Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением

Композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением

Реферат

Настоящее изобретение направлено на композиции гидрокодона, проявляющие терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов или более при введении больному человеку.

Предпосылки изобретения

Вводимые однократно в сутки композиции опиоидов пролонгированного высвобождения раскрыты в патентах США №№5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 и 5968551. Все упомянутые в данном описании документы, включая указанные выше, включены полностью в качестве ссылки для достижения всех поставленных целей.

Цели и сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является существенное повышение эффективности и качества устранения боли у больных людей, испытывающих умеренную боль.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые существенно повысят эффективность и качество устранения боли.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение биологически доступных композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают существенно увеличенную длительность эффекта, по сравнению с композициями гидрокодона немедленного высвобождения.

Целью определенных вариантов реализации настоящего изобретения является обеспечение вводимых перорально композиций гидрокодона с контролируемым высвобождением, пригодных для введения 1 раз в сутки, которые обеспечивают раннее начало терапевтического эффекта и которые после подъема до максимальной концентрации во время интервала между введениями доз обеспечивают относительно плоский профиль уровня содержания препарата в сыворотке и плазме, что означает, что уровень в плазме опиоида обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от около 0,55 до около 1,0, и который обеспечивает пациенту эффективное облегчение боли.

Указанные выше и другие цели достигаются посредством настоящего изобретения, которое в определенных вариантах реализации обеспечивает твердую пероральную дозированную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, включающую анальгетически эффективное количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и достаточное количество материала контролируемого высвобождения для того, чтобы сделать лекарственную форму пригодной для введения 1 раз в сутки, причем дозированная лекарственная форма после введения больному человеку или популяции пациентов обеспечивает время до достижения максимальной концентрации гидрокодона в плазме in vivo, предпочтительно, от около 4 до около 14 часов (Т_mах) и обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 1,0.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает время до достижения максимальной концентрации (Т_mах) гидрокодона в плазме in vivo через интервал времени от около 6 до около 12 часов, от около 8 до около 10 часов, от около 4 до около 10 часов или от около 8 до около 14 часов после введения дозированной лекарственной формы.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает соотношение С₂₄/С_mах от 0,55 до 1,0, от 0,55 до около 0,85, от 0,55 до 0,75 или от 0,60 до около 0,70.

В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) при 37° С в течение 1 часа, с последующим переключением на 900 мл с фосфатным буфером до рН 7,5 при 37° С, по меньшей мере, 20 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 4 часа, от около 20 мас.% до около 65 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 8 часов, от около 45 мас.% до около 85 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 12 часов, и, по меньшей мере, 80 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 24 часа. Хотя скорость высвобождения in vitro может быть, по желанию, либо независимой от рН, либо зависимой от рН, в предпочтительных вариантах реализации изобретения высвобождение гидрокодона независимо от рН.

В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение гидрокодона in vitro при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 700 мл водного буфера при рН 1,2 при 37° С от 10 мас.% до около 45 мас.% гидрокодона или его соли, высвобожденных через 1 час.

В определенных вариантах реализации изобретения дозированная лекарственная форма обеспечивает скорость высвобождения in vitro гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли при измерении "корзиночным" способом по Фармакопее США при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37° С от 0 до около 35% через 1 час, от около 10% до около 70% через 4 часа, от около 20% до около 75% через 8 часов, от около 30% до около 80% через 12 часов, от около 40% до около 90% через 18 часов и более чем около 60% через 24 часа; причем скорость высвобождения in vitro по существу независима от рН, так что различие в любое заданное время между количеством опиоида, высвободившимся при одном рН, и количеством, высвободившимся при любом другом рН, при измерении in vitro с использованием "лопастного" способа по Фармакопее США XXII (1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера составляет не более чем 10%.

В определенных предпочтительных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения обеспечивает уровни содержания гидрокодона в плазме, которые эффективны для введения 1 раз в 24 часа, характеризуемые W₅₀ для гидрокодона в интервале времени от 4 до 22 часов. В определенных вариантах реализации W₅₀ составляет, по меньшей мере, 4 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 12 часов, и более предпочтительно, по меньшей мере, 18 часов.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит матрицу, которая включает материал пролонгированного высвобождения и гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль. В определенных вариантах реализации матрица спрессована в таблетку и может быть, необязательно, снаружи покрыта покрытием, которое в дополнение к материалу пролонгированного высвобождения матрицы может регулировать высвобождение гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли из композиции, так что уровни в крови активного ингредиента поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени. В определенных вариантах реализации матрица инкапсулирована.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения содержит множество фармацевтически приемлемых матриц пролонгированного высвобождения, включающих гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма поддерживает уровни гидрокодона в плазме крови в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.

