозначают метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил или втор-бутил.

Понятия "замещенный алкил" или "замещенный С_n-С_mалкил", где m и n представляют собой целые числа, указывающие количество атомов углерода в алкильной группе, обозначают алкильные группы, как они определены выше, которые замещены 1, 2 или 3 атомами галогена (F, Cl, Вr, I), трифторметилом, гидрокси-, незамещенной и замещенной С₁-С₇алкокси-, защищенной гидрокси-, амино- (включая алкил- и диалкиламино), защищенной амино-, незамещенной и замещенной С₁-С₇ацилоксигруппой, незамещенным и замещенным С₃-С₇гетероциклилом, незамещенной и замещенной фенокси-, нитро-, карбокси-, защищенной карбокси-, незащищенной и защищенной карбоксиалкоксигруппой, незамещенным и замещенным ацилом, карбамоилом, карбамоилокси-, циано-, метилсульфониламино-, незамещенной и замещенной бензилоксигруппой, незамещенным и замещенным C₃-С₆карбоциклилом или С₁-С₄алкоксигруппой. Замещенные алкильные группы могут быть замещены одним (предпочтительно), двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями.

Примеры указанных выше замещенных алкильных групп включают (но не ограничиваясь ими): цианметил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, трифторэтил, трифторпропил, карбоксипропил, 2-аминопропил, алкоксикарбонилметил, аллилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, йодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино (изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и т.п. Алкильная группа также может быть замещена карбоциклической группой. Примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, а также соответствующие -этильные, -пропильные, -бутильные, -пентильные, -гексильные группы и т.д. Примеры предпочтительных групп из указанного ряда включают замещенную метильныю группу, например метильную группу, замещенную такими же заместителями, которые указаны для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы. Примеры замещенных метильных групп включают такие группы, как гидроксиметил, защищенный гидроксиметил (например, тетрагидропиранилоксиметил), ацетоксиметил, карбамоилоксиметил, трифторметил, хлорметил, карбоксиметил, бромметил и йодметил.

Понятие "алкокси" обозначает группы, имеющие указанное количество атомов углерода, такие как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-группы и т.п. Понятие "замещенная, алкоксигруппа" обозначает указанные алкоксигруппы, замещенные такими же заместителями, которые приведены для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы, например 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трифторпропокси и т.д.

Понятие "ацилокси" в контексте настоящего описания обозначает карбоацилоксигруппы, имеющие указанное количество атомов углерода, такие как формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пентаноилокси, гексаноилокси, гептаноилокси и т.п. Понятие "замещенная ацилоксигруппа" обозначает указанные ацилоксигруппы, замещенные такими же заместителями, которые указаны для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы.

Понятия "алкилкарбонил", "алканоил" и "ацил" в контексте настоящего описания используются взаимозаменяемо и обозначают группы, имеющие указанное количество атомов углерода, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, бензоил и т.п.

Понятия "карбоциклил", "карбоциклический" и "карбоцикло" индивидуально или в качестве фрагмента сложной группы, такой как карбоциклоалкильная группа, обозначают моно-, би-, или трициклическое алифатическое кольцо, имеющее 3-14 атомов углерода, предпочтительно 3-7 атомов углерода. Предпочтительные карбоциклические группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Понятия "замещенный карбоциклил" и "замещенная карбоциклогруппа" обозначает, что эти группы замещены такими же заместителями, которые указаны для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы.

"Карбоциклоалкильная группа" обозначает карбоциклогруппу, как она определена выше, ковалентно связанную с алкильной группой, как она определена выше.

Понятие "алкенил" обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода, которая содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод, каждая двойная связь независимо друг от друга образует цис-, транс- или негеометрический изомер. Понятие "замещенный алкенил" обозначает эти алкенильные группы, замещенные такими же заместителями, которые указаны для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы.

Понятие "алкинил" обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода, которая содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Понятие "замещенный алкинил" обозначает эти алкинильные группы, замещенные такими же заместителями, которые указаны для замещенной "С_n-С_mалкильной" группы.

Понятия "алкилтио-" и "замещенная С₁-С₁₂алкилтиогруппа" обозначает С₁-С₁₂алкильную и замещенную С₁-С₁₂алкильную группы соответственно, которые присоединены к атому серы, который в свою очередь является местом присоединения алкилтио- или замещенной алкилтиогруппы к указанной группе или заместителю.

Понятие "арил" в контексте настоящего описания индивидуально или в качестве составляющей другого понятия обозначает гомоциклическую ароматическую группу, несконденсированную или сконденсированную, которая имеет указанное количество атомов углерода, или, если количество атомов специально не указано, имеет вплоть до 14 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т.п. (см., например, Lang’s Handbook of Chemistry (ред. Dean J.A), 13-oe изд., таблицы 7-2 [1985]).

