Способ лечения воспаления или связанного с воспалением заболевания у собак

Способ лечения воспаления или связанного с воспалением заболевания у собак

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Это изобретение относится к области способов лечения воспаления и связанных с воспалением заболеваний (нарушений), таких как артрит, у животных.

Предшествующий уровень техники

Существует немного лекарственных средств, которые можно успешно использовать в ветеринарной медицине для лечения воспаления [Compendium of Veterinary Products (K. Bennet 2d ed., 1993)]. См. также The Merck Veterinary Manual, 1504-1509 (7 th ed., 1991).

Простагландины играют главную роль в воспалительном процессе, и ингибирование продуцирования простагландинов, особенно продуцирования PGG₂, PGH₂ и PGE₂, является обычной целью создания противовоспалительного лекарственного средства. Однако обычные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС, NSAIDs), которые активны в уменьшении вызываемых простагландином боли и отека, связанных с процессом воспаления, также активны в воздействии на другие регулируемые простагландинами процессы, не связанные с воспалительным процессом. Так, использование высоких доз наиболее обычных НСПВЛС может продуцировать серьезные побочные эффекты, включая угрожающие жизни язвы, что ограничивает их терапевтический потенциал [С.MacAllister et al., JAVMA, 202, 71 (1993)]. Альтернатива НСПВЛС состоит в использовании кортикостероидов, которые имеют даже более сильнодействующие побочные эффекты, особенно когда их используют при длительной терапии [R. McDonald and V. Langston, Use of Corticosteroids and Non-steroidal Anti-inflammatory Agents, in Textbook of Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger and Feldman 4 th ed., 1995)].

Карпрофен описан для лечения остеоартрита у собак [Р. Vasseur et al., JAVMA, 206, 807 (1995)]. Пироксикам используют при лечении карциномы у собак [D. Knapp et al., J. of Vet. Int. Med., 8, 273 (1994)].

Было обнаружено, что более ранние НСПВЛС предотвращают продуцирование простагландинов путем ингибирования ферментов в арахидоновая кислота/простагландин пути у человека, включая фермент-циклооксигеназу (СОХ) [S. Rubin and М. Papich, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, in Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)]. Недавнее открытие индуцируемого фермента, связанного с воспалением (названного "циклооксигеназа II (СОХ II)" или "простагландин G/H синтаза IF"), обеспечивает жизнеспособную мишень ингибирования, которая более эффективно уменьшает воспаление и дает меньше побочных эффектов и менее сильнодействующие побочные эффекты.

Пиразолы были описаны для использования в лечении воспаления. В Пат. США №5134142 Matsuo et al. описывает 1,5-диарил-пиразолы и, в частности 1-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-трифторметил-пиразол, как имеющие противовоспалительную активность.

В Пат. США №3940418 R. Hamilton описывает трициклические 4,5-дигидробенз[g]индазолы в качестве противовоспалительных средств. Кроме того, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] описывает трициклические 4,5-дигидробенз[g]индазолы в качестве противовоспалительных средств. В Пат. США №5134155 описываются конденсированные трициклические пиразолы, имеющие насыщенное кольцо, связывающее с помощью мостиковой связи пиразол и фенильный радикал, в качестве HMG-CoA ингибиторов редуктазы. В публикации ЕР 477 049, опубликованной 25 марта 1992 г., описываются [4,5-дигидро-1-фенил-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]амиды как имеющие противопсихотическую активность. В публикации ЕР 347 773, опубликованной 27 декабря 1989 г., описываются [4,5-дигидро-1-фенил-1Н-бенз[g]индазол-3-ил]пропанамиды как иммуностимуляторы. М. Hashem et al. [J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] описывает конденсированные трициклические пиразолы, имеющие насыщенное кольцо, связывающее с помощью мостиковой связи пиразол и фенильный радикал, в качестве антибиотиков.