В определенных вариантах реализации пероральная дозированная лекарственная форма пролонгированного высвобождения настоящего изобретения представляет собой осмотическую дозированную лекарственную форму, которая включает однословное или двухслойное ядро, содержащее гидрокодон или его фармацевтически приемлемую соль, расширяемый полимер, полупроницаемую мембрану, окружающую ядро, и проходной канал, расположенный в полупроницаемой мембране, для пролонгированного высвобождения гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, так что уровни содержания активного ингредиента в крови поддерживаются в пределах терапевтического диапазона в течение продолжительного периода времени при введении пациентам.

В определенных предпочтительных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает С_mах гидрокодона, которое менее чем приблизительно 60%, менее чем приблизительно 50% или менее чем приблизительно 40% С_mах эквивалентной дозы эталонной композиции гидрокодона немедленного высвобождения (например, Lortab®) и которая обеспечивает эффективную анальгезию в течение 24 часов интервала между введением доз.

В определенных вариантах реализации изобретения обеспечивается вводимая 1 раз в сутки пероральная дозированная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением, которая обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Т_mах до около 24 часов после перорального введения дозированной лекарственной формы, что составляет от около 45% до около 85% скорости выведения из организма в течение того же периода времени.

В определенных предпочтительных вариантах реализации дозированная лекарственная форма настоящего изобретения обеспечивает терапевтический эффект в течение, по меньшей мере, 24 часов после введения дозированной лекарственной формы.

В определенных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после первого введения дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.

В определенных альтернативных вариантах реализации любой или все из указанных выше параметров in vivo достигаются после стационарного состояния при введении дозированной лекарственной формы пациенту или популяции пациентов.

"Гидрокодон" определяется в целях изобретения как включающий свободное основание гидрокодона, а также фармацевтически приемлемые соли и комплексы гидрокодона.

Термин "лопастной" или "корзиночный" способ по Фармакопее США представляет собой "лопастной" или "корзиночный" способ, описанный, например, в Фармакопее США XXII (1990), включенной в описание в качестве ссылки.

Термин "зависимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), которые варьируются в соответствии с рН окружающей среды.

Термин "независимый от рН" в целях настоящего изобретения определяется как имеющий характеристики (например, растворение), на которые по существу не воздействует рН.

Термин "биологическая доступность" в целях настоящего изобретения определяется как степень, в которой препарат (например, гидрокодон) всасывается из стандартных дозированных лекарственных форм.

Термин "контролируемое высвобождение" в целях настоящего изобретения определяется как высвобождение препарата (например, гидрокодона) с такой скоростью, что концентрации в крови (например, в плазме) поддерживаются в пределах терапевтического диапазона, но ниже токсических концентраций, в течение периода времени около 12 часов или дольше.

Термин "С_mах" обозначает максимальную концентрацию в плазме, полученную в течение интервала времени между введениями.

Используемый здесь термин "C₂₄" представляет собой концентрацию в плазме препарата через 24 часа после введения.

Термин "Т_mах" обозначает время до достижения максимальной концентрации в плазме (С_mах).

Термин "W₅₀" в целях настоящего изобретения представляет собой длительность периода, в течение которого концентрации в плазме равны или больше чем 50% максимальной концентрации.

Термин "соотношение С₂₄/С_mах" определяется в целях настоящего изобретения как соотношение между концентрацией в плазме препарата через 24 часа после введения и самой высокой концентрацией в плазме препарата, достигнутой в пределах интервала между введениями.

Термин "полупроницаемая стенка" в целях настоящего изобретения значит, что стенка проницаема для прохода наружной жидкости, такой как водная или биологическая жидкость, в среде применения, включая желудочно-кишечный тракт, но непроницаема для препарата.

