Способ лечения поздней кожной порфирии

Способ лечения поздней кожной порфирии

Реферат

Способ относится к области медицины, конкретнее к дерматологии.

Необходимым условием лечения поздней кожной порфирии (ПКП) является устранение факторов, провоцирующих прогрессирование нарушений порфиринового обмена и манифестацию болезни, прежде всего алкогольных эксцессов, производственных ядов и гепатотоксических лекарственных препаратов. Однако для успешного лечения ПКП необходима и патогенетическая терапия. Для лечения ПКП используют различные комплексы витаминов, аденозин-5-монофосфат и его аналоги, комплексоны (унитиол, десферал) и энтеросорбенты (холестирамин, карболен, полифепан и др.), которые способны связывать порфирины в желудочно-кишечном тракте и выводить их из организма (Панков Б.С. // Вестник дерматологии. - 1967. - №4. - С.67-70; Порфирии /Кузнецова Н.П., Панков Б.С., Чубарова А.С. и др. М., 1981, с.173-185).

Все упомянутые выше методы лечения, оказывая общее благоприятное действие, не стабилизируют нарушенный метаболизм порфиринов и не приводят к стойкой клинической ремиссии (Идельсон Л.И. //Терапевтический архив. - 1987. - №6. - С.143-150; Кривошеев Б.Н. //Российский журнал кожных и венерических болезней. - 1999. - №2. - С.67-74).

Как свидетельствуют публикации последних лет, наиболее эффективными в настоящее время при ПКП продолжают оставаться предложенные еще в 60-е годы XX века синтетические противомалярийные препараты аминохинолинового ряда (Saltzer Е.Т., Redeker A.G., Wilson J.W., Beach L. //Archiv Dermatology Research. - 1968. - Vol. 98. - P. 496-498; Sweeney G.D., Saunders S.J., Dowdle E.B., Eales L. //British Medical Joumal. - 1965. - Vol.1 - №5445. - P. 1281-1285), в частности хингамин (делагил, резохин и пр.).

Хингамин применяют в режиме больших и в режиме малых доз. Независимо от режима лечения клинический эффект достигается при применении хингамина в курсовой дозе 15-18 г. В режиме больших доз (500 мг/сут) лечение занимает 3-3,5 месяцев и позволяет получить у большинства больных субкомпенсированную биохимическую и продолжительную клиническую ремиссию. Однако хингамин и его аналоги в больших дозах закономерно вызывают у больных специфичную только для ПКП токсическую реакцию обострения в виде тяжелого "порфиринового криза", который у единичных больных может сопровождаться транзиторным асцитом и кратковременными, но значительными нарушениями функции печени (Redeker A.G., Reed W.B. //Archiv Dermalology. - 1974. - Vol. 110. - P. 819-823; Vogler W.R., Calambos J.T, Okunsky S. //Amer. J. Med. - 1970. - Vol. 87. - P. 261-265).

Хотя после реакции обострения у больных в ближайшем и отдаленном периодах наблюдений прослеживается четкая тенденция к нормализации функциональных проб печени и морфологических изменений гепатоцитов (Tsega E. //Quart. J. Med.-1987.-Vol. 65 (New Series). - №247. - P. 953-957), тем не менее в настоящее время предпочтение отдается небольшим дозам хингамина и его аналогов (125 мг дважды в неделю) - режиму малых доз (при той же общей курсовой дозе 15-18 г). Этот режим терапии позволяет избежать реакции обострения, но для достижения биохимического и клинического эффекта требует длительного времени - от 8 до 10 месяцев (Goerz G., Bolsen К,, Merk Н. //Archiv Dermatology. Res. - 1985. - Vol. 277. - Р. 114-117; Malina L., Chlumsky J. //Cs. Dermatol. - 1989. - T. 64. - №2. - С.88-93).

Больные не всегда выдерживают данный режим, рассчитанный на длительный срок лечения, что снижает его эффективность. Предлагаются более короткие (сроком от 3 до 6 месяцев) схемы лечения с постепенным сокращением интервалов между приемами аминохинолиновых препаратов и повышением их разовой дозы (Идельсон Л.И. //Клиническая медицина. – 1980 - №5. - С.61-63; Malkinson F.D., Levill L. //Archiv Dermalology. - 1980. - Vol. 116. - P. 1147-1150), а также даются рекомендации, во избежании возможных осложнений, назначать хингамин после 3 или 5 повторных кровопусканий (Дерматология: атлас-справочник. /Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. - М., 1999. - С.262-267; Seuberi S., Seuberi A., Stella A.M. et al.//Z. Hauttkrnkh. - 1990. - Bd. 65. - S. 223-225; Swanberk P.L., Epstein J.H., Marver H.S. //British Journal Dermatology. - 1977. - Vol. 99. - P. 77-80).