В литературе описаны некоторые замещенные пиразолилбензолсульфонамиды в качестве синтетических полупродуктов. В частности, 4-[5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид получают из соединения пиразолина в качестве полупродукта для соединений, имеющих гипогликемическую активность [R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-Бромфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид получают из соединения пиразолина, и он описан как потенциально имеющий гипогликемическую активность [Н. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. Аналогичным образом получают 4-[4-бром-5-[2-(4-хлорфенил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид [Н. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].

Фитотоксичность производных пиразола описана [М. Соссо et аl., Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], в частности, для 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-5-фенил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты.

Использование стирилпиразоловых сложных эфиров для противодиабетических лекарственных средств описано [Н. Mokhtar, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Использование стирилпиразолкарбоновых кислот для противодиабетических лекарственных средств описано [R.Soliman et al., Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Описано использование 4-[3,4,5-тризамещенный пиразол-1-ил]бензолсульфонамидов в качестве полупродуктов для противодиабетических средств на основе сульфонилмочевины, и в частности, 1-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-дикарбоновая кислота [R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Был получен ряд 4-[3-замещенный метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидов в качестве полупродуктов для противодиабетических средств, и более конкретно 4-[3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид [Feid-Allah., H., Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Кроме того, 1-(4-[аминосульфонил]фенил-5-фенилпиразол-3-карбоновая кислота была получена из описанного выше 4-[3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамидного соединения [R.Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)].

Однако пиразолил бензолсульфонамидные соединения ранее не были описаны в качестве ветеринарных средств.

WO 95/15316 описывает использование пиразолил бензол-сульфонамидов для лечения воспаления или воспалительных заболеваний. WO 95/15318 описывает использование пиразолильных соединений для лечения воспаления и воспалительных заболеваний. ЕР-А 0554829 описывает применение 1,5-диарилпиразолильных соединений для лечения воспаления и воспалительных заболеваний.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Класс соединений, используемых при лечении ветеринарных заболеваний, связанных с воспалением, определяется формулой I:

где R¹ выбран из арила и гетероарила, где R¹ замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, алкила, алкокси, гидроксила, галогеналкила и

где R² выбран из гидридо, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, алкокси, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, цианоалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероцикламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, гетероцикла,

где R³ выбран из гидридо, алкила, галогена, галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, аминокарбонила, алкокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, гидроксиалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-aлкил-N-apилaминocyльфoнилa, циклоалкила, гетероцикла, гетероциклалкила и аралкила;

где R⁴ выбран из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфинила, алкила, алкенила, алкилсульфонила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, сульфамила, N-алкиламиносульфонила, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, гетероцикла, циклоалкилалкила, нитро, ациламино,

или где R³ и R⁴ вместе образуют

где m равно от 1 до 3 включительно;

где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила;

где R⁵ является алкилом;

где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, алкила, алкенила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, галогеналкила, гидридо, гидроксила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, сульфамила, N-алкиламиносульфонила, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, гетероцикла, циклоалкилалкила, нитро и ациламино; и

где R⁷ выбран из гидридо, алкила, арила и аралкила; или их фармацевтически приемлемая соль.

Соединения формулы I можно использовать, но этим не ограничиваясь, для лечения воспаления у животного или для лечения других связанных с воспалением заболеваний (расстройств), в качестве анальгетика при лечении боли или в качестве жаропонижающего средства для лечения лихорадочного состояния. Например, соединения формулы I можно использовать для лечения воспаления скелетно-мышечной системы, включая хроническое воспаление твердой и мягкой ткани, заболевание суставов и травматическое повреждение. Соединения формулы I могут быть полезными для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом, подагрическим артритом и остеоартритом, миозитом и тендинитом. Такие соединения формулы I могут быть полезными в лечении колик у лошадей, мастита, перитонита и связанных с кожей состояний, таких как ожоги и дерматит. Соединения формулы I могут использоваться для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как гастрит и неспецифический язвенный колит, вирусные и бактериальные инфекции ЖК (GI) тракта, и для предотвращения злокачественных новообразований, включая колоректальную злокачественную опухоль.