Термин "минимальная эффективная анальгетическая концентрация" или "МЭАК" в отношении концентраций опиоидов, таких как гидрокодон, очень трудно количественно определить. Однако существует в целом минимально эффективная анальгетическая концентрация гидрокодона в плазме, ниже которой анальгезия не обеспечивается. Хотя существует непрямая связь между, например, уровнями содержания гидрокодона в плазме и анальгезией, более высокие и длительные уровни в плазме в целом связаны с лучшим облегчением боли. Существует время задержки или гистерезис между временем достижения максимальных уровней гидрокодона в плазме и временем достижения максимальных эффектов препарата. Это справедливо для лечения боли опиоидными анальгетиками в целом.

В целях изобретения, пока нет дальнейших уточнений, термин "пациент" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры отдельного пациента или субъекта.

Термин "популяция пациентов" значит, что обсуждение (или притязание) направлено на фармакокинетические параметры, по меньшей мере, двух пациентов или субъектов.

Термин "эталонная композиция гидрокодона немедленного высвобождения" в целях настоящего изобретения представляет собой эквивалентное количество гидрокодоновой части Lortab®), имеющегося в продаже от UCB Pharma, Inc., или фармацевтического продукта, который обеспечивает немедленное высвобождение гидрокодона или его соли.

В целях изобретения описаные здесь композиции с контролируемым высвобождением и композиции с контролем немедленного высвобождения являются пропорциональными по дозе. В таких композициях фармакокинетические параметры (например, площадь под кривой и С_mах) линейно увеличиваются от одного уровня дозировки к другому. Поэтому фармакокинетические параметры определенной дозы могут быть выведены из параметров другой дозы той же композиции.

Термин "первое введение" значит однократную дозу композиции настоящего изобретения в начале лечения отдельного пациента или популяции пациентов.

Термин "стационарное состояние" значит, что количество препарата, достигающее систему, приблизительно такое же, как количество препарата, покидающего систему. Таким образом, в "стационарном состоянии" организм пациента выводит препарат приблизительно с такой же скоростью, с которой препарат становится доступным для системы пациента посредством всасывания в кровоток.

Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения могут быть щадящими опиоидами. Возможно, что пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения можно вводить в существенно более низкой суточной дозировке, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения, без различия в анальгетической эффективности. При сравнимых суточных дозировках применение пероральных дозированных лекарственных форм с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может привести к более высокой эффективности, по сравнению с обычными продуктами немедленного высвобождения.

Подробное описание

Указанные выше варианты реализации изобретения могут быть обеспечены модификацией широкого разнообразия композиций с контролируемым высвобождением, известных специалистам в данной области. Например, материалы и способы, раскрытые в патентах США №№4861598, 4970075, 5958452 и 5965161, могут быть модифицированы для осуществления настоящего изобретения. Данные документы включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Активное средство

Пероральные дозированные лекарственные формы с контролируемым высвобождением настоящего изобретения, предпочтительно, включают от около 0,5 мг до около 1250 мг гидрокодона или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. Более предпочтительно, дозированная лекарственная форма содержит от около 5 до около 60 мг (например, 30 мг) гидрокодона или его соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли гидрокодона включают гидрокодон битартрат, гидрат гидрокодона битартрата, гидрокодон гидрохлорид, гидрокодон пара-толуолсульфонат, гидрокодон фосфат, гидрокодон тиосемикарбазон, гидрокодон сульфат, гидрокодон трифторацетат, гидрокодон гемипентагидрат, гидрокодон пентафторпропионат, гидрокодон пара-нитрофенилгидразон, гидрокодон орто-метилоксим, гидрокодон семикарбазон, гидрокодон гидробромид, гидрокодон мукат, гидрокодон олеат, гидрокодон фосфат двухосновный, гидрокодон фосфат одноосновный, неорганическую соль гидрокодона, органическую соль гидрокодона, тригидрат гидрокодона ацетата, гидрокодон бис(гептафторбутират), гидрокодон бис(метилкарбамат), гидрокодон бис(пентафторпропионат), гидрокодон бис(пиридинкарбоксилат), гидрокодон бис(трифторацетат), гидрокодон хлоргидрат и гидрокодон сульфат пентагидрат. Предпочтительно, гидрокодон присутствует в виде битартрата.