Понятие "замещенный фенил" или "замещенный арил" обозначает фенильную группу или арильную группу, замещенную 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1-2, 1-3 или 1-4 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген (F, Сl, Вr, I), гидрокси-, защищенную гидрокси-, циано-, нитрогруппу, алкил (предпочтительно С₁-С₆алкил), алкокси-(предпочтительно С₁-С₆алкокси-), бензилокси-, карбокси-, защищенную карбоксигруппу, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминометил, защищенный аминометил, трифторметил, алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-, гетероциклилсульфониламиногруппу, гетероциклил, арил или другие указанные группы. Одна из метиновых (СН) и/или метиленовых (СН₂) групп в этих заместителях в свою очередь может быть замещена группой, аналогичной перечисленным выше. Примеры "замещенного фенила" включают (но не ограничиваясь ими) моно- или ди(гало)фенильную группу, такую как 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил и т.п.; моно- или ди (гидрокси) фенильную группу, такую как 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, его защищенное гидроксипроизводное и т.п.; нитрофенильную группу, такую как 3-или 4-нитрофенил; цианфенильную группу, например, 4-цианфенил; моно- или ди((низш.) алкил) фенильную группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил: 4-(изопропил) фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п.; моно- или ди(алкокси)фенильную группу, например, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-этокси-4-изопропоксифенил, 3-этокси-втор-бутоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.; 3-или 4-трифторметилфенил; моно- или дикарбоксифенил или (защищенный карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенил; моно- или ди(гидроксиметил) фенил или (защищенный гидроксиметил) фенил, такой как 3-(защищенный гидроксиметил) фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- или ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил) фенил, такой как 2-(аминометил) фенил или 2,4-(защищенный аминометил) фенил; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино)фенил, такой как 3-(N-метилсульфониламино)фенил. Кроме того, понятие "замещенный фенил" обозначает дизамещенные фенильные группы, в которых заместители отличаются друг от друга, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил и т.п., а также тризамещенные фенильные группы, в которых 1, 2 или 3 заместителя являются различными, например, 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенилсульфониламино, и тетразамещенные фенильные группы, в которых заместители являются различными, такие как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфонила-мино. Предпочтительные замещенные фенильные группы включают 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 4-бензилоксифенил, 4-метоксифенил, 3-этокси-4-бензилоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 3-метокси-4-бензилоксифенил, 3-, метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенил, 3-метокси-4-(1-хлорметил) бензилокси-6-метилсульфониламинофенил. Кроме того, понятие "замещенный фенил" обозначает фенильные группы, включающие сконденсированные с ними арильную, фенильную или гетероарильную группу. Сконденсированное кольцо также может быть замещено любым количеством, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, указанными выше для "замещенных алкильных" групп.

Понятие "аралкил" обозначает 1, 2 или 3 арильные группы, имеющие указанное количество атомов углерода, присоединенные к алкильной группе, имеющей указанное количество атомов углерода, включая (но не ограничиваясь ими): бензил, нафтилметил, фенэтил, бензгидрил (дифенилметил), тритил и т.п. Предпочтительной аралкильной группой является бензильная группа.

Понятие "замещенный аралкил" обозначает алкильную группу, предпочтительно С₁-С₈алкильную группу, замещенную на любом из атомов углерода арильной группой, предпочтительно С₆-С₁₀арильной группой, связанной с алкильной группой в любом положении арильного кольца, и замещенную на алкильном фрагменте 1, 2 или 3 группами, выбранными из ряда, включающего галоген (Р, Сl, Вr, I), гидрокси-, защищенную гидрокси-, амино-, защищенную амино-, С₁-С₆ацилокси-, нитро-, карбокси-, защищенную карбоксигруппу, карбамоил, карбамоилокси-, циано-, С₁-С₆алкилтио-, N-(метилсульфониламино)- или С₁-C₄алкоксигруппу. Необязательно арильная группа может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 группами, выбранными из ряда, включающего галоген, гидрокси-, защищенную гидрокси-, нитрогруппу, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-, карбокси-, защищенную карбоксигруппу, карбоксиметил, защищенный карбоксиметил, гидроксиметил, защищенный гидроксиметил, аминометил, защищенный аминометил или N-(метилсульфониламино) группу. Как указывалось ранее, если либо C₁-С₈алкильный фрагмент, либо арильный фрагмент или оба являются дизамещенными, то заместители могут быть одинаковыми или различными. Эта группа также может представлять собой замещенный аралкильный фрагмент замещенной арилоксигруппы.

Примеры "замещенного аралкила" и этой группы, когда она входит в, состав "замещенной аралкоксигруппы", включают такие группы, как 2-фенил-1-хлорэтил, 1-фенил-1-хлорметил, 1-фенил-1-бромметил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2,6-дигидрокси-4-фенил(н-гексил), 5-циан-3-метокси-2-фенил(н-пентил), 3-(2,6-диметилфенил)-н-пропил, 4-хлор-3-аминобензил, 6-(4-метоксифенил)-3-карбокси(н-гексил), 5-(4-аминометилфенил)-3-(аминометил)(н-пентил) и т.п.