Соединения формулы I могут использоваться при лечении воспаления при таких болезнях, как васкулярные заболевания, гингивит, гиперчувствительность, конъюктивит и другие воспаления глаза, отек, происходящий после повреждения или хирургического вмешательства, миокардиальная ишемия и т.п. Соединения полезны как противовоспалительные средства, как, например, для лечения артрита, причем дополнительная польза заключается в проявлении существенно меньших вредных побочных действий.

Эти соединения используют в лечении стадных (companion) животных, экзотических животных и животных на фермах, включая млекопитающих и т.п. Более предпочтительными животными являются лошади, собаки и кошки.

Данное изобретение предпочтительно включает соединения, которые селективно ингибируют циклооксигеназу II по сравнению с циклооксигеназой I. Предпочтительно соединения имеют IC₅₀ циклооксигеназы II меньше, чем приблизительно 0,2 мкМ, и, кроме того, имеют коэффициент селективности (selectivity ratio) ингибирования циклооксигеназы II в сравнении с ингибированием циклооксигеназы I, по крайней мере, 50 и более предпочтительно, по крайней мере, 100. Еще более предпочтительно соединения имеют IC₅₀ циклооксигеназы I больше, чем приблизительно 1 мкМ, и более предпочтительно больше, чем 10 мкМ. Такая предпочтительная селективность может указывать на их способность уменьшить сферу действия (распространение) побочных эффектов, вызванных обычными НСПВЛС.

Предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R¹ выбран из арила, выбранного из фенила, нафтила и бифенила, и пяти или шестичленного гетероарила, где R¹ замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего галогеналкила и

где R² выбран из гидридо, галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего арилокси, низшего аралкокси, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего гетероцикламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилалкила, низшего алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, арилтио, низшего аралкилтио, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила, гетероцикла,

где R³ выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, циано, нитро, формила, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего алкоксикарбонилалкила, амидино, цианоамидино, аминокарбонила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, низшего N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилалкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила, низшего циклоалкила, гетероцикла, низшего гетероциклалкила и низшего аралкила; где R⁴ выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро, ациламино,

или где R³ и R⁴ вместе образуют

где m равно от 1 до 3 включительно; где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; где R⁵ является низшим алкилом; где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, низшего N-ариламинокарбонила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего галогеналкила, гидридо, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро и ациламино; и где R⁷ выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.

Более предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R¹ представляет фенил, где R¹ замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила, низшего галогеналкила и

где R² выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламино-алкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,

где R³ выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, низшего N,N-диалкиламиносульфонила, низшего N-алкил-N-ариламиносульфонила и низшего циклоалкила; где R⁴ выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего алкиламиносульфонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,

или где R³ и R⁴ вместе образуют

где m равно 2; где А выбран из фенила и пяти- или шестичленного гетероарила; где R⁵ является низшим алкилом; где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего циклоалкилалкила и нитро; и где R⁷ выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.

Еще более предпочтительный класс соединений состоит из таких соединений формулы I, где R¹ представляет фенил, где R¹ замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из сульфамила, галогена, низшего алкила, низшего алкокси и

где R² выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего гетероцикламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,

где R³ выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкокси, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила и низшего циклоалкила; где R⁴ выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,

или где R³ и R⁴ вместе образуют

где m равно 2; где А выбран из фенила и пятичленного гетероарила; где R⁵ является низшим алкилом; где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, сульфамила, амино или нитро; и где R⁷ выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.