Дозированные лекарственные формы настоящего изобретения могут, кроме того, включать один или несколько дополнительных лекарственных препаратов, которые могут действовать, а могут не действовать синергически с гидрокодоновыми анальгетиками настоящего изобретения. Примеры таких дополнительных препаратов включают нестероидные противовоспалительные средства, включающие ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и им подобные. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают ингибиторы циклооксигеназы, такие как целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-MNA), Vioxx (MK-966), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614, как амантадин (1-аминоадамантин) и мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие дополнительные лекарственные препараты включают нетоксичные антагонисты NMDA рецепторов, такие как декстрорфан, дектрометорфан, 3-(1-нафталеннил)-5(фосфонометил)-L-фенилаланин, 3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-DL-фенилаланин, 1-(3,5-диметилфенил)нафталин и 2-(3,5-диметилфенил)нафталин, 2SR,4RS-4(((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4((((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, Е- и Z-2SR-4-(О-(1Н-тетразол-5-ил)метил)кетоксимино)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, 2SR,4RS-4-((5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота или 2SR,4RS-4-((5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота, их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие подходящие дополнительные лекарственные препараты, которые могут быть включены в лекарственные формы настоящего изобретения, включают ацетаминофен, аспирин, нейроактивные стероиды (такие как стероиды, раскрытые в заявке на патент США под серийным номером 09/026520, поданной 20 февраля 1998 г. и включенной в данное описание в качестве ссылки) и другие нестеродиные анальгетики.

Например, если второй (не опиоидный) лекарственный препарат включен в композицию, то такой препарат может быть включен в форме с контролируемым высвобождением или в форме с немедленным высвобождением. Дополнительный препарат может быть включен в матрицу контролируемого высвобождения наряду с опиоидом, включен в покрытие контролируемого высвобождения, включен в виде отделенного слоя контролируемого высвобождения или слоя немедленного высвобождения или может быть включен в виде порошка, в форме гранул и т.д. в желатиновую капсулу с субстратами настоящего изобретения.

В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения включено в подлежащую введению стандартную дозированную лекарственную форму композиции гидрокодона с контролируемым высвобождением. Форма немедленного высвобождения гидрокодона, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до С_mах гидрокодона в крови (например, плазме). Форма немедленного высвобождения опиоида, предпочтительно, включена в количестве, которое эффективно для укорочения времени до максимальной концентрации опиоида в крови (например, плазме) так, что Т_mах укорачивается до времени, например, от около 4 до около 10 часов или от около 6 до около 8 часов. В таких вариантах реализации эффективное количество гидрокодона в форме немедленного высвобождения может быть нанесено в виде покрытия на субстраты настоящего изобретения. Например, если пролонгированное высвобождение гидрокодона из композиции происходит благодаря покрытию контролируемого высвобождения, то слой немедленного высвобождения должен быть нанесен как еще один слой поверх покрытия контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой немедленного высвобождения может быть нанесен на поверхность субстрата, причем гидрокодон включается в матрицу контролируемого высвобождения. Когда множество субстратов пролонгированного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу гидрокодона (например, состоящие из множества частиц системы, включающие гранулы, сферы, шарики и им подобные), помещаются в твердую желатиновую капсулу, немедленно высвобождающаяся часть дозы опиоида может быть включена в желатиновую капсулу через включение достаточного количества гидрокодона немедленного высвобождения в виде порошка или гранулированного материала внутрь капсулы. Альтернативно, сама желатиновая капсула может быть покрыта слоем немедленного высвобождения гидрокодона. Специалисту в данной области будут понятны и другие альтернативные способы включения немедленно высвобождающейся части гидрокодона в стандартную дозу. Предполагается, что такие альтернативы охватываются прилагаемой формулой изобретения. Включением такого эффективного количества гидрокодона немедленного высвобождения в стандартную дозу можно значительно уменьшить испытываемые пациентами относительно более высокие уровни боли.

Дозированные лекарственные формы

Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением может, необязательно, включать материал контролируемого высвобождения, который включен в матрицу наряду с гидрокодоном, или который нанесен в качестве покрытия пролонгированного высвобождения поверх субстрата, содержащего препарат (причем термин "субстрат" охватывает шарики, гранулы, сфероиды, таблетки, ядра таблеток и т.д.). Материал контролируемого высвобождения может быть по желанию гидрофобным или гидрофильным. Пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть предоставлена в виде, например, гранул, сфероидов, шариков или других композиций из множества частиц. Количество материала из множества частиц, которое эффективно для обеспечения желаемой дозы опиоида в течение времени, может быть помещено в капсулу или может быть включено в любую другую подходящую пероральную твердую форму, например спрессовано в таблетку. С другой стороны, пероральная дозированная лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена в виде ядра таблетки, покрытого покрытием контролируемого высвобождения, или в виде таблетки, включающей матрицу лекарственного препарата и материал контролируемого высвобождения, и, необязательно, другие фармацевтически желательные ингредиенты (например, разбавители, связующие агенты, пигменты, смазывающие вещества и т.д.). Дозированная лекарственная форма с контролируемым высвобождением настоящего изобретения может быть также получена в виде композиции из шариков или в виде осмотической дозированной композиции.