Сущность предлагаемого способа лечения ПКП заключается в том, что хингамин применяют в комбинации с преднизолоном (в виде комбинированной терапии). Используется та же курсовая доза хингамина (15-18 г). Преимущества способа заключаются в том, что он сокращает сроки лечения (до 6-8 недель) и одновременно позволяет избежать у больных возникновение токсической реакции или свести выраженность ее симптомов до минимума. Клиническая ремисссия наблюдается в течение 2-3 лет.

Лечение начинают с назначения больному преднизолона в суточной дозе 15-20 мг сроком на 13-15 дней. На 4-5-й день от начала лечения дополнительно к преднизолону назначают хингамин в суточной дозе 120-130 мг. Суточную дозу хингамина увеличивают через каждые 9-11 дней от начала лечения на 120-130 мг, доводя ее до 450-500 мг. Курсовую дозу хингамина доводят до 15-18 г.

Лечение по этому способу проведено 17 больным с манифестной ПКП (16 мужчинам и 1 женщине) в возрасте от 29 до 58 лет. Продолжительность болезни у них варьировала от 2 месяцев до 12 лет (средние сроки 2,5±0,9 года). Диагноз ПКП был подтвержден на основании типичной клинической картины и по результатам биохимических исследований. У больных спектрофотометрическими методами определяли содержание уропорфирина (УП) и копропорфирина (КП) в моче, КП и протопорфирина (ПП) в кале. Исследования проводили до лечения, спустя 7 дней после назначения хингамина, при выписке больных из стационара и у части пациентов в отдаленном периоде наблюдения.

Систематически злоупотребляли алкоголем 13 из 17 больных. Контакт с этилированным бензином, другими нефтепродуктами и тяжелыми металлами (свинец, ртуть) имели 7 человек, постоянно контактировали с органическими растворителями и нитрокрасками 2 больных и 1 пациентка длительное время пользовалась пероральными контрацептивами, содержавшими эстрогены. Из сопутствующих заболеваний у 5 больных выявлены алкогольные поражения печени (алкогольный гепатит и алкогольный стеатоз), у 4 - артериальная гипертензия I и II стадии и у 3 - хронический обструктивный бронхит.

Лечение всем больным начинали в стационаре. Ни у кого из них во время приема хингамина не наблюдалось клинически выраженной реакции обострения. Температура тела оставалась нормальной. Больные не жаловались на нарушение общего состояния. Переносимость лечения хингамином по предлагаемой модификации оценена нами как вполне удовлетворительная, хотя 4 пациента в первые 2-4 дня после назначения препарата эпизодически отмечали кратковременную головную боль и слабо выраженный абдоминальный дискомфорт в виде потери аппетита, чувства тяжести в правом подреберье, легкой тошноты и урчания в животе. Больные находились в стационаре от 22 до 35 дней (средние сроки 28,6±2,2 дня). Ко времени выписки они получали по 375 или 500 мг хингамина в сутки, а суммарная доза препарата составляла у них от 4,125 до 9,125 г. При выписке больным рекомендовалось отказаться от алкогольных напитков, оставаться под диспансерным контролем, продолжать лечение хингамином амбулаторно и довести его суммарную курсовую дозу как минимум до 15 г. Каждому пациенту на руки выдавалась схема дальнейшей терапии, в которой по дням были расписаны ежедневные дозы препарата и сроки завершения лечения.

Основные показатели порфиринового обмена у 13 больных определяли во время лечения в стационаре и у 6 - в отдаленном периоде наблюдения. До лечения у всех больных обнаружены типичные для манифестной ПКП биохимические признаки: содержание порфиринов в моче было повышено преимущественно за счет УП, а в кале доминировала фракция КП. Назначение хингамина сопровождалось у больных закономерной при лечении аминохинолиновыми препаратами динамикой в содержании порфиринов в моче и кале. К концу 1-й недели после включения в комплексную терапию хингамина экскреция УП с мочой возрастала в среднем в 2,5 раза, а общее содержание порфиринов в кале повышалось в 1,5 раза преимущественно за счет фракции КП. Лавинообразного 20-кратного увеличения экскреции УП с мочой, что всегда регистрируется на фоне клинически выраженной токсической реакции обострения, у больных не наблюдалось. При выписке больных из стационара (к концу 4-й недели лечения хингамином) уровень порфиринов в обоих биосубстратах снижался до исходных значений. Одновременно с повышением экскреции порфиринов с мочой и увеличением их содержания в кале у больных в 3-4 раза возрастала активность трансаминаз (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови, что также считается характерным для начальных этапов лечения ПКП аминохинолиновыми препаратами. К моменту выписки больных из стационара активность АлАТ и АсАТ значительно снижалась, но полной стабилизации по сравнению с исходными данными не наблюдалось.