Внутри формулы I существует подкласс соединений, который состоит из соединений, где R¹ представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкила, сульфамила и

где R² выбран из гидридо, низшего алкила, низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, низшего карбоксиалкила, низшего цианоалкила, низшего алкоксикарбонилцианоалкенила, низшего галогенаралкила, низшего карбоксигалогеналкила, низшего алкоксикарбонилгалогеналкила, низшего аминокарбонилгалогеналкила, низшего алкиламинокарбонилгалогеналкила, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, N-ариламино, низшего N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-аралкиламино, низшего N-алкил-N-ариламино, низшего аминоалкила, низшего N-алкиламиноалкила, низшего N,N-диалкиламиноалкила, низшего N-ариламиноалкила, низшего N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-аралкиламиноалкила, низшего N-алкил-N-ариламиноалкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего алкилтио, арилтио, низшего аралкилтио, аминокарбонила, низшего аминокарбонилалкила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила, низшего карбоксиалкиламинокарбонила, низшего аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, низшего гидроксиалкила,

где R³ выбран из гидридо, низшего алкила, галогена, циано, низшего гидроксиалкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, низшего алкилсульфонила и низшего циклоалкила; где R⁴ выбран из низшего аралкенила, арила, низшего циклоалкила, низшего циклоалкенила и от пяти- до десятичленного гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкилсульфонила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, аминокарбонила, низшего галогеналкила, гидроксила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего галогеналкокси, сульфамила, низшего алкиламинокарбонила, амино, низшего N-алкиламино, низшего N,N-диалкиламино, пяти- или шестичленного гетероцикла, низшего циклоалкилалкила, нитро,

где R⁵ является низшим алкилом; и где R⁷ выбран из гидридо, низшего алкила, арила и низшего аралкила; или их фармацевтически приемлемой соли.

Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R¹ представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, метила, сульфамила, и

где R² выбран из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, цианометила, этоксикарбонилцианоэтенила, 1,1-дифтор-1-фенилметила, 1,1-дифтор-1-фенилэтила, дифторацетила, метоксикарбонилдифторметила, дифторацетамидила, N,N-диметилдифторацетамидила, N-фенилдифторацетамидила, N-этиламино, N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-фениламино, N-бензиламино, N-фенилэтиламино, N-метил-N-бензиламино, N-этил-N-фениламино, N-мeтил-N-фeнилaминo, аминометила, N-метиламинометила, N,N-димeтилaминoмeтилa, N-фениламинометила, N-бензиламинометила, N-метил-N-бензиламинометила, N-метил-N-фениламинометила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, метилтио, фенилтио, бензилтио, N-метилмочевины, N-метилтиомочевины, N-метилацетамидила, мочевины, метилмочевины, тиомочевины, метилтиомочевины, ацетамидила, N-фенилметилтиомочевины, N-бензилметилтиомочевины, N-метилметилтиомочевины, N-фенилметилмочевины, N-бензилметилмочевины, N-метилметилмочевины, N-фенилацетамидилметила, N-бензилацетамидилметила, N-метилацетамидилметила, аминокарбонила, аминокарбонилметила, N-метиламинокарбонила, N-этиламинокарбонила, N-изопропиламинокарбонила, N-пропиламинокарбонила, N-бутиламинокарбонила, N-изобутиламинокарбонила, N-трет-бутиламинокарбонила, N-пентиламинокарбонила, N-фениламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, N-метил-N-этиламинокарбонила, N-(3-фторфенил)аминокарбонила, N-(4-метилфенил)аминокарбонила, N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-метил-N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-(4-метоксифенил)аминокарбонила, N-метил-N-фениламинокарбонила, циклопентиламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, карбоксиметиламинокарбонила, бензилоксикарбонилметиламинокарбонила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксипропила; где R³ выбран из гидридо, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, фтора, хлора, брома, циано, метокси, метилтио, метилсульфонила, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, циклопропила, циклопентила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; и

где R⁴ выбран из фенилэтенила, фенила, нафтила, бифенила, циклогексила, циклопентила, циклогептила, 1-циклогексенила, 2-циклогексенила, 3-циклогексенила, 4-циклогексенила, 1-циклопентенила, 4-циклопентенила, бензофурила, 2,3-дигидробензофурила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиенила, инденила, инданила, индолила, дигидроиндолила, хроманила, бензопирана, тиохроманила, бензотиопирана, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R⁴ необязательно замещен в положение, способное к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, метилтио, метилсульфинила, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, гексила, этиленила, пропенила, метилсульфонила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, аминокарбонила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, бромдифторметила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, гидроксила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, сульфамила, метиламиносульфонила, гидроксипропила, гидроксиизопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, трифторметокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N-этил-N-метиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формиламино, метилкарбониламино, трифторацетамино, пиперадинила, пиперазинила, морфолино, циклогексилметила, циклопропилметила, циклопентилметила, нитро,

и где R⁷ выбран из гидридо, метила, этила, фенила и бензила; или их фармацевтически приемлемой соли.