Композиции с матрицей контролируемого высвобождения

В определенных предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения получение композиции с контролируемым высвобождением достигается посредством матрицы (например, матричной таблетки), которая включает материал контролируемого высвобождения, как представлено ниже. Дозированная лекарственная форма, включающая матрицу контролируемого высвобождения, обеспечивает in vitro скорости растворения опиоида в пределах предпочтительных диапазонов, и она высвобождает опиоид зависимым от рН и независимым от рН образом. Материал, подходящий для включения в матрицу контролируемого высвобождения, будет зависеть от используемого способа формирования матрицы. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать от 1 до 80 мас.%, по меньшей мере, одного гидрофильного или гидрофобного материала контролируемого высвобождения.

Не ограничивающий перечень подходящих материалов контролируемого высвобождения, которые могут быть включены в матрицу контролируемого высвобождения в соответствии с изобретением, включает гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как смолы, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы белкового происхождения, воски, шеллак и масла, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло. Однако любой фармацевтически приемлемый гидрофильный или гидрофобный материал контролируемого высвобождения, который способен придать свойство контролируемого высвобождения опиоида, может использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные полимеры контролируемого высвобождения включают алкилцеллюлозы, такие как этилцеллюлоза, полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры, и простые эфиры целлюлозы, в частности, гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу) и карбоксиалкилцеллюлозы. Предпочтительные полимеры акриловой и метакриловой кислоты и сополимеры включают метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), алкиламиновый сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), (ангидрид) поли(метакриловой кислоты), полиметакрилат, полиакриламид, (ангидрид) поли(метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата. В определенных предпочтительных вариантах реализации используются смеси любых из указанных выше материалов контролируемого высвобождения в матрицах изобретения.

Матрица может также включать связующий агент. В таких вариантах реализации связующий агент, предпочтительно, способствует контролируемому высвобождению гидрокодона из матрицы контролируемого высвобождения.

Предпочтительные гидрофобные связующие материалы являются нерастворимыми в воде с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными тенденциями. Предпочтительные гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые длинноцепочечные (C₈-C₅₀, в частности, C₁₂-C₄₀), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла, натуральные или синтетические воски и полиалкиленгликоли. Предпочтительно, гидрофобные связующие материалы, которые могут использоваться в изобретении, имеют точку плавления от около 30 до около 200° С, предпочтительно, от около 45 до около 90° С. Когда гидрофобный материал представляет собой углеводород, углеводород, предпочтительно, имеет точку плавления от 25° С до 90° С. Из длинноцепочечных (C₈-C₅₀) углеводородных материалов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная дозированная лекарственная форма может содержать до 80 мас.%, по меньшей мере, одного перевариваемого, длинноцепочечного углеводорода.

Предпочтительно, пероральная дозированная лекарственная форма содержит до 80 мас.%, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля. Гидрофобный связующий материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включающие, но не ограничивающиеся ими, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. В целях настоящего изобретения подобное воску вещество определяется как любой материал, который обычно является твердым при комнатной температуре и имеет точку плавления от около 30 до около 100° С.

В определенных предпочтительных вариантах реализации комбинация из двух или более гидрофобных связующих материалов включается в матричные композиции. Если включается дополнительный связующий материал, он, предпочтительно, выбирается из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данный перечень не предназначен быть исключительным.