Отдаленные результаты сроком от 1 до 1,5 лет прослежены у 7 больных. У 6 из них констатирована клиническая субкомпенсированная биохимическая ремиссия. Содержание УП и КП в моче на этом этапе, хотя и оставалось выше нормальных значений, но по сравнению с исходным уровнем существенно (р<0,001) снизилось. Эти больные соблюдали рекомендуемый режим лечения. Рецидив болезни спустя 6 месяцев наступил у 1 пациента, который сразу же после выписки прием хингамина прекратил и не довел объем терапии до необходимого объема. В качестве иллюстрации приводим одно из наших наблюдений.

Больной Ж. 53 лет, шофер. Поступил в клинику с очередным рецидивом ПКП. Первые симптомы болезни появились 3 года назад. Рецидивы наступают ежегодно в конце мая - начале июня. Курит, алкоголь употребляет часто. Постоянно в течение многих лет контактирует с этилированным бензином. Семейный анамнез без особенностей. Систематически не лечился.

Состояние при поступлении удовлетворительное. Жалуется на высыпание пузырей и легкую ранимость кожи на лице и тыльных поверхностях кистей. Постоянно беспокоит кашель с умеренным количеством мокроты. Тоны сердца ритмичные, слегка приглушены. Артериальное давление 125/80 мм рт.ст., пульс 78 в минуту. В легких - сухие хрипы. Печень выступает из-под реберной дуги на 1,5-2 см, край ее ровный, слегка чувствительный. На коже тыльных поверхностей кистей пузыри с серозно-геморрагическим содержимым и многочисленные эрозии, часть из которых покрыта буроватыми корками. При механическом воздействии эпидермис легко отслаивается. На лице землисто-бронзовая пигментация, единичные эрозии, покрытые корками. На передней и боковых поверхностях шеи симптомы "лимонной кожи" и "зарева".

Лабораторные исследования при поступлении. Общие анализы мочи и крови - без отклонений от нормы. Общий билирубин 16,4 мкмоль/л, прямой 2,1 мкмоль/л; АсАТ 1,0 мкмоль/л, АлАТ 0,8 мкмоль/л; щелочная фосфатаза 0,7 мкмоль/л; железо сыворотки крови 24,5 мкмоль/л; гаммаглютамил-транспептидаза 1,8 мкмоль/л. Маркеры вирусных гепатитов В и С не обнаружены. Содержание УП в моче 2328 нмоль/сут и КП 317 нмоль/сут. При ультразвуковом обследовании размеры печени увеличены, структура неоднородная, зернистая, диаметр воротной вены 11 мм, селезеночной вены 8 мм. Селезенка не увеличена. Заключение: признаки жировой дистрофии печени. Проведена эзофагогастродуоденофиброскопия: эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки не обнаружено.

Клинический диагноз: манифестная ПКП, стадия обострения, алкогольный стеатогепатит, хронический обструктивный бронхит.

Проведено лечение согласно предлагаемому способу. Назначен преднизолон по 20 мг в сутки курсом 14 дней. На 4-й день дополнительно к преднизолону назначен хингамин в дозе 125 мг. На 11-й день от начала лечения суточная доза хингамина увеличена вдвое. В дальнейшем через каждые 10 дней суточную дозу хингамина повышали на 125 мг до достижения 500 мг и эту дозу больной принимал до достижения суммарной дозы хингамина не менее 15 г.

После 2 дней приема хингамина у больного пропал аппетит, он стал отмечать чувство тяжести в правом подреберье и легкое подташнивание. Спустя 3-4 дня эти явления прошли и в дальнейшем лечение больной переносил хорошо. Содержание порфиринов в моче (через 7 дней после назначения хингамина): УП 5272 нмоль/сут и КП 696 нмоль/сут; АлАТ 4,9 мкмоль/л и АсАТ 4,3 мкмоль/л.

Больной выписан на 33 сутки в хорошем состоянии на амбулаторное наблюдение и продолжение лечения. Перед выпиской содержание порфиринов в моче: УП 1788 нмоль/сут и КП 346 нмоль/сут. АлАТ в сыворотке крови 2,7 мкмоль/л, АсАТ 2,6 мкмоль/сут. Суточная доза хингамина при выписке 500 мг. Лечение хингамином закончил через 13 дней после выписки (курс лечения составил 6 недель и 4 дня). Дополнительно обследован через 3 месяца после выписки. У больного сохраняется клиническая ремиссия. Употребление алкоголя сократил, но полностью не отказался. Содержание УП в моче 237 нмоль/сут и КП 178 нмоль/сут.

1. Способ лечения поздней кожной порфирии, включающий применение хингамина, отличающийся тем, что хингамин применяют в комбинации с преднизолоном.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что преднизолон назначают за 3-4 дня до хингамина сроком на 13-15 дней, хингамин назначают в суточной дозе 120-130 мг, увеличивая ее через каждые 9-11 дней от начала лечения на 120-130 мг и доводя суточную дозу хингамина до 450-500 мг, а курсовую – до 15-18 г.