В объем формулы I входит второй подкласс соединений, представляющий значительный интерес, где R¹ представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; где R² выбран из низшего галогеналкила, циано, карбоксила, низшего алкоксикарбоксила, низшего карбоксиалкила, аминокарбонила, низшего N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, низшего N,N-диалкиламинокарбонила, низшего N-алкил-N-ариламинокарбонила, низшего циклоалкиламинокарбонила и низшего гидроксиалкила, где R³ и R⁴ вместе образуют

где m равно 2; где А выбран из фенила и пятичленного гетероарила; и где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкилсульфонила, низшего галогеналкила, низшего алкокси, амино или нитро; или их фармацевтически приемлемой соли.

Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R² выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, циано, карбоксила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, изопропоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, пентоксикарбонила, ацетила, пропионила, бутирила, изобутирила, валерила, изовалерила, пивалоила, гексаноила, трифторацетила, аминокарбонила, N-метиламинокарбонила, N-этиламинокарбонила, N-изопропиламинокарбонила, N-пропиламинокарбонила, N-бутиламинокарбонила, N-изобутиламинокарбонила, N-трет-бутиламинокарбонила, N-пентиламинокарбонила, N-фениламинокарбонила, N,N-диметиламинокарбонила, N-метил-N-этиламинокарбонила, N-(3-фторфенил)аминокарбонила, N-(4-метилфенил)аминокарбонила, N-(3-хлорфенил)аминокарбонила, N-(4-метоксифенил)аминокарбонила, N-метил-N-фениламинокарбонила, циклогексиламинокарбонила, гидроксипропила, гидроксиметила и гидроксиэтила; где А выбран из фенила, фурила и тиенила; и где R⁶ представляет один или несколько радикалов, выбранных из фтора, хлора, брома, метилсульфонила, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, метокси, метилендиокси, этокси, пропокси, н-бутокси, амино или нитро; или их фармацевтически приемлемой соли.

В объем формулы I входит третий подкласс соединений, представляющий значительный интерес, где R¹ выбран из фенила, нафтила, бифенила и пяти- или шестичленного гетероарила, где R¹ замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидроксила и низшего галогеналкила; где R² выбран из низшего галогеналкила; где R³ представляет гидридо; и где R⁴ представляет арил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; или их фармацевтически приемлемой соли.

Класс соединений, представляющий особый интерес, состоит из таких соединений формулы I, где R¹ выбран из фенила, нафтила, бензофурила, бензотиенила, индолила, бензодиоксолила, бензодиоксанила, пиридила, тиенила, тиазолила, оксазолила, фурила и пиразинила; где R¹ замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из фтора, хлора, брома, фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дихлорпропила, дихлорфторметила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, метила, этила, пропила, гидроксила, метокси, этокси, пропокси и н-бутокси; где R² выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторхлорметила, дифторэтила, дихлорфторметила, дифторпропила, дихлорэтила и дихлорпропила; где R³ представляет гидридо; и где R⁴ представляет фенил, замещенный в положении, способном к замещению, сульфамилом; или их фармацевтически приемлемой соли.

В объем формулы I входит подкласс соединений, представляющих особый интерес, представленных формулой II:

где R² выбран из гидридо, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбоксила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила и гидроксиалкила; где R³ выбран из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена; и где R⁴ выбран из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероцикла; где R⁴ необязательно замещен в положении, способном к замещению, одним или несколькими радикалами, выбранными из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероцикла и амино; при у