Одна особенно подходящая матрица контролируемого высвобождения включает, по меньшей мере, одну растворимую в воде гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере, один С₁₂-С₃₆, предпочтительно, C₁₄-C₂₂ алифатический спирт и, необязательно, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза, предпочтительно, представляет собой (C₁-С₆)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, наряду с другими факторами, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Алифатический спирт может представлять собой, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в особенно предпочтительных вариантах реализации настоящей пероральной дозированной лекарственной формы, по меньшей мере, один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество алифатического спирта в настоящей пероральной дозированной лекарственной форме будет определяться, как указано выше, точной скоростью требуемого высвобождения опиоида. Оно будет также зависеть от того, присутствует ли или отсутствует, по меньшей мере, один полиалкиленгликоль в пероральной дозированной лекарственной форме. В отсутствие, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля пероральная дозированная лекарственная форма содержит от 20 до 50 мас.% алифатического спирта. Когда полиалкиленгликоль присутствует в пероральной дозированной лекарственной форме, то комбинированная масса алифатического спирта и полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 20 до 50 мас.% общей дозировки.

В одном предпочтительном варианте реализации соотношение, например, между, по меньшей мере, одной гидроксиалкилцеллюлозой или акриловой смолой и, по меньшей мере, одним алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в значительной степени определяет скорость высвобождения опиоида из композиции. Соотношение между гидроксиалкилцеллюлозой и алифатическим спиртом/полиалкиленгиликолем в интервале от 1:2 до 1:4 является предпочтительным, причем особенно предпочтительно соотношение в интервале от 1:3 до 1:4.

Полиалкиленгиликоль может представлять, например, полипропиленгиликоль или, что предпочтительно, полиэтиленгликоль. Величина средней молекулярной массы, по меньшей мере, одного полиалкиленгликоля, предпочтительно, составляет от 1000 до 15000, особенно от 1500 до 12000.

Другая подходящая матрица контролируемого высвобождения включает алкилцеллюлозу (в частности, этилцеллюлозу), С₁₂-С₃₆ алифатический спирт и, необязательно, полиалкиленгликоль.

В дополнение к указанным выше ингредиентам матрица контролируемого высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих веществ, связующих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, пигментов, ароматических веществ и глидантов, которые обычно применяются в фармацевтической области.

Для облегчения получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением в еще одном аспекте настоящего изобретения предоставляется способ получения твердой пероральной дозированной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в соответствии с данным изобретением, в который входит включение опиоидов или их соли в матрицу контролируемого высвобождения. Включение в матрицу может быть осуществлено, например,

(a) формированием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, как изложено выше (например, растворимой в воде гидроксиалкилцеллюлозы), вместе с гидрокодоном;

(b) смешиванием гранул, включающих, по меньшей мере, один гидрофильный и/или гидрофобный материал, по меньшей мере, с одним С₁₂-С₃₆ алифатическим спиртом, и

(c) необязательно, прессованием и формованием гранул.

Гранулы могут быть образованы посредством любой из процедур, хорошо известных специалистам в фармацевтической области. Например, в одном предпочтительном способе гранулы могут быть образованы влажным гранулированием гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте реализации данного способа количество воды, добавляемой в течение стадии гранулирования, предпочтительно, в 1,5-5 раз, особенно, в 1,75-3,5 раза больше сухой массы опиоида.

В определенных вариантах реализации дозированная лекарственная форма включает множество матриц, описанных выше.

Матрицы настоящего изобретения могут быть также получены методикой гранулирования плавлением. В таком случае опиоид в тонкоизмельченном виде объединяют со связующим агентом (также в форме частиц) и другими необязательными инертными ингредиентами, а затем смесь гранулируют, например, механической обработкой смеси в миксере с высоким усилием сдвига для образования шариков (гранул, сфер). Затем шарики (гранулы, сферы) могут быть просеяны через сито для получения шариков требуемого размера. Связующий материал, предпочтительно, представлен в виде частиц и имеет точку плавления выше чем приблизительно 40° С. Подходящие связывающие вещества включают, например, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, другие гидрированные жиры, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот и им подобные.

Матрицы контролируемого высвобождения могут быть также получены, например, методиками гранулирования плавлением или плавления-экструзии. В целом, методики гранулирования плавлением включают плавление обычно твердого гидрофобного связующего материала, например воска, и включение в него порошкообразного препарата. Для получения дозированной лекарственной формы с контролируемым освобождением может быть необходимо включить гидрофобный материал контролируемого высвобождения, например, этилцеллюлозу или нерастворимый в воде акриловый полимер в расплавленный восковой гидрофобный связующий материал. Примеры композиций с контролируемым высвобождением, полученных посредством методик гранулирования плавлением, можно найти, например, в патенте США №4861598, права по которому переданы правопреемнику настоящего изобретения и