Понятие "карбоксизащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает одно из эфирных производных группы карбоновой кислоты, обычно применяемое для блокирования или защиты группы карбоновой кислоты в случае, когда реакции осуществляют на других функциональных группах соединения. Примеры таких карбоксизащитных групп включают такие фрагменты, как 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4’-диметоксибензгидрил, 2,2’,4,4’-тетраметоксибензгидрил, алкил, такой как метил, этил, изопрорпил, трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4’-диметокситритил, 4,4’,4’’-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил) метилсилил) этил, пара-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и т.п. Виды применяемых карбоксизащитных групп не имеют решающего значения в случае, когда дериватизированная карбоновая кислота является стабильной в условиях последующей(их) реакции(ий) в других положениях молекулы, и они могут быть удалены в соответствующий момент без нарушения остальной части молекулы. В частности, важно не приводить молекулу с защищенной карбоксигруппой в контакт с сильными нуклеофильными основаниями или использовать восстановительные условия, в которых применяют высокоактивные металлические катализаторы, такие как никель Ренея. (Такие жесткие условия удаления, которые также необходимо избегать при удалении аминозащитных групп и карбоксизащитных групп, описаны ниже). Предпочтительными карбоксизащитными группами являются аллильная и пара-нитробензильная группы. Аналогичные карбоксизащитные группы, которые, применяются в области химии цефалоспоринов, пенициллинов и пептидов, также могут использоваться для защиты заместителей карбоксильной группы. Дополнительные примеры этих групп можно обнаружить у Е. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", ред. J.G.W. McOmie, Plenum Press, New York, N.Y., 1943, глава 5 и у T.W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, глава 5. Понятие "защищенная карбоксигруппа" относится к карбоксигруппе, замещенной одной из перечисленных выше карбоксизащитных групп.

Понятие "амидозащитная группа" в контексте настоящего описания относится к любой группе, обычно применяемой в области химии пептидов для защиты атомов азота пептида от нежелательных побочных реакций. Такие группы включают пара-метоксифенил, 3,4-диметоксибензил, бензил, O-нитробензил, ди (пара-метоксифенил) метил, трифенилметил, (пара-метоксифенил) дифенилметил, дифенил-4-пиридилметил, мета-2-(пиколил)-N’-оксид, 5-дибензосуберил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п. Дополнительные описания этих защитных групп можно обнаружить в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York.

Понятия "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероциклил" или "гетероцикло" индивидуально или в качестве составной части сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используют взаимозаменяемо, и они относятся к моно-, би- или трициклическому насыщенному или неароматическому ненасыщенному кольцу, имеющему указанное количество атомов, как правило, от 3 до примерно 10 кольцевых атомов, где кольцевые атомы представляют собой углерод и 1, 2, 3 или 4 атома азота, серы или кислорода. Как правило, 5-членное кольцо содержит 0-2 двойных связи, а 6-или 7-членное кольцо имеет 0-3 двойные связи, и гетероатомы, представляющие собой азот или серу, необязательно могут быть окислены, и любой гетероатом, представляющий собой азот, необязательно может быть кватернизован. Примеры включают пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2Н-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперидинил и 3,4,5,6-тетрагидропиперидинил.

"Гетероциклоалкильная" или " гетероциклоалкенильная" группа представляет собой гетероциклогруппу, как она определена выше, ковалентно связанную с алкильной или алкенильной группой, как она определена выше.

Если не указано иное, "гетероарил" индивидуально или в качестве фрагмента сложной группы, такой как гетероаралкильная группа, обозначает моно-, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую указанное количество атомов, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой 5-, 6-или 7-членное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и предпочтительно по меньший один гетероатом представляет собой азот (см. Lang’s Handbook of Chemistry, выше). Под определение подпадают любые бициклические группы, в которых любое из перечисленных выше гетероарильных колец сконденсировано с бензольным кольцом. Предпочтительными являются гетероарилы, в которых гетероатом представляет собой азот или кислород.

Примерами гетероарильных (замещенных или незамещенных) групп, подпадающих под понятие "гетероарил" являются следующие кольцевые системы: тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразоло[1,5-b] пиридазинил и пуринил, а также сконденсированные с бензольным кольцом производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил.

Согласно настоящему изобретению также могут применяться 5-членные кольцевые системы, содержащие атом серы или кислорода и 1-3 атома азота. Примеры таких предпочтительных групп включают тиазолил, в частности тиазол-2-ил и N-оксид тиазол-2-ила, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Примеры систем, входящих еще в одну предпочтительную группу 5-членных кольцевых систем с 2-4 атомами азота, включают имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, и тетразолил, предпочтительно 1H-тетразол-5-ил. Примерами систем, входящих в предпочтительную группу сконденсированных с бензольным кольцом производных, являются бензоксазол-2-ил, бензотиазо